The 28 reference contexts in paper P. Zolotukhin V., A. Aleksandrova A., A. Dovzhik D., U. Lebedeva A., O. Kuzminova N., L. Gutnikova V., П. Золотухин В., А. Александрова А., А. Довжик Д., Ю. Лебедева А., О. Кузьминова Н., Л. Гутникова В. (2013) “ИНТЕРАКТОМИКА – АНАЛИТИЧЕСКИЙ ИНСТРУМЕНТ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ МОЛЕКУЛЯРНЫХ ОСНОВ НЕФРОПАТИЙ // INTERACTOMICS: A NOVEL ANALYTICAL INSTRUMENT FOR STUDYING THE MOLECULAR BASIS OF NEPHROPATHIES” / spz:neicon:nefr:y:2013:i:5:p:9-15

  1. Start
    2876
    Prefix
    Факс: (863) 299-56-61, тел.: (863) 297-50-70, E-mail: p.zolotukhin@icloud.com Окислительный статус Окислительный статус – новая категориальная единица молекулярной биологии, описывающая всю сложность взаимоотношений между компонентами про- и антиоксидантных систем (от клеточного и до организменного уровня)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Теория окислительного статуса призвана устранить ограничения понятия окислительного стресса, рассматривающего только один терминальный вариант нарушения регуляторных каскадов как в прооксидантной, так и в антиоксидантной системах.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3488
    Prefix
    Если еще недавно активно велся поиск «центрального», «ключевого» продуктора свободных радикалов в клетке, а сама продукция активных форм кислорода и азота понималась как «необходимое зло», то ряд новейших экспериментальных данных позволяют взглянуть на функционирование систем окислительного статуса клетки совершенно иначе
    Exact
    [2, 3]
    Suffix
    . На сегодняшний день показано, что для всех компартментов клетки характерна продукция свободных радикалов. Вклад отдельных компартментов клетки в продукцию активных форм кислорода (АФК) и азота (АФА) может быть различным в зависимости от изучаемого типа свободных радикалов, типа клетки и микро- и макросреды.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4697
    Prefix
    Показано, что митоген-активируемые протеин-киназы (MAPK) р38 (по крайней мере, часть киназ p38) могут быть активированы целым рядом стрессвоздействий, в том числе, прооксидантным
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . Активные формы кислорода и/или азота, активируя протеин-киназу C (PKC) [6], RAC-серин/треониновые киназы Akt [7, 8], митоген-активируемые протеин-киназы Jnk [4], регулируют клеточный кальциевый гомеостаз [4] и, таким образом, компоненты окислительного статуса делают весомый вклад в регуляцию высших сигнальных каскадов клетки, включая каскады MA
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4788
    Prefix
    Показано, что митоген-активируемые протеин-киназы (MAPK) р38 (по крайней мере, часть киназ p38) могут быть активированы целым рядом стрессвоздействий, в том числе, прооксидантным [4, 5]. Активные формы кислорода и/или азота, активируя протеин-киназу C (PKC)
    Exact
    [6]
    Suffix
    , RAC-серин/треониновые киназы Akt [7, 8], митоген-активируемые протеин-киназы Jnk [4], регулируют клеточный кальциевый гомеостаз [4] и, таким образом, компоненты окислительного статуса делают весомый вклад в регуляцию высших сигнальных каскадов клетки, включая каскады MAPK, PI3K/Akt, Ca2+.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4831
    Prefix
    Показано, что митоген-активируемые протеин-киназы (MAPK) р38 (по крайней мере, часть киназ p38) могут быть активированы целым рядом стрессвоздействий, в том числе, прооксидантным [4, 5]. Активные формы кислорода и/или азота, активируя протеин-киназу C (PKC) [6], RAC-серин/треониновые киназы Akt
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    , митоген-активируемые протеин-киназы Jnk [4], регулируют клеточный кальциевый гомеостаз [4] и, таким образом, компоненты окислительного статуса делают весомый вклад в регуляцию высших сигнальных каскадов клетки, включая каскады MAPK, PI3K/Akt, Ca2+.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4886
    Prefix
    Показано, что митоген-активируемые протеин-киназы (MAPK) р38 (по крайней мере, часть киназ p38) могут быть активированы целым рядом стрессвоздействий, в том числе, прооксидантным [4, 5]. Активные формы кислорода и/или азота, активируя протеин-киназу C (PKC) [6], RAC-серин/треониновые киназы Akt [7, 8], митоген-активируемые протеин-киназы Jnk
    Exact
    [4]
    Suffix
    , регулируют клеточный кальциевый гомеостаз [4] и, таким образом, компоненты окислительного статуса делают весомый вклад в регуляцию высших сигнальных каскадов клетки, включая каскады MAPK, PI3K/Akt, Ca2+.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4941
    Prefix
    Активные формы кислорода и/или азота, активируя протеин-киназу C (PKC) [6], RAC-серин/треониновые киназы Akt [7, 8], митоген-активируемые протеин-киназы Jnk [4], регулируют клеточный кальциевый гомеостаз
    Exact
    [4]
    Suffix
    и, таким образом, компоненты окислительного статуса делают весомый вклад в регуляцию высших сигнальных каскадов клетки, включая каскады MAPK, PI3K/Akt, Ca2+. В связи с этим такие клеточные и организменные процессы, как захват глюкозы, глюконеогенез, биогенез митохондрий, апоптоз, пролиферация, ответ на неправильный фолдинг белков (UPR), кальциевая сигнал
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5552
    Prefix
    и организменные процессы, как захват глюкозы, глюконеогенез, биогенез митохондрий, апоптоз, пролиферация, ответ на неправильный фолдинг белков (UPR), кальциевая сигнализация, ангиогенез, миграция трофобласта, острая фаза воспаления, не только смежны с окислительным статусом и имеют с ним общие регуляторы, но и в разной степени, прямо или косвенно, зависят от него
    Exact
    [5, 9–18]
    Suffix
    . В связи с тем, что для многих составляющих окислительного статуса продукция или утилизация АФК и АФА – не первичная функция, системы окислительного статуса оказываются глубоко интегрированными в жизнедеятельность клетки в самых разных ее аспектах, как компартментных, так и функциональных.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6212
    Prefix
    Видимо, это обуславливает чрезвычайно широкий спектр патологий, ассоциированных с нарушениями окислительного статуса разных типов. В литературе появляется все больше информации о важнейшей роли или ассоциации нарушений окислительного статуса при развитии широкого спектра деструктивных процессов и патологий
    Exact
    [1, 19–38]
    Suffix
    : - активация мутагенеза; - активация канцерогенеза; - артериальная гипертензия; - различные клинические проявления атеросклероза/артериосклероза; - ишемически-реперфузионное травмирование; - острые воспалительные процессы; - хронические воспалительные заболевания; - аутоиммунные заболевания (включая ревматоидный артрит, системную красную волчанку и псориатический артрит); - забо
    (check this in PDF content)

  10. Start
    7235
    Prefix
    Окислительный стресс, как один из вариантов окислительного статуса, пристально изучался в аспекте развития почечных заболеваний, таких как гломерулонефрит, заболевания, вызванные применением нефротоксических препаратов, хронической болезни почек
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Типы и причины смещений окислительного статуса при данных патологиях различны. Так, хроническая болезнь почек связана с митохондриальной дисфункцией, которая приводит к дисбалансу между АФК и естественными антиоксидантами, которые в норме устраняют избыток свободных радикалов.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7669
    Prefix
    Так, хроническая болезнь почек связана с митохондриальной дисфункцией, которая приводит к дисбалансу между АФК и естественными антиоксидантами, которые в норме устраняют избыток свободных радикалов. Гипертоническая нефропатия и протеинурия непосредственно связаны с соль-индуцированным окислительным стрессом
    Exact
    [40, 41]
    Suffix
    . Ряд патологических состояний, включая фармакологическое токсическое повреждение почек, обусловлены редокс-циклическими реакциями хинонов, сопровождаемых продукцией супероксиданиона [42, 43].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    7873
    Prefix
    Гипертоническая нефропатия и протеинурия непосредственно связаны с соль-индуцированным окислительным стрессом [40, 41]. Ряд патологических состояний, включая фармакологическое токсическое повреждение почек, обусловлены редокс-циклическими реакциями хинонов, сопровождаемых продукцией супероксиданиона
    Exact
    [42, 43]
    Suffix
    . В силу того, что спектр типов химических процессов, катализируемых компонентами окислительного статуса, невелик, система окислительного статуса относительно небольшая, но в то же время она оказывается вовлеченной в развитие чрезвычайно широкого спектра очень разных по клиническому проявлению и (или) локализации патологий.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    9561
    Prefix
    Одним из глобальных достижений системной биологии является существование и мощное развитие таких баз горизонтальных взаимодействий и их фенотипического проявления, как Gene Ontology
    Exact
    [44]
    Suffix
    и KEGG [18]. Тем не менее, до недавнего времени не существовало баз или систем, которые детально описывали бы вертикальный уровень взаимодействия. К такого рода базам могли бы быть отнесены базы сайтов связывания транскрипционных вариантов, например JASPAR [45].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    9573
    Prefix
    Одним из глобальных достижений системной биологии является существование и мощное развитие таких баз горизонтальных взаимодействий и их фенотипического проявления, как Gene Ontology [44] и KEGG
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Тем не менее, до недавнего времени не существовало баз или систем, которые детально описывали бы вертикальный уровень взаимодействия. К такого рода базам могли бы быть отнесены базы сайтов связывания транскрипционных вариантов, например JASPAR [45].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    9835
    Prefix
    Тем не менее, до недавнего времени не существовало баз или систем, которые детально описывали бы вертикальный уровень взаимодействия. К такого рода базам могли бы быть отнесены базы сайтов связывания транскрипционных вариантов, например JASPAR
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Однако экспериментальные данные показывают, что редко предсказанные сайты связывания транскрипционных факторов являются функционально активными. В 1999 году C. Sanches и соавт. [46] предложили системно-биологическую методологическую парадигму интерактомики – области биоинформатики и системной биологии, которая бы объединила базы данных молекулярных взаимодействий и генных сете
    (check this in PDF content)

  16. Start
    10023
    Prefix
    К такого рода базам могли бы быть отнесены базы сайтов связывания транскрипционных вариантов, например JASPAR [45]. Однако экспериментальные данные показывают, что редко предсказанные сайты связывания транскрипционных факторов являются функционально активными. В 1999 году C. Sanches и соавт.
    Exact
    [46]
    Suffix
    предложили системно-биологическую методологическую парадигму интерактомики – области биоинформатики и системной биологии, которая бы объединила базы данных молекулярных взаимодействий и генных сетей, что позволило бы функционально связать все ранее отдельно изучавшиеся уровни клеточных компонент – протеом, геном и транскриптом.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    12774
    Prefix
    Сегодня эти данные в определенной мере доступны: например, в базеагрегаторе GeneCards РНК-экспрессия, например, охарактеризована всеми доступными средствами – чиповыми методами, SAGE и RNAseq. Ранее нами была создана универсальная (общеклеточная) интерактомная схема окислительного статуса
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Используя данную аналитическую систему, можно оценить, при каких типах нефропатий, с каким проявлением наблюдаются нарушения функционирования тех или иных систем окислительного статуса.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    15192
    Prefix
    в окислительном статусе ангиотензин II оказывает через рецептор первого типа (AGTR1) на сигнализацию PKC (горизонтально) и, в том числе, через PKC, функционирования комплекса NADPH-оксидаз (вертикально и горизонтально), рис. 1. Система ангиотензин II-AGTR1 косвенно активирует экспрессию HIF1A, который, в свою очередь, активирует экспрессию эритропоэтина
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Посредством AGTR1 и (или) AGTR2 [49] ангиотензин II также индуцирует экспрессию эндотелиальной NO-синтазы (NOS3), фенотипическое проявление нарушений транскрипции которой описано ниже.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    15230
    Prefix
    II оказывает через рецептор первого типа (AGTR1) на сигнализацию PKC (горизонтально) и, в том числе, через PKC, функционирования комплекса NADPH-оксидаз (вертикально и горизонтально), рис. 1. Система ангиотензин II-AGTR1 косвенно активирует экспрессию HIF1A, который, в свою очередь, активирует экспрессию эритропоэтина [48]. Посредством AGTR1 и (или) AGTR2
    Exact
    [49]
    Suffix
    ангиотензин II также индуцирует экспрессию эндотелиальной NO-синтазы (NOS3), фенотипическое проявление нарушений транскрипции которой описано ниже. Методологически интерактомная информация о влиянии ангиотензина II на специфические для почек компоненты окислительного статуса позволяет сделать предположение о значительном влиянии данного фактора в эмбриогенезе человека (с
    (check this in PDF content)

  20. Start
    15876
    Prefix
    для почек компоненты окислительного статуса позволяет сделать предположение о значительном влиянии данного фактора в эмбриогенезе человека (с учетом эмбриональной экспрессии рецепторов ангиотензина II в почках), и эта идея находит подтверждение в недавних публикациях и может далее быть использована для детального анализа молекулярной патофизиологии врожденных нефропатий
    Exact
    [50–52]
    Suffix
    . Следующий интерактомный иерархический уровень – высший уровень клеточных регуляторов делает значимый вклад в регуляцию окислительного статуса и при этом зависит от него. Этот уровень является общим для всех тканей человека.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    16932
    Prefix
    С точки зрения патофизиологии, в экспериментах на мышах (которые в определенной степени могут быть экстраполированы на человека) показано, что недостаточная экспрессия (или активность) NOS3 эндотелиоцитов почек является фактором, ассоциированным с поражением подоцитов
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Рис. 1. Часть сигнальных влияний ангиотензина II на окислительный статус. AGTR(1/2) – рецепторы ангиотензина 2; EPO – эритропоэтин; HIF1A – гипоксия-индуцируемый фактор 1-альфа; NO – моноксид азота; NOS3 – эндотелиальная NO-синтаза; NOX – комплекс NADPHоксидаз.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    17491
    Prefix
    По-видимому, именно этот патофизиологический механизм обуславливает то, что у человека генетические варианты NOS3 взаимосвязаны с развитием патологии почек при метаболическом синдроме
    Exact
    [54]
    Suffix
    . AKT1-зависимая регуляция активности NOS3 (отслеживаемой биохимическими методами) и экспрессии факторов, подчиненных одновременно активности GSK3 и транскрипционной активности NFE2L2, оказывается смежной с контролем системы NF-kappaB, обеспечивающей экспрессию HIF1A.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    18378
    Prefix
    Помимо уже охарактеризованного проявления недостаточной активности NOS3, в литературе уже имеются данные об ассоциации функциональности NFKBIA и развития нефропатии при диабете второго типа
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Нарушения работы собственно киназы TBK1 отражаются в манифестации эндотелий-зависимой геморрагической лихорадки с почечным синдромом с вовлечением дисфункции системы NF-kappaB [56].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    18574
    Prefix
    уже охарактеризованного проявления недостаточной активности NOS3, в литературе уже имеются данные об ассоциации функциональности NFKBIA и развития нефропатии при диабете второго типа [55]. Нарушения работы собственно киназы TBK1 отражаются в манифестации эндотелий-зависимой геморрагической лихорадки с почечным синдромом с вовлечением дисфункции системы NF-kappaB
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Таким образом, даже высшие клеточные регуляторы, такие как TBK1, AKT1 и другие изоформы Akt, неспецифичные для почек, специфическим образом вовлечены в развитие целого спектра нефропатий, причем тип нефропатии характеризует нижестоящую систему, в которой происходят нарушения.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    19491
    Prefix
    Большое количество горизонтальных и вертикальных взаимоотношений между самими этими факторами, а также появившаяся возможность оценки паттерна экспрессии микроРНК (например, получена информация об отсутствии экспрессии в клетках 293 MIR200A – одного из важнейших модуляторов системы NFE2L2
    Exact
    [57]
    Suffix
    ) делают данную систему очень полезной и высоко информативной для изучения чрезвычайно широкого спектра нефропатий. Например, экспрессия HIF1A контролируется NF-kappaB, функциональная активность которого зависит от AP1 и NFE2L-факторов.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    20960
    Prefix
    фактор 1 альфа; NFE2L2 – ядерный фактор эритроид 2 родственный фактор 2; NF-kappaB – ядерный фактор каппа-B; NFKBIA – альфа-ингибитор NF-kappaB; NOS3 – эндотелиальная NO-синтаза; NOX – комплекс NADPH-оксидаз (включая NOX4); TBK1 – серин/треониновая протеинкиназа TBK1. лирует активность и стабильность HIF1A. NOX4, что нехарактерно для NADPH-оксидаз, зависит от NFE2L2
    Exact
    [58]
    Suffix
    . Исходя из этого, при вовлечении нарушений данной системы в развитие патологии почек принципиально возможно оценить, какого рода сигналы из какого каскада приводят к наблюдаемой дисфункции данной системы.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    21323
    Prefix
    Исходя из этого, при вовлечении нарушений данной системы в развитие патологии почек принципиально возможно оценить, какого рода сигналы из какого каскада приводят к наблюдаемой дисфункции данной системы. В то же время, другой механизм регуляции работы системы HIF1A является зависимым от PI3K, через посредство Akt (пока неизвестно, каких изоформ)
    Exact
    [59]
    Suffix
    . Эффекторный и метаболомный уровень оксилительного статуса – это вспомогательные информационные системы, которые в основном используются для оценки состояния вышестоящих систем. В отдельных случаях, как, например, при фармакологическом токсическом повреждении почек, индивидуальные факторы могут практически полностью обуславливать развитие патологий.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    22204
    Prefix
    В норме в подоцитах обнаруживаются достаточно высокие уровни экспрессии NQO1, и сигнальные нарушения экспрессии данного фактора либо патологические варианты его структуры являются мощным рисковым фактором токсического хинонового повреждения почек
    Exact
    [42, 43]
    Suffix
    . Отметим, что применение интерактомной информации не ограничивается планированием будущих экспериментов, направленных на изучение конкретных молекулярных патологических процессов.
    (check this in PDF content)