The 68 reference contexts in paper A. Smirnov V., O. Nesterova B., R. Golubev V., А. Смирнов В., О. Нестерова Б., Р. Голубев В. (2014) “Янтарная кислота и ее применение в медицине. Часть I. Янтарная кислота: метаболит и регулятор метаболизма организма человека // Succinic acid and its application in medicine. Part I. Succinic acid: metabolite and regulator of metabolism of the human body” / spz:neicon:nefr:y:2014:i:2:p:33-41

  1. Start
    1697
    Prefix
    Концентрация янтарной кислоты в тканях составляет 500–800 мкмоль/л, а ее содержание в плазме крови значительно меньше и в физиологических условиях находится в пределах 2–20 мкмоль/л
    Exact
    [1,2]
    Suffix
    . Впервые исследование содержания янтарной кислоты в организме человека было произведено Робертом Кохом в 1865 году, во время его обучения на медицинском факультете Геттингенского университета [3].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    1897
    Prefix
    янтарной кислоты в тканях составляет 500–800 мкмоль/л, а ее содержание в плазме крови значительно меньше и в физиологических условиях находится в пределах 2–20 мкмоль/л [1,2]. Впервые исследование содержания янтарной кислоты в организме человека было произведено Робертом Кохом в 1865 году, во время его обучения на медицинском факультете Геттингенского университета
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Янтарная кислота (ЯК) является малотоксичным соединением и не оказывает мутагенное и тератогенное действие [4, 5]. ЯК и ее соли (сукцинаты) представляют собой универсальный внутриклеточный метаболит, широко участвующий в обменных реакциях в организме.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    2017
    Prefix
    Впервые исследование содержания янтарной кислоты в организме человека было произведено Робертом Кохом в 1865 году, во время его обучения на медицинском факультете Геттингенского университета [3]. Янтарная кислота (ЯК) является малотоксичным соединением и не оказывает мутагенное и тератогенное действие
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . ЯК и ее соли (сукцинаты) представляют собой универсальный внутриклеточный метаболит, широко участвующий в обменных реакциях в организме. Значимость ЯК в клеточном обмене обусловлена ее участием в цикле трикарбоновых кислот (ЦТК, цикл Кребса) и процессах окислительного фосфорилирования.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    2521
    Prefix
    Цикл Кребса – общий заключительный этап метаболизма углеводов, липидов и белков, в ходе которого осуществляется катаболизм ацетильных групп, находящихся в составе ацетилкофермента А (ацетил-КоА)
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Атомы водорода, высвобождающиеся в окислительно-восстановительных реакциях, доставляются в цепь переноса электронов при участии НАД- и ФАД-зависимых дегидрогеназ, в результате чего происходит образование 12 высокоэнергетических фосфатных связей: синтез 12 молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) из аденозиндифосфорной кислоты (АДФ).
    (check this in PDF content)

  5. Start
    2994
    Prefix
    , доставляются в цепь переноса электронов при участии НАД- и ФАД-зависимых дегидрогеназ, в результате чего происходит образование 12 высокоэнергетических фосфатных связей: синтез 12 молекул аденозинтрифосфорной кислоты (АТФ) из аденозиндифосфорной кислоты (АДФ). Окисление ацетильного остатка происходит в несколько стадий, образующих циклический процесс из 8 основных этапов
    Exact
    [6]
    Suffix
    : 1. Конденсация ацетил-КоА и оксалоацетата с образованием цитрата. 2. Превращение цитрата в изоцитрат. 3. Превращение изоцитрата в α-кетоглутарат. 4. Окислительное декарбоксилирование α-кетоглутарата с образованием сукцинил-КоА – тиоэфира, содержащего высокоэнергетическую фосфатную связь. 5.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4864
    Prefix
    фермента – сукцинатдегидрогеназы, локализованного на внутренней поверхности внутренней мембраны митохондрий, характерной особенностью которого является независимость его активности от соотношения окисленной и восстановленной форм НАДН/НАД+, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии при нарушении НАДзависимого дыхания клеток
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Ферменты ЦТК обнаруживаются и вне митохондрий, за исключением α-кетоглутарат- и сукцинатдегидрогеназы [6]. В исследованиях Ю.В. Наточина было установлено, что активность именно этих двух дегидрогеназ наиболее высока в клетках с высокой активностью Na, K-АТФазы, например, в восходящих отделах петли Генле и дистальных извитых канальцах, где происходит активный процесс реабсор
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4975
    Prefix
    митохондрий, характерной особенностью которого является независимость его активности от соотношения окисленной и восстановленной форм НАДН/НАД+, что позволяет сохранить энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии при нарушении НАДзависимого дыхания клеток [4]. Ферменты ЦТК обнаруживаются и вне митохондрий, за исключением α-кетоглутарат- и сукцинатдегидрогеназы
    Exact
    [6]
    Suffix
    . В исследованиях Ю.В. Наточина было установлено, что активность именно этих двух дегидрогеназ наиболее высока в клетках с высокой активностью Na, K-АТФазы, например, в восходящих отделах петли Генле и дистальных извитых канальцах, где происходит активный процесс реабсорбции натрия против градиента концентрации и, следовательно, наиболее велики затраты АТФ для работы ионного н
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5375
    Prefix
    Наточина было установлено, что активность именно этих двух дегидрогеназ наиболее высока в клетках с высокой активностью Na, K-АТФазы, например, в восходящих отделах петли Генле и дистальных извитых канальцах, где происходит активный процесс реабсорбции натрия против градиента концентрации и, следовательно, наиболее велики затраты АТФ для работы ионного насоса
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Феномен активного окисления ЯК сукцинатдегидрогеназой получил название «монополизации дыхательной цепи», биологическое значение которого заключается в быстром ресинтезе АТФ клетками и повышении их антиоксидантной активности [8, 9].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5619
    Prefix
    Феномен активного окисления ЯК сукцинатдегидрогеназой получил название «монополизации дыхательной цепи», биологическое значение которого заключается в быстром ресинтезе АТФ клетками и повышении их антиоксидантной активности
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    . Дыхательная цепь митохондрий имеет 4 мультиферментных комплекса, расположенных на внутренней митохондриальной мембране и осуществляющих перенос электронов от донора (α-кетоглутарат, пируват, жирные кислоты) на кислородный акцептор: восстановленный НАД – коэнзим Q-оксидоредуктаза (комплекс 1), сукцинат – коэнзим Q-оксидоредуктаза (комплекс 2), коэнзим Q
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6249
    Prefix
    кислородный акцептор: восстановленный НАД – коэнзим Q-оксидоредуктаза (комплекс 1), сукцинат – коэнзим Q-оксидоредуктаза (комплекс 2), коэнзим Q – цитохром С – оксидоредуктаза (комплекс 3) и цитохром С-оксидаза (комплекс 4). Последним, пятым компонентом дыхательной цепи является АТФ-синтетаза. Система окисления ЯК включает в себя 2, 3-й и 4-й комплексы
    Exact
    [10]
    Suffix
    . В условиях гипоксии, когда развивается дефицит НАД-зависимых субстратов, что приводит к нарушению функционирования 1-го комплекса дыхательной цепи, ЯК поставляет электроны непосредственно на 2-й комплекс, обеспечивая тем самым бесперебойную работу дыхательной цепи и адекватность энергетического обмена в целом.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6833
    Prefix
    Ингибирование комплекса 1 приводит также к деполяризации внутренней мембраны митохондрии, что сопровождается тяжелыми нарушениями трансмембранного транспорта и, в конечном счете, может явиться причиной гибели клетки
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Активация сукцинатом 2-го комплекса дыхательной цепи восстанавливает электрохимический градиент на митохондриальной мембране [11]. При изменениях энергетического баланса организма, в частности, при гипоксии и гипергликемии, происходит повышение содержания сукцината в крови [1, 12–14].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6965
    Prefix
    Ингибирование комплекса 1 приводит также к деполяризации внутренней мембраны митохондрии, что сопровождается тяжелыми нарушениями трансмембранного транспорта и, в конечном счете, может явиться причиной гибели клетки [11]. Активация сукцинатом 2-го комплекса дыхательной цепи восстанавливает электрохимический градиент на митохондриальной мембране
    Exact
    [11]
    Suffix
    . При изменениях энергетического баланса организма, в частности, при гипоксии и гипергликемии, происходит повышение содержания сукцината в крови [1, 12–14]. При гипоксии накопление сукцината происходит за счет снижения активности сукцинатдегидрогеназы и/или других ферментов в дыхательной цепи, а также за счет частичной реверсии ЦТК, при которой реакции 6–8-го эта
    (check this in PDF content)

  13. Start
    7121
    Prefix
    Активация сукцинатом 2-го комплекса дыхательной цепи восстанавливает электрохимический градиент на митохондриальной мембране [11]. При изменениях энергетического баланса организма, в частности, при гипоксии и гипергликемии, происходит повышение содержания сукцината в крови
    Exact
    [1, 12–14]
    Suffix
    . При гипоксии накопление сукцината происходит за счет снижения активности сукцинатдегидрогеназы и/или других ферментов в дыхательной цепи, а также за счет частичной реверсии ЦТК, при которой реакции 6–8-го этапов ЦТК идут в обратном направлении, от щавелевоуксусной кислоты до янтарной (рис. 1).
    (check this in PDF content)

  14. Start
    7777
    Prefix
    При гипергликемии также происходит уменьшение активности сукцинатдегидрогеназы за счет того, что в условиях высокой активности ЦТК вследствие перегруженности его субстратом возрастает протонный градиент на внутренней мембране митохондрий, что приводит к ингибированию всех 4 комплексов дыхательной цепи
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, ЯК снижает концентрацию в крови других интермедиаторов цикла (лактата, пирувата, цитрата), накапливающихся в клетках на ранних стадиях гипоксии [4, 8].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    8003
    Prefix
    Выполняя каталитическую функцию по отношению к циклу Кребса, ЯК снижает концентрацию в крови других интермедиаторов цикла (лактата, пирувата, цитрата), накапливающихся в клетках на ранних стадиях гипоксии
    Exact
    [4, 8]
    Suffix
    . В условиях стресса и гипоксии органов и тканей продукция эндогенного сукцината возрастает также за счет окислительного дезаминирования α-кетоглутаровой кислоты в печени [1]. В нервной ткани функционирует так называемый γ-аминобутиратный шунт (цикл Робертса), в ходе которого ЯК образуется из γ-аминомасляной кислоты через промежуточную стадию янтарного альдегида [
    (check this in PDF content)

  16. Start
    8198
    Prefix
    функцию по отношению к циклу Кребса, ЯК снижает концентрацию в крови других интермедиаторов цикла (лактата, пирувата, цитрата), накапливающихся в клетках на ранних стадиях гипоксии [4, 8]. В условиях стресса и гипоксии органов и тканей продукция эндогенного сукцината возрастает также за счет окислительного дезаминирования α-кетоглутаровой кислоты в печени
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В нервной ткани функционирует так называемый γ-аминобутиратный шунт (цикл Робертса), в ходе которого ЯК образуется из γ-аминомасляной кислоты через промежуточную стадию янтарного альдегида [15].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    8453
    Prefix
    В нервной ткани функционирует так называемый γ-аминобутиратный шунт (цикл Робертса), в ходе которого ЯК образуется из γ-аминомасляной кислоты через промежуточную стадию янтарного альдегида
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Антигипоксический эффект сукцината может быть связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого фермента окислительновосстановительной активности митохондрий – цитохромоксидазы [16].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    8705
    Prefix
    Антигипоксический эффект сукцината может быть связан не только с активацией сукцинатдегидрогеназного окисления, но и с восстановлением активности ключевого фермента окислительновосстановительной активности митохондрий – цитохромоксидазы
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Повышение содержания сукцината в тканях и появление его в крови в случае функционирования митохондрий в анаэробных условиях позволяет предположить, что сукцинат может окисляться тканями не только когда он образуется и находится в матриксе митохондрий, но и в тех случаях, когда сукцинат попадает в кровь из участков аноксии и ишемии или поступает извне в составе пищи
    (check this in PDF content)

  19. Start
    9129
    Prefix
    в тканях и появление его в крови в случае функционирования митохондрий в анаэробных условиях позволяет предположить, что сукцинат может окисляться тканями не только когда он образуется и находится в матриксе митохондрий, но и в тех случаях, когда сукцинат попадает в кровь из участков аноксии и ишемии или поступает извне в составе пищи и лекарственных препаратов
    Exact
    [17–19]
    Suffix
    . При обследовании добровольцев после перорального приема глюкозы и ЯК, меченных стабильным нерадиоактивным изотопом углерода-13, показано, что после приема ЯК углерод-13 в 3–4 раза быстрее, чем после приема глюкозы, выводится в виде выдыхаемого углекислого газа, что свидетельствует об активном включении в метаболизм введенного в организм извне сукцината [20].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    9519
    Prefix
    При обследовании добровольцев после перорального приема глюкозы и ЯК, меченных стабильным нерадиоактивным изотопом углерода-13, показано, что после приема ЯК углерод-13 в 3–4 раза быстрее, чем после приема глюкозы, выводится в виде выдыхаемого углекислого газа, что свидетельствует об активном включении в метаболизм введенного в организм извне сукцината
    Exact
    [20]
    Suffix
    . В эксперименте показано, что метаболизму подвергается более 90% введенного в клеточную среду сукцината, меченного изотопом углерода [21]. Таким образом, легкая окисляемость янтарной кислоты, массивный поток восстановительных эквивалентов от ЯК в дыхательную цепь митохондрий, возможность дополнительных путей «подтока» ЯК в цикл трикарбоновых кислот и шунтирование цикла
    (check this in PDF content)

  21. Start
    9658
    Prefix
    углерода-13, показано, что после приема ЯК углерод-13 в 3–4 раза быстрее, чем после приема глюкозы, выводится в виде выдыхаемого углекислого газа, что свидетельствует об активном включении в метаболизм введенного в организм извне сукцината [20]. В эксперименте показано, что метаболизму подвергается более 90% введенного в клеточную среду сукцината, меченного изотопом углерода
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Таким образом, легкая окисляемость янтарной кислоты, массивный поток восстановительных эквивалентов от ЯК в дыхательную цепь митохондрий, возможность дополнительных путей «подтока» ЯК в цикл трикарбоновых кислот и шунтирование цикла в сторону образования ЯК, способность ЯК монополизировать дыхательную цепь делают этот субстрат незаменимым при энергетическом обесп
    (check this in PDF content)

  22. Start
    10708
    Prefix
    В наибольшем количестве они представлены в различных отделах нефрона и юкстагломерулярном аппарате почек, а также в жировой ткани. GPR91 относятся к семейству G-протеиновых рецепторов
    Exact
    [22]
    Suffix
    . G-протеиновые рецепторы имеют общую структуру, состоящую из трех компонентов: рецептор как таковой, состоящий из семи трансмембранных α-спиралей с внутриклеточным С-терминалом и внеклеточным N-терминалом, G-протеин, выступающий как передатчик сигнала и состоящий из двух субъединиц, и эффектор, в роли которого могут выступать либо ферменты (например аденилатциклаза)
    (check this in PDF content)

  23. Start
    11141
    Prefix
    структуру, состоящую из трех компонентов: рецептор как таковой, состоящий из семи трансмембранных α-спиралей с внутриклеточным С-терминалом и внеклеточным N-терминалом, G-протеин, выступающий как передатчик сигнала и состоящий из двух субъединиц, и эффектор, в роли которого могут выступать либо ферменты (например аденилатциклаза), либо мембранные ионные каналы
    Exact
    [23, 24]
    Suffix
    . Сукцинат является лигандом для одного из рецепторов GPR-семейства – GPR91. Концентрация сукцината, при которой активация данных рецепторов составляет половину от максимальной, составляет 56±8 мкмоль/л [25].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    11358
    Prefix
    Сукцинат является лигандом для одного из рецепторов GPR-семейства – GPR91. Концентрация сукцината, при которой активация данных рецепторов составляет половину от максимальной, составляет 56±8 мкмоль/л
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Таким образом, в нормальных физиологических условиях уровень сукцината в крови (2–20 мкмоль/л) недостаточен для выраженной активации GPR91. Малеат и метилмалонат также способны активировать эти рецепторы, но в 5–10 раз слабее, чем сукцинат [1].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    11625
    Prefix
    Таким образом, в нормальных физиологических условиях уровень сукцината в крови (2–20 мкмоль/л) недостаточен для выраженной активации GPR91. Малеат и метилмалонат также способны активировать эти рецепторы, но в 5–10 раз слабее, чем сукцинат
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Физиологическая функция GPR91 заключается в преодолении последствий нарушения энергетического баланса, связанного в первую очередь с гипоксией и гипергликемией. Так, известно, что в условиях гипогликемии под влиянием глюкагона в адипоцитах белой жировой ткани происходит активная деградация триглицеридов с образоваРис.1.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    12415
    Prefix
    При гипергликемии сукцинат ингибирует липолиз, предотвращая поступление свободных жирных кислот в кровь, где уже содержится избыточное количество другого энергетически активного субстрата, глюкозы
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В печени GPR91 экспрессированы в звездчатых клетках. В эксперименте содержание сукцината в перфузате ишемизированной печени возрастало 14-кратно. Одновременно увеличивалась продукция гепатоцитами миофибробластических маркеров, что свидетельствовало об активации клеток [26].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    12710
    Prefix
    В эксперименте содержание сукцината в перфузате ишемизированной печени возрастало 14-кратно. Одновременно увеличивалась продукция гепатоцитами миофибробластических маркеров, что свидетельствовало об активации клеток
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Таким образом, сукцинат стимулирует репаративные процессы в печени, но в избыточных количествах может способствовать также и формированию фиброза. GPR91 широко представлены в различных отделах почек: в кровеносных сосудах, в особенности в афферентных артериолах и сосудах клубочков, а также в толстом восходящем отделе петли Генле, в macula densa и кортикальных и медуллярных собирательных тр
    (check this in PDF content)

  28. Start
    13120
    Prefix
    GPR91 широко представлены в различных отделах почек: в кровеносных сосудах, в особенности в афферентных артериолах и сосудах клубочков, а также в толстом восходящем отделе петли Генле, в macula densa и кортикальных и медуллярных собирательных трубочках
    Exact
    [27, 28]
    Suffix
    . В эксперименте микроперфузия изолированных клубочков сукцинатсодержащим буферным раствором вызывала активный выброс ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) и дилатацию приносящих артериол [29].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    13341
    Prefix
    В эксперименте микроперфузия изолированных клубочков сукцинатсодержащим буферным раствором вызывала активный выброс ренина из клеток юкстагломерулярного аппарата (ЮГА) и дилатацию приносящих артериол
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Таким образом, сукцинат играет важную роль в формировании гломерулярной гиперфильтрации и ренин-зависимой артериальной гипертензии. Сукцинат-зависимый выброс ренина из клеток ЮГА опосредован повышением продукции монооксида азота, а также высвобождением внутри клеток арахидоновой кислоты, что под влиянием циклооксигеназы-2 приводит к продукции и высвобождению прос
    (check this in PDF content)

  30. Start
    13829
    Prefix
    Сукцинат-зависимый выброс ренина из клеток ЮГА опосредован повышением продукции монооксида азота, а также высвобождением внутри клеток арахидоновой кислоты, что под влиянием циклооксигеназы-2 приводит к продукции и высвобождению простагландина Е2 с последующей активацией ЕР2- и/или ЕР4 рецепторов гранулярных клеток
    Exact
    [29,30]
    Suffix
    . Аналогичный механизм описан и при повышении содержания сукцината в первичной моче, т.е. при стимуляции люминальных мембран клеток ЮГА [31]. Длительная инкубация кардиомиоцитов в условиях высокой (10 ммоль/л) концентрации сукцината стимулировала апоптоз клеток [23].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    13980
    Prefix
    азота, а также высвобождением внутри клеток арахидоновой кислоты, что под влиянием циклооксигеназы-2 приводит к продукции и высвобождению простагландина Е2 с последующей активацией ЕР2- и/или ЕР4 рецепторов гранулярных клеток [29,30]. Аналогичный механизм описан и при повышении содержания сукцината в первичной моче, т.е. при стимуляции люминальных мембран клеток ЮГА
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Длительная инкубация кардиомиоцитов в условиях высокой (10 ммоль/л) концентрации сукцината стимулировала апоптоз клеток [23]. Таким образом, GPR91, вероятно, играют роль в регуляции апоптоза клеток миокарда в условиях ишемии и гипоксии.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    14116
    Prefix
    Аналогичный механизм описан и при повышении содержания сукцината в первичной моче, т.е. при стимуляции люминальных мембран клеток ЮГА [31]. Длительная инкубация кардиомиоцитов в условиях высокой (10 ммоль/л) концентрации сукцината стимулировала апоптоз клеток
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Таким образом, GPR91, вероятно, играют роль в регуляции апоптоза клеток миокарда в условиях ишемии и гипоксии. Одним из вероятных механизмов индуцируемого сукцинатом апоптоза миоцитов, по-видимому, также является сукцинат-зависимая активация простагландиновой системы.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    15159
    Prefix
    транспортер дикарбоновых кислот в клетках миокарда до настоящего времени не обнаружен и, следовательно, проникновение экзогенного сукцината внутрь миокардиоцита представляется сомнительным, повышение содержания внутриклеточного кальция, вероятно, является результатом связывания сукцината с GPR91 с последующей активацией цАМФ-зависимой протеинкиназы
    Exact
    [32, 33]
    Suffix
    . Этот же механизм, вероятно, лежит в основе продемонстрированного в другом исследовании повышения содержания внутриклеточного калия под влиянием сукцината, поскольку это повышение не было связано с изменением активности Na, K-АТФазы [24].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    15406
    Prefix
    Этот же механизм, вероятно, лежит в основе продемонстрированного в другом исследовании повышения содержания внутриклеточного калия под влиянием сукцината, поскольку это повышение не было связано с изменением активности Na, K-АТФазы
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Существуют данные о том, что повышение как внутриклеточной, так и внеклеточной концентрации сукцината приводит к повышению продукции и высвобождения фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) [1]. Таким образом, роль ЯК в организме далеко не ограничивается участием в цикле трикарбоновых кислот.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    15601
    Prefix
    в основе продемонстрированного в другом исследовании повышения содержания внутриклеточного калия под влиянием сукцината, поскольку это повышение не было связано с изменением активности Na, K-АТФазы [24]. Существуют данные о том, что повышение как внутриклеточной, так и внеклеточной концентрации сукцината приводит к повышению продукции и высвобождения фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Таким образом, роль ЯК в организме далеко не ограничивается участием в цикле трикарбоновых кислот. При исследовании метаболических эффектов сукцината необходимо учитывать сигнальную и регуляторную функции молекулы янтарной кислоты.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    16259
    Prefix
    митохондриальных дисфункций Митохондриальные дисфункции, т.е. нарушение функции митохондрий по высвобождению энергии органических веществ и аккумуляции ее в виде макроэргических фосфатных соединений, играют важную роль в патогенезе целого ряда болезней, в том числе атеросклероза, сахарного диабета, нейродегенеративных заболеваний (болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона) и рака
    Exact
    [34–36]
    Suffix
    . Сравнительно недавно появились данные о наличии дисфункции митохондрий у больных с хронической болезнью почек (ХБП). Исследование генома мононуклеаров периферической крови у больных с ХБП 4–5 стадии, получающих консервативное лечение (9 больных) и терапию гемодиализом (17 пациентов), выявило «up»-регуляцию 44 генов, 11 из которых (25%) кодируют белки, участву
    (check this in PDF content)

  37. Start
    16715
    Prefix
    Исследование генома мононуклеаров периферической крови у больных с ХБП 4–5 стадии, получающих консервативное лечение (9 больных) и терапию гемодиализом (17 пациентов), выявило «up»-регуляцию 44 генов, 11 из которых (25%) кодируют белки, участвующие в процессе окислительного фосфорилирования
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Активность 4-го комплекса дыхательной цепи у этих больных была достоверно ниже, чем у здоровых лиц из контрольной группы. Дисфункция митохондрий мышц является одной из основных причин развития мышечной слабости и снижения толерантности к физическим нагрузкам у больных с терминальной почечной недостаточностью (ТПН).
    (check this in PDF content)

  38. Start
    17531
    Prefix
    Диета с высоким содержанием белка увеличивала объем и силу мышц, но проходимая дистанция продолжала прогрессивно сокращаться, в то время как назначение дихлорацетата, активатора пируватдегидрогеназы, эффективно восстанавливало изначальную ее длину
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Таким образом, активацию митохондриальной функции можно признать одним из перспективных направлений борьбы с мышечной дистрофией у больных с ТПН. Процедура гемодиализа приводит к усугублению дисфункции митохондрий: количество лимфоцитов периферической крови, на мембране митохондрий которых отсутствует электрохимический потенциал, к концу сеанса гемодиализа существенн
    (check this in PDF content)

  39. Start
    17995
    Prefix
    Процедура гемодиализа приводит к усугублению дисфункции митохондрий: количество лимфоцитов периферической крови, на мембране митохондрий которых отсутствует электрохимический потенциал, к концу сеанса гемодиализа существенно возрастает (43,4±4,6 против 32,6±2,9% перед сеансом, р<0,01)
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Дисфункция митохондрий может быть обусловлена не только нарушениями окислительного фосфорилирования и дыхательной цепи, но и дефектами митохондриального мембранного транспорта.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    18814
    Prefix
    Транспорт всех водорастворимых метаболитов через гладкую наружную мембрану, напротив, осуществляется через вольтаж-зависимые анионные каналы (VDAC) без участия специфических транспортеров
    Exact
    [40, 41]
    Suffix
    . Наружная мембрана имеет и другие, не вольтаж-зависимые каналы, но они в обычных условиях закрыты и служат для специфических целей, участвуя, в частности, в процессах апоптоза. Функционирование VDAC крайне необходимо для поддержания энергетического баланса клетки в целом.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    19359
    Prefix
    Закрытие этих каналов, например, в условиях ишемии, оксидативного стресса или острой нагрузки алкоголем, приводит к нарушению транспорта метаболитов через наружную мембрану и, следовательно, подавлению функционирования митохондрии в целом и гибели клетки
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Препараты ЯК активно используют при лечении митохондриальных болезней, в том числе у детей, поскольку примерно у трети пациентов с недостаточностью ферментов дыхательной цепи начальные симптомы проявляются в первый месяц жизни [43].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    19616
    Prefix
    Препараты ЯК активно используют при лечении митохондриальных болезней, в том числе у детей, поскольку примерно у трети пациентов с недостаточностью ферментов дыхательной цепи начальные симптомы проявляются в первый месяц жизни
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Описан случай успешного применения ЯК у 27-летнего больного с синдромом MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды). Прием сукцината в суточной дозе 6 г перорально привел к полному исчезновению неврологических нарушений, до того не поддающихся лечению на протяжении 30 мес [44].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    19958
    Prefix
    Описан случай успешного применения ЯК у 27-летнего больного с синдромом MELAS (митохондриальная миопатия, энцефалопатия, лактат-ацидоз, инсультоподобные эпизоды). Прием сукцината в суточной дозе 6 г перорально привел к полному исчезновению неврологических нарушений, до того не поддающихся лечению на протяжении 30 мес
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Известно, что ЯК используют с целью уменьшения отрицательных последствий приема алкоголя, а ее препараты (например «Реамберин») применяют при лечении острой алкогольной интоксикации [45, 46].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    20151
    Prefix
    Прием сукцината в суточной дозе 6 г перорально привел к полному исчезновению неврологических нарушений, до того не поддающихся лечению на протяжении 30 мес [44]. Известно, что ЯК используют с целью уменьшения отрицательных последствий приема алкоголя, а ее препараты (например «Реамберин») применяют при лечении острой алкогольной интоксикации
    Exact
    [45, 46]
    Suffix
    . Таким образом, можно предполагать, что повышение внутриклеточной концентрации сукцината при применении сукцинатсодержащих препаратов искусственно создает условия, напоминающие физиологический процесс анаплероза, а следовательно, сопровождается открытием VDAC и восстановлением (или интенсификацией) метаболических процессов.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    22021
    Prefix
    Одним из ключевых факторов, влияющих на состояние сосудистой стенки, является монооксид азота (NO), который синтезируется в клетках эндотелия во время превращения аргинина в цитруллин в реакции, катализируемой ферментом NO-синтетаза [47, 102]. В ответ на окислительный стресс увеличивается синтез VEGF, который ингибирует продукцию NO
    Exact
    [48,49]
    Suffix
    . Активные формы кислорода, концентрация которых в крови повышается в условиях оксидативного стресса, реагируют с NO, что, во-первых, сопровождается снижением его концентрации, а во-вторых, к образованию новых реактогенных форм кислорода, таких как пероксинитриты, активно связывающиеся с тирозиновыми остатками структурных белков и ферментов, что приводит к нарушению их ф
    (check this in PDF content)

  46. Start
    22431
    Prefix
    формы кислорода, концентрация которых в крови повышается в условиях оксидативного стресса, реагируют с NO, что, во-первых, сопровождается снижением его концентрации, а во-вторых, к образованию новых реактогенных форм кислорода, таких как пероксинитриты, активно связывающиеся с тирозиновыми остатками структурных белков и ферментов, что приводит к нарушению их функции
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Снижение концентрации NO, повышение уровня VEGF способствуют ремоделированию сосудистой стенки [48, 50, 51]. Хроническую болезнь почек можно рассматривать как прооксидантное состояние (рис. 2).
    (check this in PDF content)

  47. Start
    22533
    Prefix
    с NO, что, во-первых, сопровождается снижением его концентрации, а во-вторых, к образованию новых реактогенных форм кислорода, таких как пероксинитриты, активно связывающиеся с тирозиновыми остатками структурных белков и ферментов, что приводит к нарушению их функции [50]. Снижение концентрации NO, повышение уровня VEGF способствуют ремоделированию сосудистой стенки
    Exact
    [48, 50, 51]
    Suffix
    . Хроническую болезнь почек можно рассматривать как прооксидантное состояние (рис. 2). Уже на ранних стадиях ХБП происходит значительное увеличение продукции активных форм кислорода, повышение концентрации в плазме продуктов перекисного окисления липидов, F2-изопростанов, 3-хлортирозина, снижение антиоксидантной способности, в том числе ферментативной, уменьшение
    (check this in PDF content)

  48. Start
    22977
    Prefix
    Уже на ранних стадиях ХБП происходит значительное увеличение продукции активных форм кислорода, повышение концентрации в плазме продуктов перекисного окисления липидов, F2-изопростанов, 3-хлортирозина, снижение антиоксидантной способности, в том числе ферментативной, уменьшение содержания витаминов С и Е, селена
    Exact
    [50, 52–54]
    Suffix
    . При ХБП вторичные продукты перекисного окисления липидов, такие как малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненал, образуя соединения с белками, препятствуют реализации их биологических функций, в частности, снижают активность ферментов.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    23401
    Prefix
    продукты перекисного окисления липидов, такие как малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненал, образуя соединения с белками, препятствуют реализации их биологических функций, в частности, снижают активность ферментов. Другие продукты свободнорадикального окисления – оксистеролы – ускоряют развитие атеросклероза и увеличивают риск развития ишемической болезни сердца
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Оксидативный стресс способствует апоптозу кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов в миокарде, что приводит к развитию гипертрофии и фиброза миокарда. У больных, получающих лечение гемодиализом, отмечены признаки выраженного оксидативного стресса [55–57].
    (check this in PDF content)

  50. Start
    23680
    Prefix
    Оксидативный стресс способствует апоптозу кардиомиоцитов и пролиферации фибробластов в миокарде, что приводит к развитию гипертрофии и фиброза миокарда. У больных, получающих лечение гемодиализом, отмечены признаки выраженного оксидативного стресса
    Exact
    [55–57]
    Suffix
    . При контакте с диализной мембраной активируются нейтрофилы, которые являются источником свободных радикалов [57–59]. Количество лимфоцитов, в которых происходит генерация активных форм кислорода, в конце сеанса гемодиализа достоверно выше, чем перед сеансом (20,7±5,2% против 12,5±2,9% для супероксид-аниона, р<0,02 и 51,1±7,8% против 38,2±5,9% для перокс
    (check this in PDF content)

  51. Start
    23810
    Prefix
    У больных, получающих лечение гемодиализом, отмечены признаки выраженного оксидативного стресса [55–57]. При контакте с диализной мембраной активируются нейтрофилы, которые являются источником свободных радикалов
    Exact
    [57–59]
    Suffix
    . Количество лимфоцитов, в которых происходит генерация активных форм кислорода, в конце сеанса гемодиализа достоверно выше, чем перед сеансом (20,7±5,2% против 12,5±2,9% для супероксид-аниона, р<0,02 и 51,1±7,8% против 38,2±5,9% для пероксида, р<0,04) [39].
    (check this in PDF content)

  52. Start
    24094
    Prefix
    Количество лимфоцитов, в которых происходит генерация активных форм кислорода, в конце сеанса гемодиализа достоверно выше, чем перед сеансом (20,7±5,2% против 12,5±2,9% для супероксид-аниона, р<0,02 и 51,1±7,8% против 38,2±5,9% для пероксида, р<0,04)
    Exact
    [39]
    Suffix
    . За счет образования при контакте лейкоцитов с диализной мембраной большого количества свободных радикалов процедура гемодиализа сопровождается инактивацией NO [60]. У больных, получающих лечение программным гемодиализом, отмечено значительное повышение содержания в крови продуктов липопероксидации (диеновых конъюгатов – в среднем на 35% – и оснований Шиффа – в 7 раз
    (check this in PDF content)

  53. Start
    24277
    Prefix
    форм кислорода, в конце сеанса гемодиализа достоверно выше, чем перед сеансом (20,7±5,2% против 12,5±2,9% для супероксид-аниона, р<0,02 и 51,1±7,8% против 38,2±5,9% для пероксида, р<0,04) [39]. За счет образования при контакте лейкоцитов с диализной мембраной большого количества свободных радикалов процедура гемодиализа сопровождается инактивацией NO
    Exact
    [60]
    Suffix
    . У больных, получающих лечение программным гемодиализом, отмечено значительное повышение содержания в крови продуктов липопероксидации (диеновых конъюгатов – в среднем на 35% – и оснований Шиффа – в 7 раз по сравнению со значениями у здоровых доноров), а также уменьшение концентрации восстановленных тиолов в среднем до 60% от нормальных значений [61].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    24639
    Prefix
    У больных, получающих лечение программным гемодиализом, отмечено значительное повышение содержания в крови продуктов липопероксидации (диеновых конъюгатов – в среднем на 35% – и оснований Шиффа – в 7 раз по сравнению со значениями у здоровых доноров), а также уменьшение концентрации восстановленных тиолов в среднем до 60% от нормальных значений
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Однократная процедура гемодиализа увеличивает перекисное окисление липидов и снижает уровень антиоксидантов, например восстановленного глутатиона [62, 63]. В крови у больных на гемодиализе обнаружены антитела к окислительномодифицированным липопротеидам низкой плотности, причем титр последних является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности в данной популяции [64].
    (check this in PDF content)

  55. Start
    24797
    Prefix
    липопероксидации (диеновых конъюгатов – в среднем на 35% – и оснований Шиффа – в 7 раз по сравнению со значениями у здоровых доноров), а также уменьшение концентрации восстановленных тиолов в среднем до 60% от нормальных значений [61]. Однократная процедура гемодиализа увеличивает перекисное окисление липидов и снижает уровень антиоксидантов, например восстановленного глутатиона
    Exact
    [62, 63]
    Suffix
    . В крови у больных на гемодиализе обнаружены антитела к окислительномодифицированным липопротеидам низкой плотности, причем титр последних является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности в данной популяции [64].
    (check this in PDF content)

  56. Start
    25038
    Prefix
    В крови у больных на гемодиализе обнаружены антитела к окислительномодифицированным липопротеидам низкой плотности, причем титр последних является независимым предиктором сердечно-сосудистой смертности в данной популяции
    Exact
    [64]
    Suffix
    . Важную роль мембраны диализатора в развитии оксидативного стресса подтверждают результаты применения диализаторов с инкорпорированным в мембрану антиоксидантом. Показано, что покрытие целлюлозной мембраны витамином Е приводит к снижению уровня маркеров перекисного окисления липидов в крови и уменьшению концентрации липопротеидов низкой плотности [65–68].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    25412
    Prefix
    Показано, что покрытие целлюлозной мембраны витамином Е приводит к снижению уровня маркеров перекисного окисления липидов в крови и уменьшению концентрации липопротеидов низкой плотности
    Exact
    [65–68]
    Suffix
    . У больных с ХБП, начиная с первой стадии, наблюдается прогрессирование эндотелиальной дисРис.2. Дисбаланс между продуктами окисления и антиоксидантными факторами при хронической болезни почек (НИИ нефрологии ПСПбГМУ им. акад.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    25863
    Prefix
    Дисбаланс между продуктами окисления и антиоксидантными факторами при хронической болезни почек (НИИ нефрологии ПСПбГМУ им. акад. И.П. Павлова) функции (рис. 3), о чем свидетельствует снижение кровоток-зависимой вазодилатации, важную роль в возникновении которой играет оксидативный стресс
    Exact
    [67–69]
    Suffix
    . Это объясняет тесную взаимосвязь между выраженностью оксидативного стресса и средним артериальным давлением, выявленную в ряде исследований [72]. В эксперименте на крысах при удалении у них 5/6 массы почек показано, что оксидативный стресс – важный патогенетический фактор развития уремической гипертензии, причем ведущее значение имеет увеличение продукции гидроксильного радикал
    (check this in PDF content)

  59. Start
    26017
    Prefix
    Павлова) функции (рис. 3), о чем свидетельствует снижение кровоток-зависимой вазодилатации, важную роль в возникновении которой играет оксидативный стресс [67–69]. Это объясняет тесную взаимосвязь между выраженностью оксидативного стресса и средним артериальным давлением, выявленную в ряде исследований
    Exact
    [72]
    Suffix
    . В эксперименте на крысах при удалении у них 5/6 массы почек показано, что оксидативный стресс – важный патогенетический фактор развития уремической гипертензии, причем ведущее значение имеет увеличение продукции гидроксильного радикала, а не супероксиданиона или перекиси водорода [73].
    (check this in PDF content)

  60. Start
    26309
    Prefix
    В эксперименте на крысах при удалении у них 5/6 массы почек показано, что оксидативный стресс – важный патогенетический фактор развития уремической гипертензии, причем ведущее значение имеет увеличение продукции гидроксильного радикала, а не супероксиданиона или перекиси водорода
    Exact
    [73]
    Suffix
    . Частая, в сравнении с общей популяцией, инфицированность вирусными гепатитами у диализных больных также ассоциируется с увеличением активности оксидативного стресса [74]. В связи с вышесказанным большое значение имеет наличие антиоксидантного действия у препаратов ЯК.
    (check this in PDF content)

  61. Start
    26486
    Prefix
    что оксидативный стресс – важный патогенетический фактор развития уремической гипертензии, причем ведущее значение имеет увеличение продукции гидроксильного радикала, а не супероксиданиона или перекиси водорода [73]. Частая, в сравнении с общей популяцией, инфицированность вирусными гепатитами у диализных больных также ассоциируется с увеличением активности оксидативного стресса
    Exact
    [74]
    Suffix
    . В связи с вышесказанным большое значение имеет наличие антиоксидантного действия у препаратов ЯК. Янтарная кислота является антиоксидантом направленного митохондриального действия [4, 5, 75, 76].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    26687
    Prefix
    Частая, в сравнении с общей популяцией, инфицированность вирусными гепатитами у диализных больных также ассоциируется с увеличением активности оксидативного стресса [74]. В связи с вышесказанным большое значение имеет наличие антиоксидантного действия у препаратов ЯК. Янтарная кислота является антиоксидантом направленного митохондриального действия
    Exact
    [4, 5, 75, 76]
    Suffix
    . Активное окисление янтарной кислоты способно поддерживать высокую степень восстановленности коэнзима Q, предупреждая накопление его семихинонной (полувосстановленной) формы, которая является генератором супероксид-аниона [77, 78].
    (check this in PDF content)

  63. Start
    26934
    Prefix
    Активное окисление янтарной кислоты способно поддерживать высокую степень восстановленности коэнзима Q, предупреждая накопление его семихинонной (полувосстановленной) формы, которая является генератором супероксид-аниона
    Exact
    [77, 78]
    Suffix
    . По антиоксидантной активности сукцинат сопоставим с синтетическим антиоксидантом ионолом [5]. В эксперименте применение моноэтилового эфира янтарной кислоты у крыс со стрептозотоцининдуцированным диабетом приводило к значительному снижению содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [79].
    (check this in PDF content)

  64. Start
    27037
    Prefix
    Активное окисление янтарной кислоты способно поддерживать высокую степень восстановленности коэнзима Q, предупреждая накопление его семихинонной (полувосстановленной) формы, которая является генератором супероксид-аниона [77, 78]. По антиоксидантной активности сукцинат сопоставим с синтетическим антиоксидантом ионолом
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В эксперименте применение моноэтилового эфира янтарной кислоты у крыс со стрептозотоцининдуцированным диабетом приводило к значительному снижению содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) [79].
    (check this in PDF content)

  65. Start
    27268
    Prefix
    В эксперименте применение моноэтилового эфира янтарной кислоты у крыс со стрептозотоцининдуцированным диабетом приводило к значительному снижению содержания в крови продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ)
    Exact
    [79]
    Suffix
    . В условиях выраженного оксидативного стресса вследствие повреждения митохондриальных мембран происходит активный выход белковых молекул из митохондрий в цитозоль. Введение сукцината в клеточную культуру предотвращало этот эффект, что было показано методом электрофореза митохондриальных белков [80].
    (check this in PDF content)

  66. Start
    27594
    Prefix
    В условиях выраженного оксидативного стресса вследствие повреждения митохондриальных мембран происходит активный выход белковых молекул из митохондрий в цитозоль. Введение сукцината в клеточную культуру предотвращало этот эффект, что было показано методом электрофореза митохондриальных белков
    Exact
    [80]
    Suffix
    . При сравнении антиоксидантной активности и клинической эффективности наиболее распространенных в отечественной практике антиоксидантов (реамберин, мексидол, витамин Е, солкосерил, актовегин, пирацетам) у больных с синдромами абдоминального сепсиса, системного воспаления, полиорганной недостаточности, цереброваскулярной недостаточности установлено, что реамберин действует эффекти
    (check this in PDF content)

  67. Start
    28229
    Prefix
    абдоминального сепсиса, системного воспаления, полиорганной недостаточности, цереброваскулярной недостаточности установлено, что реамберин действует эффективнее других антиоксидантов при септических состояниях и (наряду с мексидолом) у больных с цереброваскулярной недостаточностью. Оба этих препарата также показали высокую эффективность при лечении больных с полиорганной недостаточностью
    Exact
    [81]
    Suffix
    . У больных, получающих лечение программным гемодиализом, после двухнедельного курса лечения сукцинатсодержащим препаратом «Реамберин» (6 внутривенных инфузий по 400 мл 1,5% раствора) отмечено снижение содержания в сыворотке крови диеновых конъюгатов в среднем на 25%, малонового диальдегида – на 40% и оснований Шиффа – на 10%, однако через две недели после прекращения введения препарата зн
    (check this in PDF content)

  68. Start
    28681
    Prefix
    , после двухнедельного курса лечения сукцинатсодержащим препаратом «Реамберин» (6 внутривенных инфузий по 400 мл 1,5% раствора) отмечено снижение содержания в сыворотке крови диеновых конъюгатов в среднем на 25%, малонового диальдегида – на 40% и оснований Шиффа – на 10%, однако через две недели после прекращения введения препарата значения данных показателей вернулись к исходному уровню
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Таким образом, для больных, получающих лечение хроническим гемодиализом, характерно наличие хронического оксидативного стресса. Можно предположить, что препараты янтарной кислоты, обладающие антиоксидантным свойством, будут способны уменьшить проявления оксидативного стресса и связанных с ним осложнений у этой категории больных.
    (check this in PDF content)