The 35 reference contexts in paper V. Chistyakov A., D. Tsvetkov S., E. Prazdnova V., I. Chistyakova B., В. Чистяков А., Д. Цветков С., Е. Празднова В., И. Чистякова Б. (2013) “КОНЦЕПЦИЯ ФЕНОПТОЗА И СИСТЕМНЫЙ ПОДХОД В НЕФРОЛОГИИ // THE PHENOPTOSIS CONCEPT AND SYSTEMIC APPROACH IN NEPHROLOGY” / spz:neicon:nefr:y:2013:i:5:p:16-21

  1. Start
    4045
    Prefix
    Тел. 8 (863) 201-44-32 E-mail: vladimirchi@yandex.ru ВВЕДЕНИЕ В современной биомедицине существует необходимость развития новых подходов, рассматривающих организм в качестве интегрированной системы. Стабильное существование сложных самоорганизующихся систем поддерживается сетью обратных связей, подающих информацию с «выхода» системы в ее управляющие структуры
    Exact
    [1–6]
    Suffix
    . Стабильность такого информационного потока важна для гармоничной работы всей системы. С кибернетической точки зрения мочевыделительная система представляет собой «выход» метаболической сети человека.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    6155
    Prefix
    Эти вещества используются с универсальными целями как для достижения гипотензивного эффекта, так и с органопротективной целью в кардиологии и нефрологии, поскольку именно гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) играет ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Интересно, что, несмотря на все усилия, снизить риск развития сердечно-сосудистых событий и общей смертности с помощью вышеназванных блокаторов удалось не более чем на 30%. Современная лекарственная терапия, хотя и способна затормозить темпы прогрессирования хронической болезни почек или патологию сердечно-сосудистой системы, не дает возможности нивелировать или остановить данный про
    (check this in PDF content)

  3. Start
    7000
    Prefix
    Возникновение концепции феноптоза Современные представления о механизмах саморазрушения особей и их роли в поддержании жизни живых сообществ сфокусированы в концепции феноптоза. Феноптоз – это генетически запрограммированная смерть организма
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Концепция феноптоза подробно рассмотрена в ряде обзоров, выводы которых основаны на значительном числе экспериментальных работ [9–12]. Задача данной статьи – анализ перспектив применения развиваемой в рамках данного теоретического направления методологии для разработки новых подходов к лечению заболеваний почек.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    7134
    Prefix
    Феноптоз – это генетически запрограммированная смерть организма [8]. Концепция феноптоза подробно рассмотрена в ряде обзоров, выводы которых основаны на значительном числе экспериментальных работ
    Exact
    [9–12]
    Suffix
    . Задача данной статьи – анализ перспектив применения развиваемой в рамках данного теоретического направления методологии для разработки новых подходов к лечению заболеваний почек. Термин «феноптоз» был сконструирован по аналогии с термином «апоптоз» в 1997 году известным литературоведом М.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    7455
    Prefix
    Задача данной статьи – анализ перспектив применения развиваемой в рамках данного теоретического направления методологии для разработки новых подходов к лечению заболеваний почек. Термин «феноптоз» был сконструирован по аналогии с термином «апоптоз» в 1997 году известным литературоведом М.Л. Гаспаровым
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Идея о необходимости формулировки термина, который станет «центром кристаллизации» для концепции, учитывающей важность механизмов самоликвидации индивидуумов для выживания видов, принадлежит известному российскому биохимику В.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    8225
    Prefix
    того, что старение человека является не следствием накопления случайных поломок, но результатом работы специальной генетической программы, последовательно уменьшающей жизнеспособность особи с возрастом, т.е. осуществляющей «медленный феноптоз». Такую точку зрения можно назвать оптимистической, поскольку существование любой программы предполагает возможность ее отключения
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Наиболее полная на сегодняшний день систематизация феноменов запрограммированной гибели живых форм проведена Либертини [13]. Им, а также рядом других авторов [11,14,15] показано, что медленное старение, характерное для человека, – это лишь один из вариантов организации саморазрушения особей.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    8349
    Prefix
    Такую точку зрения можно назвать оптимистической, поскольку существование любой программы предполагает возможность ее отключения [8]. Наиболее полная на сегодняшний день систематизация феноменов запрограммированной гибели живых форм проведена Либертини
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Им, а также рядом других авторов [11,14,15] показано, что медленное старение, характерное для человека, – это лишь один из вариантов организации саморазрушения особей. В природе существует целый спектр различающихся по скорости феноптоза видов.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    8388
    Prefix
    Такую точку зрения можно назвать оптимистической, поскольку существование любой программы предполагает возможность ее отключения [8]. Наиболее полная на сегодняшний день систематизация феноменов запрограммированной гибели живых форм проведена Либертини [13]. Им, а также рядом других авторов
    Exact
    [11,14,15]
    Suffix
    показано, что медленное старение, характерное для человека, – это лишь один из вариантов организации саморазрушения особей. В природе существует целый спектр различающихся по скорости феноптоза видов.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    9283
    Prefix
    На противоположном фланге виды, представители которых угасают по биологическим меркам практически мгновенно. В их числе одноклеточные организмы, у которых феноптоз тождествен апоптозу; беспозвоночные, у которых самцы погибают непосредственно после полового акта
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Различные формы феноптоза можно наблюдать не только среди представителей систематических групп, но и у отдельных видов. Так, помимо программы старения, работающей у всех людей, жизнь человека способны прерывать многочисленные программы быстрого феноптоза.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    10412
    Prefix
    фактов, был сформулирован «самурайский закон биологии», который утверждает, что «лучше умереть, чем ошибиться» или, в развернутой форме: «Сложные биологические системы снабжены программами самоликвидации, которые активируются, когда данная система оказывается опасной для любой другой системы, занимающей более высокое положение в биологической иерархии»
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Гипотетическое объяснение высокой распространенности в природе именно медленного феноптоза подробно освещено в работах [9–11]. Коротко – постепенное снижение жизнеспособности способствует закреплению в генофонде популяции генов, дающих системные адаптивные преимущества, которые проявляются, несмотря на общее ослабление жизненных функций.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    10552
    Prefix
    форме: «Сложные биологические системы снабжены программами самоликвидации, которые активируются, когда данная система оказывается опасной для любой другой системы, занимающей более высокое положение в биологической иерархии» [16]. Гипотетическое объяснение высокой распространенности в природе именно медленного феноптоза подробно освещено в работах
    Exact
    [9–11]
    Suffix
    . Коротко – постепенное снижение жизнеспособности способствует закреплению в генофонде популяции генов, дающих системные адаптивные преимущества, которые проявляются, несмотря на общее ослабление жизненных функций.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    11448
    Prefix
    Анализ накопленных в началу XXI века фактов показал, что инструментом для реализации самурайского закона биологии, своеобразным биохимическим ножом «кусунгобу», в подавляющем большинстве случаев является активация одно- и двухэлектронного восстановления кислорода в митохондриях, которое ведет к усилению генерации активных форм кислорода (АФК)
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Авторство идеи о ключевой роли АФК в старении принадлежит Харману [17]. Однако принципиальное отличие «свободно-радикального» паттерна концепции феноптоза от хармановского варианта свободно-радикальной теории старения состоит в том, что генерация АФК по Скулачеву – это лишь один из цепей сигналов, ведущих к падению клеточности органов и тканей и, как следствие, адаптив
    (check this in PDF content)

  13. Start
    11521
    Prefix
    фактов показал, что инструментом для реализации самурайского закона биологии, своеобразным биохимическим ножом «кусунгобу», в подавляющем большинстве случаев является активация одно- и двухэлектронного восстановления кислорода в митохондриях, которое ведет к усилению генерации активных форм кислорода (АФК) [16]. Авторство идеи о ключевой роли АФК в старении принадлежит Харману
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Однако принципиальное отличие «свободно-радикального» паттерна концепции феноптоза от хармановского варианта свободно-радикальной теории старения состоит в том, что генерация АФК по Скулачеву – это лишь один из цепей сигналов, ведущих к падению клеточности органов и тканей и, как следствие, адаптивных возможностей стареющего организма.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    11915
    Prefix
    Однако принципиальное отличие «свободно-радикального» паттерна концепции феноптоза от хармановского варианта свободно-радикальной теории старения состоит в том, что генерация АФК по Скулачеву – это лишь один из цепей сигналов, ведущих к падению клеточности органов и тканей и, как следствие, адаптивных возможностей стареющего организма. В своем последнем обзоре
    Exact
    [11]
    Suffix
    В.П. Скулачев выделяет следующие последовательные шаги в развитии программ старения: 1. Сигнал от невыявленного пока универсального биологического хронометра. 2. Повышение уровня АФК в митохондриях. 3.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    12473
    Prefix
    Уменьшение количества клеток в органах. 5. Ослабление функций организма. В данной схеме на платформе концепции феноптоза интегрированы свободно-радикальная теория старения Хармана и выдвинутая выдающимся физиком Лео Сциллардом
    Exact
    [18]
    Suffix
    гипотеза об определяющей роли потери клеточности постмитотических тканей в старении. Митохондриальные лекарства как «выключатели» феноптоза Из вышеприведенной схемы видно, что наиболее эффективна остановка программы феноптоза (старения) на ранних стадиях.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    13498
    Prefix
    Митохондриальная направленность воздействия важна также в связи с тем, что на введение экзогенных антиоксидантов как клетки, так и организм в целом обычно отвечают снижением выработки эндогенных антиоксидантов либо запуском механизмов, разрушающих вводимые вещества
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Работа средства доставки антиоксидантов в митохондрии основана на использовании трансмембранной разницы потенциалов, создаваемой в результате работы цепи переноса электронов. Методология конструирования «молекулярных электровозов» – липофильных органических катионов была разработана Скулачевым, Либерманом и соавторами еще в конце 60-х годов прошлого века.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    14024
    Prefix
    Методология конструирования «молекулярных электровозов» – липофильных органических катионов была разработана Скулачевым, Либерманом и соавторами еще в конце 60-х годов прошлого века. Позже по предложению американского биохимика Д. Грина такие молекулы были названы ионами Скулачева. История неудачных попыток Мерфи
    Exact
    [9]
    Suffix
    создания ионов Скулачева с антиоксидантной нагрузкой и удачных испытаний первых конструкций с высокой антиоксидантной и низкой прооксидантной активностью, названных SkQ1 (10_(6’_пластохинонил)децилтрифенилфосфоний) и SkQR1 [10-(6’-пластохинонил)децилродамин-19] подробно описаны в работах [9, 11, 19].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    14320
    Prefix
    История неудачных попыток Мерфи [9] создания ионов Скулачева с антиоксидантной нагрузкой и удачных испытаний первых конструкций с высокой антиоксидантной и низкой прооксидантной активностью, названных SkQ1 (10_(6’_пластохинонил)децилтрифенилфосфоний) и SkQR1 [10-(6’-пластохинонил)децилродамин-19] подробно описаны в работах
    Exact
    [9, 11, 19]
    Suffix
    . Как следует из названия, самое эффективное, как протектор от АФК, соединение SkQ1 представляет собой «молекулярный электровоз» трифенилфосфоний, к которому при помощи углеводородного линкера присоединен растительный антиоксидант пластохинон.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    14775
    Prefix
    Как следует из названия, самое эффективное, как протектор от АФК, соединение SkQ1 представляет собой «молекулярный электровоз» трифенилфосфоний, к которому при помощи углеводородного линкера присоединен растительный антиоксидант пластохинон. Свойства ионов Скулачева с антиоксидантной нагрузкой изучали путем последовательного применения моделей с возрастающей сложностью
    Exact
    [11]
    Suffix
    . На первом этапе работ были синтезированы ряд соединений, различающихся по катионному фрагменту молекулы. Были использованы, помимо фосфония, соединения с ионизованным атомом азота – такие как метилкарнитин (SkQ2M), трибутиламмоний (SkQ4), родамин 6G (SkQR1) и др.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    15555
    Prefix
    В этих опытах было обнаружено, что липофильные катионы SkQ1, SkQR1 и ТРР (трифенилдодецилфосфоний, являющийся аналогом SkQ без хинона) способны транспортировать через мембрану протонированные жирные кислоты, осуществляя мягкое разобщение дыхания и синтеза АТФ и снижая таким образом уровень генерации АФК через уменьшение трансмембранного потенциала
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Для дальнейшей работы были выбраны SkQ1, SkQR1 и SkQ3 [9]. Подтверждение их эффективности в качестве средства для отключения программ феноптоза было получено на следующем этапе работ – в опытах in vivo.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    15615
    Prefix
    катионы SkQ1, SkQR1 и ТРР (трифенилдодецилфосфоний, являющийся аналогом SkQ без хинона) способны транспортировать через мембрану протонированные жирные кислоты, осуществляя мягкое разобщение дыхания и синтеза АТФ и снижая таким образом уровень генерации АФК через уменьшение трансмембранного потенциала [20]. Для дальнейшей работы были выбраны SkQ1, SkQR1 и SkQ3
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Подтверждение их эффективности в качестве средства для отключения программ феноптоза было получено на следующем этапе работ – в опытах in vivo. При введении производных SkQ лабораторным животным было обнаружено, что в опытной группе, в отличие от контрольной, не наблюдается либо незначительно выражены ряд физиологических признаков старения.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    16578
    Prefix
    Данные показывают, что по системности действия данный химический геропротектор превосходит ограничение калорийности питания. Подробный анализ всего массива полученных данных представлен в обзорах
    Exact
    [11–12]
    Suffix
    . Рассмотрим подробнее те результаты, которые свидетельствуют об увеличении продолжительности жизни и характеризуют интегральный адаптогенный эффект соединений группы SkQ. Для SkQ1 был продемонстрирован геропротекторный эффект, проявляющийся для широкого спектра живых организмов.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    17216
    Prefix
    Было отмечено повышение продолжительности жизни столь разнообразного ряда организмов, как гриб Podospora anserina, ракообразное Ceriodaphnia, насекомое Drosophila melanogacter, рыба Nothobranchius furzeri, а также млекопитающих (мышей, слепушонок и хомячков). Данные, полученные в опытах на грызунах, анализируются в работе
    Exact
    [21]
    Suffix
    . У мышей линии SHR, содержавшихся в нестерильном виварии, средняя продолжительность жизни (ПЖ) увеличилась примерно в два раза. В стерильном виварии как для мышей SHR, так и для мышейдолгожителей линии 129/sv существенное продление жизни зарегистрировано не было, однако же, мыши, получавшие препарат, выглядели моложе контрольных животных и проявляли значительно
    (check this in PDF content)

  24. Start
    18455
    Prefix
    В связи с вышесказанным, необходимо рассмотреть вопрос о том, в какой степени SkQ1 или его аналоги могут служить универсальным, системным средством для лечения возрастных болезней. Наиболее подробно изучена терапевтическая активность SkQ1 в отношении заболеваний глаз
    Exact
    [22, 23]
    Suffix
    . Капли на основе этого препарата под названием «Визомитин» с 2012 г. разрешены в России для лечения синдрома сухого глаза [24]. Метаболизм глаза в определенной мере изолирован от общеорганизменных систем гомеостаза гематоокулярным барьером.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    18598
    Prefix
    Наиболее подробно изучена терапевтическая активность SkQ1 в отношении заболеваний глаз [22, 23]. Капли на основе этого препарата под названием «Визомитин» с 2012 г. разрешены в России для лечения синдрома сухого глаза
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Метаболизм глаза в определенной мере изолирован от общеорганизменных систем гомеостаза гематоокулярным барьером. Поэтому апробация новых терапевтических подходов именно в офтальмологии позволяет, с одной стороны, свести к минимуму возможные непредсказуемые побочные эффекты, а с другой стороны – при этом не могут проявиться наиболее интересные феномены системной терапии.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    19431
    Prefix
    Повреждения почек могут быть ключевым морфологическим элементом «общеорганизменной» работы феноптозных программ. Поэтому нефрологические результаты исследований SkQ требуют особенно тщательного анализа. Известно, что острое повреждение почек увеличивает риск смертности при любых заболеваниях на 15–60%
    Exact
    [25]
    Suffix
    . С 2002 года концепция хронической болезни почек была введена в практическую медицину. Проведенные за прошедшие годы наблюдения показали, что независимо от причины, приводящей к возникновению почечной дисфункции, и смертность, и количество госпитализаций больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями взаимосвязаны с уровнем снижения скорости клубочковой фильтрации (СК
    (check this in PDF content)

  27. Start
    20049
    Prefix
    , приводящей к возникновению почечной дисфункции, и смертность, и количество госпитализаций больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями взаимосвязаны с уровнем снижения скорости клубочковой фильтрации (СКФ). При СКФ 30–44 мл/мин риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 4,76%; при СКФ 15–29 мл/мин –11,36%; при СКФ <15 мл/мин – 14,14%
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Фактически не доживают до терминальной стадии почечной недостаточности и проведения заместительной почечной терапии около 45% пациентов с 4 стадией ХБП. Эти больные умирают от сопутствующих заболеваний, сигналом к неблагоприятному течению которых является почечная недостаточность [27].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    20349
    Prefix
    Фактически не доживают до терминальной стадии почечной недостаточности и проведения заместительной почечной терапии около 45% пациентов с 4 стадией ХБП. Эти больные умирают от сопутствующих заболеваний, сигналом к неблагоприятному течению которых является почечная недостаточность
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Патология почек запускает окислительный стресс, который, в свою очередь, стимулирует развитие процессов атеросклероза. Реальность участия такого механизма в развитии патологии подтверждается положительным влиянием терапии статинами на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП [28, 29].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    20672
    Prefix
    Патология почек запускает окислительный стресс, который, в свою очередь, стимулирует развитие процессов атеросклероза. Реальность участия такого механизма в развитии патологии подтверждается положительным влиянием терапии статинами на частоту сердечно-сосудистых событий у пациентов с ХБП
    Exact
    [28, 29]
    Suffix
    . Как известно, статины – это одна из основных групп препаратов для лечения атеросклероза. Ингибируя ГМГ-КоАредуктазу и синтез липопротеинов низкой плотности, эти лекарства действуют на финальные стадии процесса, и поэтому их влияние на конечный исход не так эффективно, как если бы отключали его начальные стадии.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    22301
    Prefix
    Таким образом, в результате целого ряда разнородных процессов из высокодифференцированных клеток нефрона получается низкодифференцированная, низкоспециализированная соединительная ткань. Причем процесс нефросклероза становится тем интенсивнее, чем меньшее количество функционирующих нефронов остается
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Можно предположить, что первый этап почечного механизма ускорения программы феноптоза – поражение почек с развитием нефросклероза, второй –многократное повышение риска сердечно-сосудистых заболеваний за счет ассоциированной патологии почек.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    23317
    Prefix
    Как уже упоминалось выше, ключевым моментом развития феноптоза является усиление генерации АФК митохондриями. Существуют ряд доказательств важности этих процессов в инициации диабетической нефропатии
    Exact
    [31]
    Suffix
    , посттрансплантационной нефропатии [32], других нозологических единицах, ведущих к развитию хронической болезни почек [33]. Группой Зорова, работающей в рамках биомедицинского проекта по исследованию ионов Скулачева, получены результаты, свидетельствующие как о важности митохондриальной гиперпродукции АФК при почечной патологии, так и о том, что ее коррекция – весьма перспективный п
    (check this in PDF content)

  32. Start
    23360
    Prefix
    Как уже упоминалось выше, ключевым моментом развития феноптоза является усиление генерации АФК митохондриями. Существуют ряд доказательств важности этих процессов в инициации диабетической нефропатии [31], посттрансплантационной нефропатии
    Exact
    [32]
    Suffix
    , других нозологических единицах, ведущих к развитию хронической болезни почек [33]. Группой Зорова, работающей в рамках биомедицинского проекта по исследованию ионов Скулачева, получены результаты, свидетельствующие как о важности митохондриальной гиперпродукции АФК при почечной патологии, так и о том, что ее коррекция – весьма перспективный путь терапии.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    23450
    Prefix
    Существуют ряд доказательств важности этих процессов в инициации диабетической нефропатии [31], посттрансплантационной нефропатии [32], других нозологических единицах, ведущих к развитию хронической болезни почек
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Группой Зорова, работающей в рамках биомедицинского проекта по исследованию ионов Скулачева, получены результаты, свидетельствующие как о важности митохондриальной гиперпродукции АФК при почечной патологии, так и о том, что ее коррекция – весьма перспективный путь терапии.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    23763
    Prefix
    Группой Зорова, работающей в рамках биомедицинского проекта по исследованию ионов Скулачева, получены результаты, свидетельствующие как о важности митохондриальной гиперпродукции АФК при почечной патологии, так и о том, что ее коррекция – весьма перспективный путь терапии. По данным работ Зорова и соавт.
    Exact
    [34]
    Suffix
    , препараты SkQ1 и SkQR1, снижая уровень генерации митохондриальных АФУ, улучшают течение индуцируемого острой ишемией острого повреждения почек. При этом смертность лабораторных животных заметно снижается.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    24154
    Prefix
    При этом смертность лабораторных животных заметно снижается. Ишемия/реперфузия идентифицируется при большинстве хронических заболеваний и является одним наиболее распространенных патологических феноменов. В исследованиях Зорова и соавт.
    Exact
    [35]
    Suffix
    воспроизводилась острая ишемия. Однако мы полагаем, что по их результатам можно ожидать положительного эффекта от введения ионов Скулачева и при хронических ишемических повреждениях, т.е. при большинстве неинфекционных заболеваний.
    (check this in PDF content)