The 141 reference contexts in paper Ya. Zverev F., V. Bryuhanov M., Я. Зверев Ф., В. Брюханов М. (2013) “СТРЕСС ЭНДОПЛАЗМАТИЧЕСКОГО РЕТИКУЛУМА ГЛАЗАМИ НЕФРОЛОГА (СООБЩЕНИЕ II) // ENDOPLASMTIC RETICULUM STRESS IN TERMSOF NEPHROLOGIST (MESSAGE II)” / spz:neicon:nefr:y:2013:i:2:p:39-54

  1. Start
    2010
    Prefix
    Хорошо известно, например, что скорость оборота мембранных протеинов, обеспечивающих, в первую очередь, канальцевый транспорт в нефроне, очень высока, существенно превосходя таковую во многих других органах
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Учитывая это, а также колоссальные энергетические и метаболические потребности почки, нарушение основных функций эндоплазматического ретикулума (ЭПР) не может не отразиться на физиологических и патологических процессах, протекающих в нефроне.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    2591
    Prefix
    На вовлечение стресса эндоплазматического ретикулума (ЭПР-стресса) в развитие почечной патологии указывает и высокая степень апоптоза, выявленная в этом органе. Апоптоз, воз никающий в почке, затрагивает все отделы нефрона, включая гломерулярные подоциты, мезангиальные клетки и эпителий канальцев
    Exact
    [2–4]
    Suffix
    . Сегодня предложено несколько предварительных и весьма условных классификаций почечных заболеваний и синдромов, в развитии которых важная роль принадлежит стрес су эндоплазматического ретикулума [5–8].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    2802
    Prefix
    Сегодня предложено несколько предварительных и весьма условных классификаций почечных заболеваний и синдромов, в развитии которых важная роль принадлежит стрес су эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [5–8]
    Suffix
    . Мы решили воспользоваться наиболее удачной, на наш взгляд, попыткой классификации J. Dickhout и J. Krepinsky [9], которая в несколько адаптированном виде поможет в последовательности изложения.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    2919
    Prefix
    Сегодня предложено несколько предварительных и весьма условных классификаций почечных заболеваний и синдромов, в развитии которых важная роль принадлежит стрес су эндоплазматического ретикулума [5–8]. Мы решили воспользоваться наиболее удачной, на наш взгляд, попыткой классификации J. Dickhout и J. Krepinsky
    Exact
    [9]
    Suffix
    , которая в несколько адаптированном виде поможет в последовательности изложения. Стресс эндоплазматического ретикулума и патология почек 1. Врожденные и наследственные заболевания 1.1. Врожденный нефротический синдром 1.1.1.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4741
    Prefix
    Врожденный нефротический синдром Наиболее частыми причинами врожденного нефротического синдрома являются мутации генов nphsl и nphs2, кодирующих образование нефрина и подоцина соответственно. Оба протеина участвуют в формировании компонентов клубочкового фильтрационного барьера
    Exact
    [10]
    Suffix
    . В основе врожденного нефротического синдрома финского типа лежат миссенсные мутации гена nphsl, кодирующего нефрин, основной компонент диафрагмы щелевидных пространств клубочка. Развивающееся аутосомное рецессивное заболевание ха рактеризуется тяжелым нефротическим синдромом с развитием почечной недостаточности уже к 8-летнему возрасту.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5262
    Prefix
    Развивающееся аутосомное рецессивное заболевание ха рактеризуется тяжелым нефротическим синдромом с развитием почечной недостаточности уже к 8-летнему возрасту. Более 60 известных мутаций нефрина приводят к задержке де фектного протеина в эндоплазматическом ретикулуме с последующим нарушением его фолдинга
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Важно отметить, что применение химического шаперона 4-РВА облегчает транспорт молекул мутантного нефрина из ЭПР к цитоплазматическим мембранам и обес печивает их функционирование подобно нормальному нефрину [12].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5479
    Prefix
    Важно отметить, что применение химического шаперона 4-РВА облегчает транспорт молекул мутантного нефрина из ЭПР к цитоплазматическим мембранам и обес печивает их функционирование подобно нормальному нефрину
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Добавим, что глюкокортикоиды, наиболее эффективные средства при нефротическом синдроме, ослабляют протеинурию, в том числе и за счет облегчения внутриклеточного трафика нефрина в усло виях ЭПР-стресса [13].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5706
    Prefix
    Добавим, что глюкокортикоиды, наиболее эффективные средства при нефротическом синдроме, ослабляют протеинурию, в том числе и за счет облегчения внутриклеточного трафика нефрина в усло виях ЭПР-стресса
    Exact
    [13]
    Suffix
    . При мутации гена nphs2 образуется дефектный подоцин, который также локализован у щелевидной диафрагмы. Эта мутация обусловливает развитие аутосомно-рецессивного типа стероидрезистентного нефротического синдрома.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6228
    Prefix
    При этом мутантный подоцин не подвергается адекватному фолдингу и задерживается в эндоплазматическом ретикулуме вследствие нарушения его нормального трафика. Как и в предыдущем случае, обработка клеток химическими шаперонами восстанавливала трафик мутанта к плазматическим мембранам
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Приведенные данные указывают на значимость стресса эндоплазматического ретикулума в развитии отмеченных типов врожденного нефротического синдрома. Поликистоз почек (поликистозная болезнь почек) Это заболевание наиболее часто представлено аутосомно-доминантной формой, обу словлено мутациями генов pkdl (чаще) или pkd2, кодирующих белки полицистин-1 и полицистин-2 соответственно, и
    (check this in PDF content)

  10. Start
    7003
    Prefix
    Выяснено, что полицистин-1 (РС1) представляет собой интегральный мембранный гликопротеин, который функционирует как сцепленный с G-протеином рецептор, а полицистин-2 (РС2) является Са2+-каналом, локализованным в мембране эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Показано также, что последний подвергается инициированной ЭПР-стрессом деградации (ERAD) с помощью убиквитин-протеасомной системы после трафика несвернутого протеина РС2 из ЭПР в цитозоль [15].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7202
    Prefix
    гликопротеин, который функционирует как сцепленный с G-протеином рецептор, а полицистин-2 (РС2) является Са2+-каналом, локализованным в мембране эндоплазматического ретикулума [9]. Показано также, что последний подвергается инициированной ЭПР-стрессом деградации (ERAD) с помощью убиквитин-протеасомной системы после трафика несвернутого протеина РС2 из ЭПР в цитозоль
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Таким образом, стресс эндоплазматического ретикулума обеспечивает деградацию мутантного протеина полицистин-2 в условиях поликистозной болезни почек. По-видимому, участие ЭПР-стресса в патогенезе поликистоза почки связано с тем, что РС2 в норме по давляет пролиферацию клеток канальцев, усиливая медиируемое PERK фосфорилирование eIF2α, что, как уже упоми
    (check this in PDF content)

  12. Start
    7902
    Prefix
    Это предположение подтверждается наблюдением, согласно ко торому нокаутные мыши, лишенные РС2, не могут фосфорилировать eIF2α, а животные с мутантным РС2 теряют способность подавлять клеточную пролиферацию
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Заметим, что, как было недавно показано, поликистозные почки развиваются также у нокаутных мышей с дефектом аквапорина-11, у которых была зафиксирована пролиферация клеток почечных канальцев с развитием вакуолизации эндоплазматического ретикулума.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8403
    Prefix
    почки развиваются также у нокаутных мышей с дефектом аквапорина-11, у которых была зафиксирована пролиферация клеток почечных канальцев с развитием вакуолизации эндоплазматического ретикулума. При этом отмеченные изменения наблюдались параллельно с повышенной активностью марке ров ЭПР-стресса, апоптозом канальцевых клеток и последующим развитием почечной не достаточности
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Первичные гломерулопатии. Непролиферативные гломерулопатии При нефротическом синдроме, характеризующем болезнь минимальных изменений (MCD), протеинурия носит селективный характер, поскольку базальная мембрана клубочка проницаема преимущественно для низкомолекулярных белков.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    8993
    Prefix
    Этот процесс обуслов лен появлением дефектов в стенке гломерулярных капилляров за счет сплавления ножек подоцитов. У 10 пациентов с MCD с помощью Вестерн-блоттинга удалось выявить повы шенную экспрессию шаперона GRP 78 и активацию проапоптозной ветви UPR, приводя щей к увеличению содержания CHOP
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Сходные результаты были ранее зарегистриро ваны в ходе иммуногистохимического анализа подоцитов таких пациентов [19]. Получен ные данные указывают на прямое участие стресса эндоплазматического ретикулума в прогрессировании болезни минимальных изменений.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    9112
    Prefix
    У 10 пациентов с MCD с помощью Вестерн-блоттинга удалось выявить повы шенную экспрессию шаперона GRP 78 и активацию проапоптозной ветви UPR, приводя щей к увеличению содержания CHOP [18]. Сходные результаты были ранее зарегистриро ваны в ходе иммуногистохимического анализа подоцитов таких пациентов
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Получен ные данные указывают на прямое участие стресса эндоплазматического ретикулума в прогрессировании болезни минимальных изменений. Углубленное изучение этой патологии на модели пуромицин-аминонуклеозидного нефроза у грызунов, адекватно воспроизво дящего вышеупомянутое заболевание человека, полностью подтвердило этот вывод и по зволило расширить представление о патогене
    (check this in PDF content)

  16. Start
    9520
    Prefix
    Углубленное изучение этой патологии на модели пуромицин-аминонуклеозидного нефроза у грызунов, адекватно воспроизво дящего вышеупомянутое заболевание человека, полностью подтвердило этот вывод и по зволило расширить представление о патогенезе MCD
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Так, нефротическая протеинурия у животных сочеталась с повышенной экспрессией шаперона GRP 78 в подоцитах уже на 4–5-й дни течения заболевания, что совпадало с развитием тяжелой протеинурии.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    10046
    Prefix
    Описы ваемые эффекты фиксировались параллельно с нарушением процесса трафика нефрина, в результате которого изменялась внутриклеточная локализация последнего со сдвигом от плазматических мембран к цитоплазме. Это, в свою очередь, приводило к нарушению био генеза диафрагмы щелевидного пространства
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Важно отметить, что применение мизорибина, ингибитора биосинтеза пуриновых нуклеотидов с иммунодепрессивными свойствами, который является известным корректором протеинурии на модели пуромицин-аминонуклеозидного нефроза, нормализовало аномальный процессинг и локализацию нефрина, индуцированных ЭПРстрессом in vitro [20].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    10385
    Prefix
    Важно отметить, что применение мизорибина, ингибитора биосинтеза пуриновых нуклеотидов с иммунодепрессивными свойствами, который является известным корректором протеинурии на модели пуромицин-аминонуклеозидного нефроза, нормализовало аномальный процессинг и локализацию нефрина, индуцированных ЭПРстрессом in vitro
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Подобное действие было обнаруже но и у глюкокортикоидов, часто используемых для лечения MCD, как и ряда других забо леваний, сопровождающихся протеинурией. При этом оказалось, что дексаметазон защи щал от индуцированной ЭПР-стрессом ненадлежащей клеточной локализации нефрина, стимулируя продукцию АТФ [13].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    10716
    Prefix
    Подобное действие было обнаруже но и у глюкокортикоидов, часто используемых для лечения MCD, как и ряда других забо леваний, сопровождающихся протеинурией. При этом оказалось, что дексаметазон защи щал от индуцированной ЭПР-стрессом ненадлежащей клеточной локализации нефрина, стимулируя продукцию АТФ
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Одним из первых доказательств вовлечения ЭПР-стресса в развитие гломерулярных повреждений явились сведения, полученные при исследовании пассивного нефрита Хейманна (PHN), экспериментальной модели мембранозной нефропатии [21–23].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    10961
    Prefix
    Одним из первых доказательств вовлечения ЭПР-стресса в развитие гломерулярных повреждений явились сведения, полученные при исследовании пассивного нефрита Хейманна (PHN), экспериментальной модели мембранозной нефропатии
    Exact
    [21–23]
    Suffix
    . Мембранозная нефропатия характеризуется отложением иммунных депозитов на базальной мембране почечного клубочка. Установлено, что эти иммунные депозиты ак тивируют комплемент, что ведет к образованию комплекса С5b-9, который атакует базальную мембрану и медиируют повреждение подоцитов [22, 24].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    11274
    Prefix
    Мембранозная нефропатия характеризуется отложением иммунных депозитов на базальной мембране почечного клубочка. Установлено, что эти иммунные депозиты ак тивируют комплемент, что ведет к образованию комплекса С5b-9, который атакует базальную мембрану и медиируют повреждение подоцитов
    Exact
    [22, 24]
    Suffix
    . Повидимому, комплекс С5b-9 индуцирует активацию фосфолипаз и протеинкиназ, уменьшение содержания в клетке АТФ, инициирует образование активных форм кислорода, изменяет экспрессию и функциональную активность нефрина.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    11655
    Prefix
    Повидимому, комплекс С5b-9 индуцирует активацию фосфолипаз и протеинкиназ, уменьшение содержания в клетке АТФ, инициирует образование активных форм кислорода, изменяет экспрессию и функциональную активность нефрина. Все это и обусловливает образование дефектов в стенке клубочковых капилляров и ведет к повышению проницаемости гломерулярного фильтра
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Показано также, что в культуре эпителиальных клубочковых клеток С5b-9 увеличивает экспрессию шаперонов GRP 78 и GRP 94, в то время как ее снижение усиливает медиируемое этим комплексом повреждение.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    12040
    Prefix
    Показано также, что в культуре эпителиальных клубочковых клеток С5b-9 увеличивает экспрессию шаперонов GRP 78 и GRP 94, в то время как ее снижение усиливает медиируемое этим комплексом повреждение. При этом вызываемое комплементом повреждение было более выраженным в клетках, в которых был произведен нокдаун GRP 78 с помощью трансфекции соответствующей антисыворотки
    Exact
    [22]
    Suffix
    . И в экспериментах in vivo этим же авторам удалось продемонстрировать, что экспрессия указанных шаперонов возрастала у крыс с пассивным нефритом Хейманна [22]. Кроме активации шаперонов, атака комплемента приводила к активации PERK-пути с усилением фосфорилирования eIF2a и ограничением общего синтеза белка.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    12214
    Prefix
    При этом вызываемое комплементом повреждение было более выраженным в клетках, в которых был произведен нокдаун GRP 78 с помощью трансфекции соответствующей антисыворотки [22]. И в экспериментах in vivo этим же авторам удалось продемонстрировать, что экспрессия указанных шаперонов возрастала у крыс с пассивным нефритом Хейманна
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Кроме активации шаперонов, атака комплемента приводила к активации PERK-пути с усилением фосфорилирования eIF2a и ограничением общего синтеза белка. В то же время, фибробласты, полученные от PERK-нокаутных мышей, оказались более чувствительными к вызываемому комплементом повреждению [23].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    12515
    Prefix
    Кроме активации шаперонов, атака комплемента приводила к активации PERK-пути с усилением фосфорилирования eIF2a и ограничением общего синтеза белка. В то же время, фибробласты, полученные от PERK-нокаутных мышей, оказались более чувствительными к вызываемому комплементом повреждению
    Exact
    [23]
    Suffix
    . А в подоцитах пациентов, страдающих мембранозной нефропатией, была выявлена повышенная экспрессия проапоптозного протеина CHOP [18, 19]. Приве денные данные однозначно указывают на то, что индукция протеинов ЭПР-стресса играет протективную роль в патогенезе мембранозной нефропатии.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    12653
    Prefix
    В то же время, фибробласты, полученные от PERK-нокаутных мышей, оказались более чувствительными к вызываемому комплементом повреждению [23]. А в подоцитах пациентов, страдающих мембранозной нефропатией, была выявлена повышенная экспрессия проапоптозного протеина CHOP
    Exact
    [18, 19]
    Suffix
    . Приве денные данные однозначно указывают на то, что индукция протеинов ЭПР-стресса играет протективную роль в патогенезе мембранозной нефропатии. Этот вывод положил начало первым попыткам использовать данную информацию в терапевтических целях.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    13424
    Prefix
    введение крысам индукторов ЭПР-стресса туникамицина или адриамицина в субнефритических дозах (т.е. дозах, не ин дуцирующих протеинурию) за 4 дня до воспроизведения нефрита Хейманна, с одной сто роны, приводило к увеличению экспрессии GRP 78 и GRP 94, но с другой – значи тельно снижало протеинурию в сравнении с животными, у которых такая прекондиция не проводилась
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Фокально-сегментарный гломерулосклероз характеризуется наличием склеротических зон в периферической части клубочка. При электронной микроскопии определяется увеличение мезангиального матрикса и спадение капилляров клубочка в зонах гломерулосклероза.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    14059
    Prefix
    Как и в случае с болезнью минимальных изменений, воспроизведение фокально-сегментарного гломерулосклероза (FSGS) достигается моделированием у крыс с помощью пуромицин-аминонуклеозидного нефроза
    Exact
    [21]
    Suffix
    и характеризуется протеинурией и процессом исчезно вения ножек подоцитов. При этом на 4–5-й дни после введения пуромицина в подоцитах жи вотных была зафиксирована повышенная экспрессия шаперонов ЭПР-стресса [20, 23].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    14288
    Prefix
    изменений, воспроизведение фокально-сегментарного гломерулосклероза (FSGS) достигается моделированием у крыс с помощью пуромицин-аминонуклеозидного нефроза [21] и характеризуется протеинурией и процессом исчезно вения ножек подоцитов. При этом на 4–5-й дни после введения пуромицина в подоцитах жи вотных была зафиксирована повышенная экспрессия шаперонов ЭПР-стресса
    Exact
    [20, 23]
    Suffix
    . Ак тивация маркеров ЭПР-стресса была выявлена и у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом [18, 19]. А исследования, проведенные на экспериментальных живот ных, показали, что при этом заболевании происходит апоптоз подоцитов, что приводит к значительному уменьшению количества данных клеток и последующему гломерулосклерозу [26–28].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    14404
    Prefix
    При этом на 4–5-й дни после введения пуромицина в подоцитах жи вотных была зафиксирована повышенная экспрессия шаперонов ЭПР-стресса [20, 23]. Ак тивация маркеров ЭПР-стресса была выявлена и у пациентов с фокально-сегментарным гломерулосклерозом
    Exact
    [18, 19]
    Suffix
    . А исследования, проведенные на экспериментальных живот ных, показали, что при этом заболевании происходит апоптоз подоцитов, что приводит к значительному уменьшению количества данных клеток и последующему гломерулосклерозу [26–28].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    14650
    Prefix
    А исследования, проведенные на экспериментальных живот ных, показали, что при этом заболевании происходит апоптоз подоцитов, что приводит к значительному уменьшению количества данных клеток и последующему гломерулосклерозу
    Exact
    [26–28]
    Suffix
    . Наконец, следует упомянуть данные, согласно которым мутации в цитоскелетном протеине α-актинин-4 вели к семейной форме FSGS у мышей, а животные, у которых заболевание вызывали введением мутантного α-актинина-4, демонстрировали развитие в гломерулярных клетках стресса эндоплазматического ретикулума, включая появление таких признаков, как повышение экспрессии шаперонов, фосфорилировани
    (check this in PDF content)

  32. Start
    15106
    Prefix
    мутации в цитоскелетном протеине α-актинин-4 вели к семейной форме FSGS у мышей, а животные, у которых заболевание вызывали введением мутантного α-актинина-4, демонстрировали развитие в гломерулярных клетках стресса эндоплазматического ретикулума, включая появление таких признаков, как повышение экспрессии шаперонов, фосфорилирования eIF2α и индукцию проапоптозного протеина CHOP
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Пролиферативные гломерулопатии Пролиферативные гломерулопатии объединяют группу гломерулярных болезней раз личной этиологии и характеризуются пролиферацией мезангиальных клеток, подоцитов, париетальных эпителиальных клеток или их комбинаций.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    15721
    Prefix
    Исследуя биоптаты пациентов с пролиферативным гломерулонефритом, удалось выявить признаки активации стресса эн доплазматического ретикулума с увеличением содержания протеинов GRP 78 и CHOP. Причем экспрессия маркеров ЭПРстресса была более выражена, чем в клубочках больных с непролиферативным гломерулонефритом
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Возможно, это указывает на более значимую роль ЭПР-стресса при пролиферативной почечной патологии. Похожие изменения были обнаружены у животных на модели мезангиальнопролиферативного повреждения [30].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    15934
    Prefix
    Возможно, это указывает на более значимую роль ЭПР-стресса при пролиферативной почечной патологии. Похожие изменения были обнаружены у животных на модели мезангиальнопролиферативного повреждения
    Exact
    [30]
    Suffix
    . В условиях воссозданного анти-Thy l.l-нефрита цитируемые исследователи показали повы шенную экспрессию шаперонов GRP 78 и ORP 150, активацию PERKпути с фосфорилированием eIF2α в клубочках крыс на 7-й день после инициирования нефрита.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    16521
    Prefix
    Одно из предлагаемых объяснений состоит в том, что повреждение клеток мезангия индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума через ак тивацию комплемента, как это происходит в подоцитах
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Нельзя отрицать наличия и других возможных механизмов, с помощью которых ЭПР-стресс вовлекается в патогенез пролиферативных нефропатий. В частности, как уже отмечалось, инициирование ЭПР-стресса происходит с помощью активных форм кислорода, NO и цитокинов [31, 32].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    16795
    Prefix
    Нельзя отрицать наличия и других возможных механизмов, с помощью которых ЭПР-стресс вовлекается в патогенез пролиферативных нефропатий. В частности, как уже отмечалось, инициирование ЭПР-стресса происходит с помощью активных форм кислорода, NO и цитокинов
    Exact
    [31, 32]
    Suffix
    . Напомним, что при этом прослеживается четкая конвергенция между оксидативным стрессом и стрессом эндоплазматического ретикулума. Кроме того, по-видимому, существует взаи мосвязь между ЭПР-стрессом и NF-кВ, ключевым транскрипционным фактором, чья активация координированно индуцирует экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов [31, 32].
    (check this in PDF content)

  37. Start
    17177
    Prefix
    Кроме того, по-видимому, существует взаи мосвязь между ЭПР-стрессом и NF-кВ, ключевым транскрипционным фактором, чья активация координированно индуцирует экспрессию генов, кодирующих образование провоспалительных цитокинов
    Exact
    [31, 32]
    Suffix
    . В цитируемых обзорах отмечено, что различные химиче ские индукторы стресса эндоплазматического ретикулума могут активировать NF-кВ. В то же время показано, что прекондиция с помощью индукторов ЭПР-стресса туникамицина или тапсигаргина, даваемых крысам за 4 дня до воспроизведения анти-Thy 1.1-нефрита, значительно облегчала течение заболевания [30].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    17539
    Prefix
    В то же время показано, что прекондиция с помощью индукторов ЭПР-стресса туникамицина или тапсигаргина, даваемых крысам за 4 дня до воспроизведения анти-Thy 1.1-нефрита, значительно облегчала течение заболевания
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Предварительное введение этих индук торов в меньшей степени приводило к увеличению размеров клубочков, что сочеталось с меньшей выраженностью протеинурии. Отметим также, что когда туникамицин вводился после на фоне уже воспроизведенного анти-Thy 1.1 нефрита, смягчения течения патологии не наблюдалось.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    18169
    Prefix
    Здесь уместно остановиться на предложенной сотрудниками лаборатории молекулярного сигнализирования университета Yamanashi (Япония) концепции «гломерулярной само защиты», как неотъемлемого фактора спонтанного затухания клубочкового воспаления
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Суть концепции состоит в том, что клубочки при встрече с активированными лейко цитами или при воздействии патогенных факторов защищают себя сами через внутренние механизмы находящихся здесь гломерулярных клеток.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    18744
    Prefix
    Так, установлено, что в клубочках, изолированных во время регенеративной фазы анти-Thy 1.1-гломерулонефрита, индукция in vitro провоспалительных генов подавлялась. Аналогичным образом, когда активирован ные макрофаги транспортировались в нефритные клубочки, индукция хемокинов подавля лась в сравнении с нормальными почечными клубочками
    Exact
    [34, 35]
    Suffix
    . В экспериментах in vivo показано, что на модели острого анти-Thy 1.1-гломерулонефрита накопление активных макрофагов начинается в пределах 24 ч с пиком через 1 нед. Когда же тот же неф рит реиндуцировали у тех же животных через 2 нед после первого введения сыворотки, накопление макрофагов подавлялось [36].
    (check this in PDF content)

  41. Start
    19086
    Prefix
    В экспериментах in vivo показано, что на модели острого анти-Thy 1.1-гломерулонефрита накопление активных макрофагов начинается в пределах 24 ч с пиком через 1 нед. Когда же тот же неф рит реиндуцировали у тех же животных через 2 нед после первого введения сыворотки, накопление макрофагов подавлялось
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Эти результаты указывают на возможность того, что однажды активированные гломерулярные клетки приобретают толерантность к последующему воздействию провоспалительных стимулов [37]. Не исключено, что представ ленные данные перекликаются с вышеприведенными сведениями о благоприятном воз действии прекондиции с помощью индукторов ЭПР-стресса при экспериментальном г
    (check this in PDF content)

  42. Start
    19277
    Prefix
    Когда же тот же неф рит реиндуцировали у тех же животных через 2 нед после первого введения сыворотки, накопление макрофагов подавлялось [36]. Эти результаты указывают на возможность того, что однажды активированные гломерулярные клетки приобретают толерантность к последующему воздействию провоспалительных стимулов
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Не исключено, что представ ленные данные перекликаются с вышеприведенными сведениями о благоприятном воз действии прекондиции с помощью индукторов ЭПР-стресса при экспериментальном гломерулонефрите [30].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    19504
    Prefix
    Не исключено, что представ ленные данные перекликаются с вышеприведенными сведениями о благоприятном воз действии прекондиции с помощью индукторов ЭПР-стресса при экспериментальном гломерулонефрите
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Так что проявление нечувствительности нефритных клубочков к по вторным провоспалительным стимулам может быть обусловлено ЭПР-стрессом, дуализм которого был рассмотрен выше. Тубулярные повреждения Сегодня можно считать установленным, что ЭПР-стресс вовлечен в развитие хронического тубулоинтерстициального повреждения.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    20174
    Prefix
    Мыши с гетерозиготными мутациями шаперона GRP 78 приобретали к 80-недельному возрасту призна ки хронической нефропатии в виде атрофии канальцев, интерстициапьного фиброза, гломерулосклероза. Животные же с гомозиготными мутациями GRP 78 проявляли характер ные черты ЭПР-стресса и умирали вскоре после рождения
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Приведенные авторы пока зали также, что повреждению канальцевого аппарата почки способствует протеинурия, обусловленная хронической белковой сверхнагрузкой, активирующей каспазу-12 и апоптоз канальцевых клеток.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    20487
    Prefix
    Приведенные авторы пока зали также, что повреждению канальцевого аппарата почки способствует протеинурия, обусловленная хронической белковой сверхнагрузкой, активирующей каспазу-12 и апоптоз канальцевых клеток. Близкие результаты были получены ранее у крыс с пуромициновой нефропатией
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Повреждение, вызванное ишемией/реперфузией Хорошо известно, что хроническая гипоксия является важным фактором, ведущим к конечной стадии болезни почек, поскольку канальцевые клетки весьма чувствительны к недостатку кислорода.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    21103
    Prefix
    По крайней мере, еще в 1996 г. на культуре клеток почечных канальцев, подвергнутых ишемии с последующей реперфузией, были выявлены нарушения созревания протеинов, что вело к инициированию ЭПР-стресса
    Exact
    [40]
    Suffix
    . В экспериментах на крысах ишемия, обусловленная временной задержкой сердечной деятельности, которая сменялась реперфузией, вызывала усиленное фосфорилирование PERK и eIF2α в почке, особенно в клетках канальцев [41].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    21332
    Prefix
    В экспериментах на крысах ишемия, обусловленная временной задержкой сердечной деятельности, которая сменялась реперфузией, вызывала усиленное фосфорилирование PERK и eIF2α в почке, особенно в клетках канальцев
    Exact
    [41]
    Suffix
    . В другом исследовании, в котором также были представлены доказательства ключевой роли ЭПР-стресса в развитии ишемического повреждения почки, авторы показали, что образцы почечной ткани пациентов с острой по чечной недостаточностью проявляли повышенную экспрессию кислород-регулируемого шаперона ORP 150 [42].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    21651
    Prefix
    В другом исследовании, в котором также были представлены доказательства ключевой роли ЭПР-стресса в развитии ишемического повреждения почки, авторы показали, что образцы почечной ткани пациентов с острой по чечной недостаточностью проявляли повышенную экспрессию кислород-регулируемого шаперона ORP 150
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Это же было показано цитируемыми авторами на мышиной и крысиной моделях ишемии/реперфузии. Причем наибольшая экспрессия шаперона ORP 150 была зафиксирована в клетках толстого восходящего отдела петли Генле и в дистальных канальцах.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    22289
    Prefix
    Трансфекция OPR 150 в канальцевые клетки значительно повысила резистентность последних к воздействию гипоксии, тогда как нокаутные клетки, лишенные этого шаперона, погибали от недостатки кислорода. И наконец, трансгенные мыши, экспрессирующие повышенное количество ORP 150, оказались резистентными к почечному повреждению, вызываемому ишемией/реперфузией
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Приведенные данные позволили авторам сделать справедливый вывод о ключевой роли ЭПР-стресса в ишемическом по вреждении почечных канальцев. В проксимальных канальцах почек также выявлены при знаки активации стресса эндоплазматического ретикулума с повышением экспрессии ша перона GRP 78 и последующим сплайсингом ХВР1 [43].
    (check this in PDF content)

  50. Start
    22631
    Prefix
    Приведенные данные позволили авторам сделать справедливый вывод о ключевой роли ЭПР-стресса в ишемическом по вреждении почечных канальцев. В проксимальных канальцах почек также выявлены при знаки активации стресса эндоплазматического ретикулума с повышением экспрессии ша перона GRP 78 и последующим сплайсингом ХВР1
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Интересно, что прекондиция с помощью небольших доз индукторов ЭПР-стресса тапсигаргина и туникамицина, произ веденная авторами последней из цитируемых работ, за 24 или 48 ч до ишемического воздействия хотя и вызывала повышение экспрессии GRP 78, значительно ослабляла на рушение почечной функции.
    (check this in PDF content)

  51. Start
    23179
    Prefix
    туникамицина, произ веденная авторами последней из цитируемых работ, за 24 или 48 ч до ишемического воздействия хотя и вызывала повышение экспрессии GRP 78, значительно ослабляла на рушение почечной функции. Впоследствии сотрудниками той же лаборатории было пока зано, что применение нового селективного индуктора GRP 78 защищает почку от ишеми ческого и реперфузионного повреждения
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Кроме того, в проксимальных канальцах почек воздействие ишемии/реперфузии активировало аутофагию, как одно из проявлений ЭПР-стресса [45]. Анализ рассмотренных результатов исследований указывает на благоприятный цитопротективный эффект активации адаптивной ветви UPR в условиях ишемического повреждения эпителия почечных канальцев.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    23323
    Prefix
    Впоследствии сотрудниками той же лаборатории было пока зано, что применение нового селективного индуктора GRP 78 защищает почку от ишеми ческого и реперфузионного повреждения [44]. Кроме того, в проксимальных канальцах почек воздействие ишемии/реперфузии активировало аутофагию, как одно из проявлений ЭПР-стресса
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Анализ рассмотренных результатов исследований указывает на благоприятный цитопротективный эффект активации адаптивной ветви UPR в условиях ишемического повреждения эпителия почечных канальцев.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    23938
    Prefix
    Так, оказалось, что bi-1, ингибитор про-апоптозного гена bах, проявляет выраженный цитопротективный эффект на фоне острого ишемического/реперфузионного повреждения почки, а почечная дисфункция у bi-1-нокаутных мышей была выражена в большей степени, чем у нормальных животных, подверг нутых воздействию ишемии
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Важно отметить, что описываемые данные хорошо кор релировали с повышенной экспрессией CHOP, сплайсированного ХВР1 и ядерного фрагмента ATF6 у нокаутных мышей, показывая их более высокую чувствительность к ЭПР-стрессу и его проапоптозной ветви [46].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    24206
    Prefix
    Важно отметить, что описываемые данные хорошо кор релировали с повышенной экспрессией CHOP, сплайсированного ХВР1 и ядерного фрагмента ATF6 у нокаутных мышей, показывая их более высокую чувствительность к ЭПР-стрессу и его проапоптозной ветви
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Повреждение, индуцированное ксенобиотиками – ацетаминофен Хорошо известна нефротоксичность больших доз ацетаминофена (парацетамола), споcобная в тяжелых случаях привести к летальному исходу в результате развития острой по чечной недостаточности [47, 48].
    (check this in PDF content)

  55. Start
    24468
    Prefix
    Повреждение, индуцированное ксенобиотиками – ацетаминофен Хорошо известна нефротоксичность больших доз ацетаминофена (парацетамола), споcобная в тяжелых случаях привести к летальному исходу в результате развития острой по чечной недостаточности
    Exact
    [47, 48]
    Suffix
    . При этом передозировка ацетаминофена сопровождается развитием канальцевого некроза и иногда требует применения гемодиализа [49]. Однако и терапевтические дозы препарата при длительном применении способны вызвать хрониче скую болезнь почек [50, 51].
    (check this in PDF content)

  56. Start
    24606
    Prefix
    Повреждение, индуцированное ксенобиотиками – ацетаминофен Хорошо известна нефротоксичность больших доз ацетаминофена (парацетамола), споcобная в тяжелых случаях привести к летальному исходу в результате развития острой по чечной недостаточности [47, 48]. При этом передозировка ацетаминофена сопровождается развитием канальцевого некроза и иногда требует применения гемодиализа
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Однако и терапевтические дозы препарата при длительном применении способны вызвать хрониче скую болезнь почек [50, 51]. В экспериментах с использованием культуры клеток проксимальных канальцев почек мышей ацетаминофен индуцировал апоптозную гибель клеток в результате развившегося стресса эндоплазматического ретикулума [52].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    24737
    Prefix
    При этом передозировка ацетаминофена сопровождается развитием канальцевого некроза и иногда требует применения гемодиализа [49]. Однако и терапевтические дозы препарата при длительном применении способны вызвать хрониче скую болезнь почек
    Exact
    [50, 51]
    Suffix
    . В экспериментах с использованием культуры клеток проксимальных канальцев почек мышей ацетаминофен индуцировал апоптозную гибель клеток в результате развившегося стресса эндоплазматического ретикулума [52].
    (check this in PDF content)

  58. Start
    24963
    Prefix
    В экспериментах с использованием культуры клеток проксимальных канальцев почек мышей ацетаминофен индуцировал апоптозную гибель клеток в результате развившегося стресса эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [52]
    Suffix
    . При этом ЭПР-стресс характеризовался повышенной экспрессией CHOP с его последую щей транслокацией к ядру и активацией каспазы-12. Это позволило авторам высказать предположение о том, что индукция апоптоза может лежать в основе нефротоксического потенциала ацетаминофена и что следует идентифицировать ЭПР-стресс в качестве тера певтической мишени при изучени
    (check this in PDF content)

  59. Start
    25410
    Prefix
    Это позволило авторам высказать предположение о том, что индукция апоптоза может лежать в основе нефротоксического потенциала ацетаминофена и что следует идентифицировать ЭПР-стресс в качестве тера певтической мишени при изучении нефротоксичности лекарственных препаратов
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Кроме того, оказалось, что метаболит ацетаминофена парааминофенол также инициирует стресс эндоплазматического ретикулума как in vitro в клетках почечных канальцев, так и in vivo. На фоне нефротоксичности, индуцированной парааминофенолом в клетках почеч ных канальцев крыс, был зафиксирован ЭПР-стресс, проявившийся в виде повышенной экспрессии шаперонов GRP 78, GRP 94, сплайсированного ХВ
    (check this in PDF content)

  60. Start
    25844
    Prefix
    На фоне нефротоксичности, индуцированной парааминофенолом в клетках почеч ных канальцев крыс, был зафиксирован ЭПР-стресс, проявившийся в виде повышенной экспрессии шаперонов GRP 78, GRP 94, сплайсированного ХВР1 и активированной каспазы-12
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Аминогликозидные антибиотики Давно и хорошо известны нефротоксические эффекты антибиотиков–аминогликозидов, наиболее выраженные у детей раннего возраста и пожилых людей и характеризующиеся повреждением эпителия проксимального отдела нефрона, вплоть до канальцевого некроза и острого повреждения почек (ОПП) [54].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    26172
    Prefix
    Аминогликозидные антибиотики Давно и хорошо известны нефротоксические эффекты антибиотиков–аминогликозидов, наиболее выраженные у детей раннего возраста и пожилых людей и характеризующиеся повреждением эпителия проксимального отдела нефрона, вплоть до канальцевого некроза и острого повреждения почек (ОПП)
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Токсичность аминогликозидов связана, по-видимому, с их накоплением в клетках проксимальных канальцев почек и нарушением метаболизма анионных фосфолипидов, особенно фосфоинозитидов [55, 56].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    26370
    Prefix
    у детей раннего возраста и пожилых людей и характеризующиеся повреждением эпителия проксимального отдела нефрона, вплоть до канальцевого некроза и острого повреждения почек (ОПП) [54]. Токсичность аминогликозидов связана, по-видимому, с их накоплением в клетках проксимальных канальцев почек и нарушением метаболизма анионных фосфолипидов, особенно фосфоинозитидов
    Exact
    [55, 56]
    Suffix
    . В нормальных клетках почек крыс линии NRK добавление генетицина, сходного по структуре с гентамицином, индуцировало апоптоз как через высвобождение из митохондрий цитохрома С, так и посредством инициирования стресса эндоплазматического ретикулума.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    26745
    Prefix
    В нормальных клетках почек крыс линии NRK добавление генетицина, сходного по структуре с гентамицином, индуцировало апоптоз как через высвобождение из митохондрий цитохрома С, так и посредством инициирования стресса эндоплазматического ретикулума. При этом при знаками активированного ЭПР-стрессом апоптоза явились расщепление m-калпаина и прокаспазы-12
    Exact
    [57]
    Suffix
    . Затем вовлечение ЭПР-стресса в нефротоксический эффект аминогли козидов было продемонстрировано in vivo. В почечных канальцах крыс после введения гентамицина была зафиксирована повышенная экспрессия маркеров ЭПР-стресса GRP 78, GRP 94 и ХВР1, а также расщепление прокаспазы-12 [58].
    (check this in PDF content)

  64. Start
    27052
    Prefix
    Затем вовлечение ЭПР-стресса в нефротоксический эффект аминогли козидов было продемонстрировано in vivo. В почечных канальцах крыс после введения гентамицина была зафиксирована повышенная экспрессия маркеров ЭПР-стресса GRP 78, GRP 94 и ХВР1, а также расщепление прокаспазы-12
    Exact
    [58]
    Suffix
    . В этой же лаборатории было показано, что прекондиция клеток с помощью индукторов ЭПР-стресса существенно ос лабляет цитотоксичность гентамицина [59]. Цисплатин Цисплатин – химиотерапевтическое средство, широко применяемое в лечении разнообразных злокачественных новообразований.
    (check this in PDF content)

  65. Start
    27207
    Prefix
    В почечных канальцах крыс после введения гентамицина была зафиксирована повышенная экспрессия маркеров ЭПР-стресса GRP 78, GRP 94 и ХВР1, а также расщепление прокаспазы-12 [58]. В этой же лаборатории было показано, что прекондиция клеток с помощью индукторов ЭПР-стресса существенно ос лабляет цитотоксичность гентамицина
    Exact
    [59]
    Suffix
    . Цисплатин Цисплатин – химиотерапевтическое средство, широко применяемое в лечении разнообразных злокачественных новообразований. Одним из серьезных ограничений более широ кого клинического использования препарата является его нефротоксичность, характери зующаяся дисфункцией проксимальных канальцев почек в сочетании с клеточным апоптозом и некрозом [60].
    (check this in PDF content)

  66. Start
    27591
    Prefix
    Одним из серьезных ограничений более широ кого клинического использования препарата является его нефротоксичность, характери зующаяся дисфункцией проксимальных канальцев почек в сочетании с клеточным апоптозом и некрозом
    Exact
    [60]
    Suffix
    . Установлено, что цисплатин обладает целым комплексом внутрикле точных эффектов, включая прямую цитотоксичность через генерирование активных форм кислорода, активацию МАР-киназ и стимуляцию образования цитокинов с развитием по следующего воспаления и фиброза [61, 62].
    (check this in PDF content)

  67. Start
    27911
    Prefix
    Установлено, что цисплатин обладает целым комплексом внутрикле точных эффектов, включая прямую цитотоксичность через генерирование активных форм кислорода, активацию МАР-киназ и стимуляцию образования цитокинов с развитием по следующего воспаления и фиброза
    Exact
    [61, 62]
    Suffix
    . Поэтому естественным выглядело предполо жение о том, что стресс эндоплазматического ретикулума играет роль в этом процессе. И это предположение нашло свое экспериментальное подтверждение [63].
    (check this in PDF content)

  68. Start
    28114
    Prefix
    , включая прямую цитотоксичность через генерирование активных форм кислорода, активацию МАР-киназ и стимуляцию образования цитокинов с развитием по следующего воспаления и фиброза [61, 62]. Поэтому естественным выглядело предполо жение о том, что стресс эндоплазматического ретикулума играет роль в этом процессе. И это предположение нашло свое экспериментальное подтверждение
    Exact
    [63]
    Suffix
    . В культуре канальцевых клеток линии LLC-PK1 добавление цисплатина стимулировало расщепление прокаспазы-12 с активацией каспазы-3 и каспазы-9 и инициацией апоптоза. А применение антисыворотки к каспазе-12 уменьшало количество погибших клеток [64].
    (check this in PDF content)

  69. Start
    28378
    Prefix
    В культуре канальцевых клеток линии LLC-PK1 добавление цисплатина стимулировало расщепление прокаспазы-12 с активацией каспазы-3 и каспазы-9 и инициацией апоптоза. А применение антисыворотки к каспазе-12 уменьшало количество погибших клеток
    Exact
    [64]
    Suffix
    . В клетках про ксимальных канальцев почек мышей цисплатин индуцировал аутофагию, процесс, рас сматриваемый в качестве одного из цитопротективных механизмов ЭПР-стресса [65]. В то же время, предварительная обработка (прекондиция) клеток почечных канальцев линий LLC-PK1 (свиньи), NEK-52E (крысы), ПЕК 293 (человека) и MDCK (собаки) с помощью индукторов ЭПР-стресса тун
    (check this in PDF content)

  70. Start
    28561
    Prefix
    А применение антисыворотки к каспазе-12 уменьшало количество погибших клеток [64]. В клетках про ксимальных канальцев почек мышей цисплатин индуцировал аутофагию, процесс, рас сматриваемый в качестве одного из цитопротективных механизмов ЭПР-стресса
    Exact
    [65]
    Suffix
    . В то же время, предварительная обработка (прекондиция) клеток почечных канальцев линий LLC-PK1 (свиньи), NEK-52E (крысы), ПЕК 293 (человека) и MDCK (собаки) с помощью индукторов ЭПР-стресса туникамицина, тапсигаргина и окисленного дитиотрейтола (DTTox), индуцируя шапероны, эффективно ослабляла цитотоксичность цисплатина [59].
    (check this in PDF content)

  71. Start
    28913
    Prefix
    В то же время, предварительная обработка (прекондиция) клеток почечных канальцев линий LLC-PK1 (свиньи), NEK-52E (крысы), ПЕК 293 (человека) и MDCK (собаки) с помощью индукторов ЭПР-стресса туникамицина, тапсигаргина и окисленного дитиотрейтола (DTTox), индуцируя шапероны, эффективно ослабляла цитотоксичность цисплатина
    Exact
    [59]
    Suffix
    . Полученные in vitro результаты получили подтверждение в экспериментах in vivo, в кото рых введение цисплатина крысам приводило к повышению почечной экспрессии шаперонов GRP 78 и GRP 94 с активацией ХВР1 и стимуляцией расщепления прокаспазы-12 [58].
    (check this in PDF content)

  72. Start
    29176
    Prefix
    Полученные in vitro результаты получили подтверждение в экспериментах in vivo, в кото рых введение цисплатина крысам приводило к повышению почечной экспрессии шаперонов GRP 78 и GRP 94 с активацией ХВР1 и стимуляцией расщепления прокаспазы-12
    Exact
    [58]
    Suffix
    . В совокупности эти данные заставляют согласиться с мнением о том, что стресс эндоплазматического ретикулума играет стержневую роль в нефротоксичности, свойственной при менению цисплатина. Иммунодепрессанты Такие ингибиторы кальциневрина, как циклоспорин, такролимус и другие, широко применяются при трансплантации почек.
    (check this in PDF content)

  73. Start
    29702
    Prefix
    Иммунодепрессанты Такие ингибиторы кальциневрина, как циклоспорин, такролимус и другие, широко применяются при трансплантации почек. Однако их длительное использование чревато нефротоксическим эффектом и дисфункцией почечного трансплантата с развитием тубулоинтерстициального склероза и нодулярного гиалиноза артерий
    Exact
    [66, 67]
    Suffix
    . В экспериментах in vitro было показано, что циклоспорин индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума, активируя проапоптозную ветвь UPR [68–70]. Интересное сравнительное исследование биоптатов пересаженной и контралатеральной нормальной почек пациентов, получавших циклоспорин, показало, что в трансплантате, но не в контроле, наблюдалось повышение экспрессии шаперона GRP
    (check this in PDF content)

  74. Start
    29854
    Prefix
    Однако их длительное использование чревато нефротоксическим эффектом и дисфункцией почечного трансплантата с развитием тубулоинтерстициального склероза и нодулярного гиалиноза артерий [66, 67]. В экспериментах in vitro было показано, что циклоспорин индуцирует стресс эндоплазматического ретикулума, активируя проапоптозную ветвь UPR
    Exact
    [68–70]
    Suffix
    . Интересное сравнительное исследование биоптатов пересаженной и контралатеральной нормальной почек пациентов, получавших циклоспорин, показало, что в трансплантате, но не в контроле, наблюдалось повышение экспрессии шаперона GRP 78, что указывает на участие ЭПР-стресса в инициируемой циклоспорином нефротоксичности почечного трансплантата.
    (check this in PDF content)

  75. Start
    30352
    Prefix
    пациентов, получавших циклоспорин, показало, что в трансплантате, но не в контроле, наблюдалось повышение экспрессии шаперона GRP 78, что указывает на участие ЭПР-стресса в инициируемой циклоспорином нефротоксичности почечного трансплантата. При этом повышенная экс прессия шаперона в канальцевых клетках определялась через 3 и 12 мес после транс плантации
    Exact
    [70]
    Suffix
    . Важно отметить, что у пациентов, получавших не циклоспорин, а другие иммунодепрессанты (сиролимус или азатиоприн), экспрессия GRP 78 была повышена в меньшей степени. Эти результаты перекликаются с данными, согласно которым только циклоспорин (но не такролимус) индуцировал ЭПР-стресс в эндотелиальных клетках с экспрессией GRP 78, CHOP и апоптозной гибелью [71].
    (check this in PDF content)

  76. Start
    30745
    Prefix
    Эти результаты перекликаются с данными, согласно которым только циклоспорин (но не такролимус) индуцировал ЭПР-стресс в эндотелиальных клетках с экспрессией GRP 78, CHOP и апоптозной гибелью
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Это, по мнению приведенных ав торов, говорит о том, что эти два ингибитора кальциневрина, обладающие сопоставимым нефротоксическим эффектом, по-видимому, инициируют цитотоксичность посредством различных механизмов.
    (check this in PDF content)

  77. Start
    31262
    Prefix
    Как бы там ни было, вовлечение стресса эндоплазматического ре тикулума в нефротоксичность ингибиторов кальциневрина подтвердилось в экспериментах на животных. Введение циклоспорина мышам и крысам вызывало быструю и существенную активацию маркеров ЭПР-стресса в клетках почечных канальцев
    Exact
    [69, 70]
    Suffix
    . В недавнем исследовании корейских авторов изучали адаптивную и проапоптозную ветви UPR после 7 или 28 дней введения циклоспорина крысам [72]. Оказалось, что короткий курс циклоспо рина активировал как адаптивный (рост экспрессии мРНК и протеина GRP 78), так и про-апоптозный (повышение экспрессии мРНК и протеина CHOP, активация касапазы-12) от веты UPR.
    (check this in PDF content)

  78. Start
    31424
    Prefix
    Введение циклоспорина мышам и крысам вызывало быструю и существенную активацию маркеров ЭПР-стресса в клетках почечных канальцев [69, 70]. В недавнем исследовании корейских авторов изучали адаптивную и проапоптозную ветви UPR после 7 или 28 дней введения циклоспорина крысам
    Exact
    [72]
    Suffix
    . Оказалось, что короткий курс циклоспо рина активировал как адаптивный (рост экспрессии мРНК и протеина GRP 78), так и про-апоптозный (повышение экспрессии мРНК и протеина CHOP, активация касапазы-12) от веты UPR.
    (check this in PDF content)

  79. Start
    32237
    Prefix
    Авторами был сделан вывод, согласно кото рому пролонгированный ЭПР-стресс, индуцированный циклоспорином, вызывает апоптозную гибель клеток почечных канальцев в условиях исчерпания возможностей молеку лярных шаперонов и продолжающейся активации проапоптозной ветви UPR
    Exact
    [72]
    Suffix
    . В за ключение отметим, что, как и в случаях с цисплатином и гентамицином, прекондиция ЭПР-стресса с помощью индукторов туникамицина и тапсигаргина эффективно снижала токсичность циклоспорина А в отношении канальцевых клеточных линий, подчеркивая роль стресса эндоплазматического ретикулума в нефротоксичности иммунодепрессантов, относящихся к ингибиторам кальциневрина [5
    (check this in PDF content)

  80. Start
    32637
    Prefix
    В за ключение отметим, что, как и в случаях с цисплатином и гентамицином, прекондиция ЭПР-стресса с помощью индукторов туникамицина и тапсигаргина эффективно снижала токсичность циклоспорина А в отношении канальцевых клеточных линий, подчеркивая роль стресса эндоплазматического ретикулума в нефротоксичности иммунодепрессантов, относящихся к ингибиторам кальциневрина
    Exact
    [59]
    Suffix
    . Рентгеноконтрастные средства Нефропатия, индуцируемая рентгеноконтрастными средствами, занимает 3-е место среди причин ОПП, составляя 10–12% от всех приобретенных в клинике случаев почечной недостаточности.
    (check this in PDF content)

  81. Start
    33236
    Prefix
    Нарушение почечного кровотока, вызываемое этими средствами и ведущее к гипоксии почечной медуллы, а также их прямое токсическое воздействие на клетки ка нальцев вносят вклад в патогенез инициируемой рентгеноконтрастными средствами нефропатии с последующим развитием почечной недостаточности
    Exact
    [73–77]
    Suffix
    . Хотя механизмы прямого токсического воздействия рентгеноконтрастных средств понятны не до конца, выявленные в различных исследованиях факты истощения внутриклеточной энергии, на рушения полярности канальцевых клеток, внутриклеточного кальциевого гомеостаза, ин дукция апоптоза и активация каспаз с большой степенью вероятности указывают на вовле чение стресса эндоплазматического
    (check this in PDF content)

  82. Start
    33716
    Prefix
    понятны не до конца, выявленные в различных исследованиях факты истощения внутриклеточной энергии, на рушения полярности канальцевых клеток, внутриклеточного кальциевого гомеостаза, ин дукция апоптоза и активация каспаз с большой степенью вероятности указывают на вовле чение стресса эндоплазматического ретикулума, что обусловило необходимость специаль ного изучения этой проблемы
    Exact
    [78–81]
    Suffix
    . В недавно проведенном исследовании на клеточной линии почечных канальцев крысы NRK-52E выясняли, участвует ли ЭПР-стресс в индуци рованном ионным рентгеноконтрастным препаратом урографином апоптозе [82].
    (check this in PDF content)

  83. Start
    33930
    Prefix
    В недавно проведенном исследовании на клеточной линии почечных канальцев крысы NRK-52E выясняли, участвует ли ЭПР-стресс в индуци рованном ионным рентгеноконтрастным препаратом урографином апоптозе
    Exact
    [82]
    Suffix
    . Приме нение урографина значительно усиливало апоптоз и снижало жизнеспособность клеток, что зависело от дозы и времени воздействия. При этом возрастала экспрессия таких мар керов ЭПР-стресса, как GRP 78 и GRP 94, а также активировалось расщепление прокаспазы-12, фосфорилирование PERK и elF2α.
    (check this in PDF content)

  84. Start
    34560
    Prefix
    Обработка клеток селективным ингибитором фосфорилирования eIF2α салубриналом эффективно ослабляла индуцированный урогра фином апоптоз. Полученные результаты указывают, что активация связанного с ЭПР-стрессом UPR может играть важную роль в механизме вызванного урографином почечно го повреждения
    Exact
    [82]
    Suffix
    . Тяжелые металлы Такие тяжелые металлы, как кадмий, ртуть, свинец, хром, мышьяк, висмут и другие, могут накапливаться в эпителии почечных канальцев и вызывать его повреждение [83, 84].
    (check this in PDF content)

  85. Start
    34760
    Prefix
    Полученные результаты указывают, что активация связанного с ЭПР-стрессом UPR может играть важную роль в механизме вызванного урографином почечно го повреждения [82]. Тяжелые металлы Такие тяжелые металлы, как кадмий, ртуть, свинец, хром, мышьяк, висмут и другие, могут накапливаться в эпителии почечных канальцев и вызывать его повреждение
    Exact
    [83, 84]
    Suffix
    . Типичный пример – болезнь Itai-itai в Японии, при которой отравление кадмием обусловлено длительным употреблением промышленно загрязненных воды и риса. Характерной особенностью этой болезни является канальцевая дисфункция с последующим развитием недостаточности почек [85].
    (check this in PDF content)

  86. Start
    35053
    Prefix
    Типичный пример – болезнь Itai-itai в Японии, при которой отравление кадмием обусловлено длительным употреблением промышленно загрязненных воды и риса. Характерной особенностью этой болезни является канальцевая дисфункция с последующим развитием недостаточности почек
    Exact
    [85]
    Suffix
    . Предыдущие исследования показали, что токсические эффекты кадмия в отношении почечных канальцев обеспечиваются несколькими механиз мами, в том числе – нарушением межклеточных контактов и апоптозом, инициированным оксидативным стрессом [86, 87].
    (check this in PDF content)

  87. Start
    35311
    Prefix
    Предыдущие исследования показали, что токсические эффекты кадмия в отношении почечных канальцев обеспечиваются несколькими механиз мами, в том числе – нарушением межклеточных контактов и апоптозом, инициированным оксидативным стрессом
    Exact
    [86, 87]
    Suffix
    . Возросший интерес к проблеме стресса эндоплазматического ретикулума заставил исследовать нефротоксичность тяжелых металлов в данном контексте. На клеточной линии проксимальных канальцев почек крыс NRK-52E кадмий, никель и кобальт инициировали ЭПР-стресс, характеризовавшийся повышением экспрессии маркеров как адаптивной (GRP 78), так и проапоптозной (CHOP) ветвей UPR [88].
    (check this in PDF content)

  88. Start
    35699
    Prefix
    На клеточной линии проксимальных канальцев почек крыс NRK-52E кадмий, никель и кобальт инициировали ЭПР-стресс, характеризовавшийся повышением экспрессии маркеров как адаптивной (GRP 78), так и проапоптозной (CHOP) ветвей UPR
    Exact
    [88]
    Suffix
    . На клетках линии LLCPK1 ЭПР-стресс, индуцированный кадмия хлоридом, вел к апоптозу посредством активации ATF6- и IRE1- путей с индукцией CHOP и фосфорилированием киназы JNK [89, 90]. При этом развившийся под воздействием кадмия апоптоз клеток LLC-PK1 подавлялся в условиях повышенной экспрессии протеинов адаптивной ветви UPR (GRP 78 и ORP 150).
    (check this in PDF content)

  89. Start
    35881
    Prefix
    проксимальных канальцев почек крыс NRK-52E кадмий, никель и кобальт инициировали ЭПР-стресс, характеризовавшийся повышением экспрессии маркеров как адаптивной (GRP 78), так и проапоптозной (CHOP) ветвей UPR [88]. На клетках линии LLCPK1 ЭПР-стресс, индуцированный кадмия хлоридом, вел к апоптозу посредством активации ATF6- и IRE1- путей с индукцией CHOP и фосфорилированием киназы JNK
    Exact
    [89, 90]
    Suffix
    . При этом развившийся под воздействием кадмия апоптоз клеток LLC-PK1 подавлялся в условиях повышенной экспрессии протеинов адаптивной ветви UPR (GRP 78 и ORP 150). Это в очередной раз указывает, во-первых, на уже отмечавшийся дуализм ЭПР-стресса с преобладанием той или иной ветви UPR и, во-вторых, на перспек тивность возможного манипулирования UPR в сторону повышения экспресси
    (check this in PDF content)

  90. Start
    36371
    Prefix
    Это в очередной раз указывает, во-первых, на уже отмечавшийся дуализм ЭПР-стресса с преобладанием той или иной ветви UPR и, во-вторых, на перспек тивность возможного манипулирования UPR в сторону повышения экспрессии генов адаптивной ветви в попытке ослабить нефротоксичность тяжелых металлов
    Exact
    [90]
    Suffix
    . Попутно за метим, что в цитируемой работе была также показана способность свинца и ртути активи ровать экспрессию шаперона GRP 78. Это позволяет предположить сходные механизмы нефротоксичности, свойственные разным тяжелым металлам.
    (check this in PDF content)

  91. Start
    37160
    Prefix
    С одной стороны, были приведены доказательства активации ЭПР-стресса в клетках почечных канальцев под влиянием этого металла. С другой сторо ны – воздействие кадмия на те же клетки линии LLC-PK1 генерировало образование актив ных форм кислорода со снижением уровня глутатиона и последующей гибелью клеток
    Exact
    [91, 92]
    Suffix
    . При этом и апоптоз, индуцированный кадмием, и запускаемый кадмием ЭПР-стресс ингибировались антиоксидантами [90, 93]. В то же время, подавление ЭПР-стресса не ослабляло активируемый кадмием оксидативный стресс.
    (check this in PDF content)

  92. Start
    37292
    Prefix
    С другой сторо ны – воздействие кадмия на те же клетки линии LLC-PK1 генерировало образование актив ных форм кислорода со снижением уровня глутатиона и последующей гибелью клеток [91, 92]. При этом и апоптоз, индуцированный кадмием, и запускаемый кадмием ЭПР-стресс ингибировались антиоксидантами
    Exact
    [90, 93]
    Suffix
    . В то же время, подавление ЭПР-стресса не ослабляло активируемый кадмием оксидативный стресс. Это позволило предположить, что нарушение редоксбаланса в этих клетках предшествовало стрессу эндоплазматического ретикулума [90].
    (check this in PDF content)

  93. Start
    37537
    Prefix
    В то же время, подавление ЭПР-стресса не ослабляло активируемый кадмием оксидативный стресс. Это позволило предположить, что нарушение редоксбаланса в этих клетках предшествовало стрессу эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [90]
    Suffix
    . Кроме того, авторы приведенной работы показали, что активные формы кислорода вовлекаются в запускаемый кадмием и медиируемый ЭПР-стрессом апоптоз через активацию проапоптозных ATF6-CHOP- и IREl-JNK-путей.
    (check this in PDF content)

  94. Start
    38092
    Prefix
    Диабетическая нефропатия Как известно, диабетическая нефропатия (ДН) представляет собой специфическое для сахарного диабета (СД) поражение почек, сопровождающееся формированием узелкового и диффуз ного гломерулосклероза, в итоге чего развивается терминальная почечная недостаточность
    Exact
    [94–96]
    Suffix
    . Хроническая протеинурия, тубулоинтерстициальный фиброз, характерные для ДН, коррелируют со степенью почечной дисфункции и рассматриваются как прогностические признаки конечной стадии хронической болезни почек (ХБП) [97–99].
    (check this in PDF content)

  95. Start
    38323
    Prefix
    Хроническая протеинурия, тубулоинтерстициальный фиброз, характерные для ДН, коррелируют со степенью почечной дисфункции и рассматриваются как прогностические признаки конечной стадии хронической болезни почек (ХБП)
    Exact
    [97–99]
    Suffix
    . Несмотря на четко определенную роль стресса эндоплазматического ретикулума в патогенезе СД, что было рассмотрено выше, лишь не давно было обращено внимание на потенциальную значимость ЭПР-стресса в развитии ДН.
    (check this in PDF content)

  96. Start
    39218
    Prefix
    Кроме того, при диабетической нефропатии может происходить усиление оборота почечных канальцевых протеинов и мембранных компонентов как следствие уси ленной реабсорбции белков и липидов в условиях массивной протеинурии
    Exact
    [100, 101]
    Suffix
    . При СД типа 1, воспроизведенном у грызунов с помощью стрептозотоцина, была обнаружена повышенная экспрессия шаперона GRP 78 и протеина CHOP в цельной почке через 3–4 мес после начала заболевания.
    (check this in PDF content)

  97. Start
    39614
    Prefix
    При СД типа 1, воспроизведенном у грызунов с помощью стрептозотоцина, была обнаружена повышенная экспрессия шаперона GRP 78 и протеина CHOP в цельной почке через 3–4 мес после начала заболевания. Эти изменения сочетались с ак тивацией каспазы-12, киназы JNK, что приводило к апоптозной гибели клеток, развитию диабетической нефропатии и почечного фиброза
    Exact
    [102, 103]
    Suffix
    . Недавно проведенные экспе рименты на клетках проксимальных канальцев нормальных, диабетических и трансгенных мышей с диабетом, экспрессирующих в этих клетках антиоксидантный фермент каталазу, показали, что лишь у животных второй группы выявлялись признаки активации ЭПР-стресса [104].
    (check this in PDF content)

  98. Start
    39916
    Prefix
    Недавно проведенные экспе рименты на клетках проксимальных канальцев нормальных, диабетических и трансгенных мышей с диабетом, экспрессирующих в этих клетках антиоксидантный фермент каталазу, показали, что лишь у животных второй группы выявлялись признаки активации ЭПР-стресса
    Exact
    [104]
    Suffix
    . В экспериментах как in vivo, так и in vitro, было установлено, что ведущая роль в индукции каспаз и генов-маркеров ЭПРстресса принадлежит накапливающемуся (или добавляемому) альбумину, а скэвенджер свободных радикалов тирон ингибировал эти эффекты [104].
    (check this in PDF content)

  99. Start
    40207
    Prefix
    В экспериментах как in vivo, так и in vitro, было установлено, что ведущая роль в индукции каспаз и генов-маркеров ЭПРстресса принадлежит накапливающемуся (или добавляемому) альбумину, а скэвенджер свободных радикалов тирон ингибировал эти эффекты
    Exact
    [104]
    Suffix
    . Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, согласно которому индуцируемый альбуминурией апоптоз в клетках проксимальных канальцев по чек может являться инициирующим моментом развития канальцевой атрофии и что актив ные формы кислорода могут индуцировать здесь ЭПР-стресс, запуская апоптозный касакад [104].
    (check this in PDF content)

  100. Start
    40543
    Prefix
    Полученные результаты позволили авторам сделать вывод, согласно которому индуцируемый альбуминурией апоптоз в клетках проксимальных канальцев по чек может являться инициирующим моментом развития канальцевой атрофии и что актив ные формы кислорода могут индуцировать здесь ЭПР-стресс, запуская апоптозный касакад
    Exact
    [104]
    Suffix
    . Изучение почечных биоптатов пациентов с установленной ДН также показало значительно повышенную экспрессию генов UPR в сравнении с почками здоровых людей или лиц с легкой степенью заболевания [105].
    (check this in PDF content)

  101. Start
    40747
    Prefix
    по чек может являться инициирующим моментом развития канальцевой атрофии и что актив ные формы кислорода могут индуцировать здесь ЭПР-стресс, запуская апоптозный касакад [104]. Изучение почечных биоптатов пациентов с установленной ДН также показало значительно повышенную экспрессию генов UPR в сравнении с почками здоровых людей или лиц с легкой степенью заболевания
    Exact
    [105]
    Suffix
    . При этом, в отли чие от предыдущей работы, была выявлена активация адаптивной (повышенная экспрес сия шаперонов ЭПР-стресса, ХВР1), но не проапоптозной ветви UPR. Эти результаты ав торы последней работы подтвердили в опытах in vitro, в которых экспозиция клеток по чечных канальцев как с альбумином, так и с высокой концентрацией глюкозы, повышала экспрессию генов,
    (check this in PDF content)

  102. Start
    41270
    Prefix
    Эти результаты ав торы последней работы подтвердили в опытах in vitro, в которых экспозиция клеток по чечных канальцев как с альбумином, так и с высокой концентрацией глюкозы, повышала экспрессию генов, вовлеченных в стресс эндоплазматического ретикулума и обеспечи вающих в основном активацию адаптивных каскадов UPR
    Exact
    [105]
    Suffix
    . По мнению M.Lindenmeyer и соавт., ЭПРстресс носит при ДН скорее за щитный характер, и то, что прогрессирование заболевание происходит относительно мед ленно в течение нескольких лет, является платой за эффективность адаптивной ветви UPR [105].
    (check this in PDF content)

  103. Start
    41526
    Prefix
    По мнению M.Lindenmeyer и соавт., ЭПРстресс носит при ДН скорее за щитный характер, и то, что прогрессирование заболевание происходит относительно мед ленно в течение нескольких лет, является платой за эффективность адаптивной ветви UPR
    Exact
    [105]
    Suffix
    . Хотя затем авторы все же делают оговорку относительно того, что стойкая гипергликемия и протеинурия, вероятно, в конце концов могут привести к апоптозу. Как бы там ни было, вопрос относительно роли стресса эндоплазматического ретикулума при ДН остается дискуссионным, привлекая внимание различных групп исследователей [106].
    (check this in PDF content)

  104. Start
    41882
    Prefix
    Хотя затем авторы все же делают оговорку относительно того, что стойкая гипергликемия и протеинурия, вероятно, в конце концов могут привести к апоптозу. Как бы там ни было, вопрос относительно роли стресса эндоплазматического ретикулума при ДН остается дискуссионным, привлекая внимание различных групп исследователей
    Exact
    [106]
    Suffix
    . Не подвергается сомнению одно: стресс эндоплазматического ретикулума занимает важное место в патогенезе ДН [107]. В настоящее время проводятся активные исследования интимных механизмов, вовле кающих ЭПР-стресс в развитие диабетической нефропатии.
    (check this in PDF content)

  105. Start
    41997
    Prefix
    Как бы там ни было, вопрос относительно роли стресса эндоплазматического ретикулума при ДН остается дискуссионным, привлекая внимание различных групп исследователей [106]. Не подвергается сомнению одно: стресс эндоплазматического ретикулума занимает важное место в патогенезе ДН
    Exact
    [107]
    Suffix
    . В настоящее время проводятся активные исследования интимных механизмов, вовле кающих ЭПР-стресс в развитие диабетической нефропатии. Предположено участие в этом процессе эндоканнабиноидной системы, которая активируется при различных метаболиче ских нарушениях, в том числе – при ДН.
    (check this in PDF content)

  106. Start
    42847
    Prefix
    или гипергликемии, обеспечиваемых пальмитиновой кислотой и высокой концентрацией глюкозы соответственно, значительно повышались экспрессия мРНК и уровень протеина каннабиноидного рецептора 1 [CB(l)R]. Параллельно с этим было зафиксировано снижение экспрессии шаперона GRP 78, но активация проапоптозных путей UPR, что и приво дило к гибели канальцевых клеток
    Exact
    [108, 109]
    Suffix
    . Важно отметить, что использование в этих экспериментах антагониста рецепторов CB(1)R ослабляло или предотвращало развитие апоптоза. Это позволило цитируемым авторам рассматривать блокаду CB(1) R-рецепторов эндоканнабиноидной системы в качестве потенциального фактора терапии ДН [109].
    (check this in PDF content)

  107. Start
    43145
    Prefix
    Важно отметить, что использование в этих экспериментах антагониста рецепторов CB(1)R ослабляло или предотвращало развитие апоптоза. Это позволило цитируемым авторам рассматривать блокаду CB(1) R-рецепторов эндоканнабиноидной системы в качестве потенциального фактора терапии ДН
    Exact
    [109]
    Suffix
    . Не исключено, что поражение почечных клубочков, также возникающее при этом заболевании, связано с активацией киназно-подобной молекулы TRB3, которая модифицирует метаболизм и выживание клетки, воздействуя на пути сигнальной трансдукции, чья экс прессия активируется при сахарном диабете типов 1 и 2.
    (check this in PDF content)

  108. Start
    44036
    Prefix
    По крайней мере, повышенная экспрессия CHOP была выявлена приведенными авторами в почках мышей с СД, а также в подоцитах при воздействии активных форм кислорода и пальмитиновой кислоты. CHOP, в свою очередь, активировал экспрессию TRB3
    Exact
    [110]
    Suffix
    . Другим воз можным механизмом повреждения клубочков при ДН является индуцированная ЭПР-стрессом активация эволюционно консервативной протеинкиназы mTOR. Эта протеинкиназа формирует ряд функциональных комплексов, один из которых (mTORCl) является рапамицин-чувствительным и регулирует широкий круг клеточных процессов, включая клеточный рост, пролиферацию и аутофагию, в ответ на питат
    (check this in PDF content)

  109. Start
    44522
    Prefix
    Эта протеинкиназа формирует ряд функциональных комплексов, один из которых (mTORCl) является рапамицин-чувствительным и регулирует широкий круг клеточных процессов, включая клеточный рост, пролиферацию и аутофагию, в ответ на питательные компоненты окружающей среды, такие как глюкоза, аминокислоты и факторы роста
    Exact
    [111]
    Suffix
    . Недавно показано, что подоцит-специфическая активация mTORCl повторяет многие при знаки ДН, такие как повреждение подоцитов, утолщение базальной мембраны клубочков, мезангиальную экспансию и протеинурию [112].
    (check this in PDF content)

  110. Start
    44746
    Prefix
    Недавно показано, что подоцит-специфическая активация mTORCl повторяет многие при знаки ДН, такие как повреждение подоцитов, утолщение базальной мембраны клубочков, мезангиальную экспансию и протеинурию
    Exact
    [112]
    Suffix
    . Авторы по следней работы сообщили также, что аномальная активация mTORCl вызывала наруше ние локализации протеинов щелевидной диафрагмы и индуцировала ЭПР-стресс в подо цитах. Напротив, снижение подоцит-специфической активности mTORCl у мышей с са харным диабетом подавляло развитие диабетической нефропатии.
    (check this in PDF content)

  111. Start
    45199
    Prefix
    Напротив, снижение подоцит-специфической активности mTORCl у мышей с са харным диабетом подавляло развитие диабетической нефропатии. Примечательно, что аналогичный эффект имел место при ослаблении ЭПР-стресса с помощью химических шаперонов
    Exact
    [112]
    Suffix
    . Кроме того, альбуминурия, как таковая, может спровоцировать стресс эндоплазматического ретикулума в почечных клубочках. По крайней мере, в экспериментах на культиви рованных подоцитах мышей добавление бычьего сывороточного альбумина приводило к тому, что накопившийся в клетках с помощью эндоцитоза альбумин зависимо от концен трации индуцировал в подоцитах ЭПР-стр
    (check this in PDF content)

  112. Start
    45726
    Prefix
    По крайней мере, в экспериментах на культиви рованных подоцитах мышей добавление бычьего сывороточного альбумина приводило к тому, что накопившийся в клетках с помощью эндоцитоза альбумин зависимо от концен трации индуцировал в подоцитах ЭПР-стресс и последующий апоптоз, что было зафиксировано с помощью определения повышенной экспрессии GRP 78 и активации каспазы-12
    Exact
    [113]
    Suffix
    . Наконец, следует отметить наблюдения, согласно которым стимуляция стресса эндоплазматического ретикулума при ДН происходила параллельно с активизацией образования конечных продуктов гликирования, процесса неферментного гликозилирования внутриклеточных и внеклеточных белков, нарушающего их функцию и столь характерного для СД [114].
    (check this in PDF content)

  113. Start
    46069
    Prefix
    Наконец, следует отметить наблюдения, согласно которым стимуляция стресса эндоплазматического ретикулума при ДН происходила параллельно с активизацией образования конечных продуктов гликирования, процесса неферментного гликозилирования внутриклеточных и внеклеточных белков, нарушающего их функцию и столь характерного для СД
    Exact
    [114]
    Suffix
    . Модифицированные таким образом про теины и ДНК в виде конечных продуктов гликирования теряют свои основные функции и инициируют апоптоз. Интересно, что процесс гликирования запускается не только высо ким уровнем окружающей глюкозы, но и оксидативным стрессом, а также гипоксией, т.е. теми факторами, которые являются основными индукторами стресса эндоплазматиче
    (check this in PDF content)

  114. Start
    46601
    Prefix
    Интересно, что процесс гликирования запускается не только высо ким уровнем окружающей глюкозы, но и оксидативным стрессом, а также гипоксией, т.е. теми факторами, которые являются основными индукторами стресса эндоплазматиче ского ретикулума. Поэтому неудивительно, что появляется все больше голосов в под держку мнения о связи гликирования и ЭПРстресса
    Exact
    [114, 115]
    Suffix
    . Возможности и перспективы терапевтического воздействия на ЭПР-стресс В данный момент пока еще рано утверждать о сформировавшейся стратегии воздействия на ЭПР-стресс с целью лечения или даже предотвращения почечных заболеваний.
    (check this in PDF content)

  115. Start
    47417
    Prefix
    В основе одной из таких идей лежит постулат о том, что, поскольку адаптивная ветвь UPR может обеспечить защиту клетки, а повышенная экспрессия шаперонов ЭПР-стресса направлена именно на это, следует попытаться моду лировать UPR. Это возможно, в том числе, за счет внедрения в клетки генов таких шаперонов, что должно гарантировать терапевтический эффект
    Exact
    [42, 116, 117]
    Suffix
    . Данный подход, во-первых, позволит подавить общую трансляцию протеинов, в том числе неправильно свернутых, и, во-вторых, облегчит процесс фолдинга белков, что ослабит воздействие ЭПР-стресса на клетку.
    (check this in PDF content)

  116. Start
    48110
    Prefix
    Так, пока зана цитопротективная роль ингибитора проапоптозного гена bах в канальцевых клетках, подвергнутых острой ишемии. Причем, у нокаутных мышей, лишенных этого ингибитора, по чечная дисфункция протекала более тяжело, чем у нормальных животных
    Exact
    [46]
    Suffix
    . В других экспериментах повышение экспрессии в эндоплазматическом ретикулуме гена bс12 специ фически защищало клетки почечных канальцев от индуцируемого ЭПР-стрессом апоптоза, а мыши, лишенные этого гена, оказались более чувствительными к вызываемой туникамицином апоптозной гибели клеток [118, 119].
    (check this in PDF content)

  117. Start
    48425
    Prefix
    В других экспериментах повышение экспрессии в эндоплазматическом ретикулуме гена bс12 специ фически защищало клетки почечных канальцев от индуцируемого ЭПР-стрессом апоптоза, а мыши, лишенные этого гена, оказались более чувствительными к вызываемой туникамицином апоптозной гибели клеток
    Exact
    [118, 119]
    Suffix
    . Однако это – все же идеи будущего, а сегодня следует рассмотреть более доступные и конкретные терапевтические подходы. Суммируя мнения ряда исследователей, эти подходы выглядят следующим образом [5, 6, 9].
    (check this in PDF content)

  118. Start
    48648
    Prefix
    Однако это – все же идеи будущего, а сегодня следует рассмотреть более доступные и конкретные терапевтические подходы. Суммируя мнения ряда исследователей, эти подходы выглядят следующим образом
    Exact
    [5, 6, 9]
    Suffix
    . Прекондиция стресса эндоплазматического ретикулума. Этот подход вытекает из известных наблюдений, согласно которым при ишемических заболеваниях краткое и дозированное воздействие ишемии обеспечивает резистентность клеток к последующим более мощным ишемическим ударам.
    (check this in PDF content)

  119. Start
    49287
    Prefix
    Так, на модели мезангиопролиферативного нефрита предварительное использование субнефритогенных дозировок индукторов ЭПР-стресса туникамицина и тапсигаргина существенно облегчало течение заболевания
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Благоприятный эффект прекондиции с помощью нефротоксических препаратов, заклю чающийся в стимулировании адаптивной ветви UPR, продемонстрирован также на культи вируемых клетках почечных канальцев in vitro, а также в условиях канальцевого повреж дения у мышей, подвергнутых воздействию ишемии и реперфузии [43, 59, 120].
    (check this in PDF content)

  120. Start
    49609
    Prefix
    Благоприятный эффект прекондиции с помощью нефротоксических препаратов, заклю чающийся в стимулировании адаптивной ветви UPR, продемонстрирован также на культи вируемых клетках почечных канальцев in vitro, а также в условиях канальцевого повреж дения у мышей, подвергнутых воздействию ишемии и реперфузии
    Exact
    [43, 59, 120]
    Suffix
    . Химические соединения, воздействующие на различные звенья стресса эндоплазматического ретикулума. Появление сведений о том, что ряд химических соединений, воздействующих на ЭПРстресс, проявляют эффективность при некоторых видах патологии почек, внушает определенный оптимизм.
    (check this in PDF content)

  121. Start
    50141
    Prefix
    Так, в одном из исследований было показано, что DT-Tox (транс-4,5-дигирокси-1,2дитиан) стимулирует повышение экспрессии шаперона GRP 78 и защищает эпителий проксимальных канальцев от нефротоксических соединений
    Exact
    [120]
    Suffix
    . Недавно в хо де проведения скрининга соединений, способных селективно индуцировать экспрессию шаперонов ЭПР-стресса, был идентифицирован низкомолекулярный индуктор GRP 78 ВIX [1-(3,4-дигидроксифенил)2-тиоцианат-этанон] [121].
    (check this in PDF content)

  122. Start
    50377
    Prefix
    Недавно в хо де проведения скрининга соединений, способных селективно индуцировать экспрессию шаперонов ЭПР-стресса, был идентифицирован низкомолекулярный индуктор GRP 78 ВIX [1-(3,4-дигидроксифенил)2-тиоцианат-этанон]
    Exact
    [121]
    Suffix
    . Это соединение вызывало существен ную индукцию мРНК и протеина GRP 78 в клеточных культурах за счет преимуществен ного активирования адаптивного АТF6-пути UPR. Вначале было установлено, что BIX предупреждает развитие ишемического повреждения головного мозга у песчанок, а затем аналогичные результаты были получены в условиях ишемии почек мышей [44, 122].
    (check this in PDF content)

  123. Start
    50763
    Prefix
    Вначале было установлено, что BIX предупреждает развитие ишемического повреждения головного мозга у песчанок, а затем аналогичные результаты были получены в условиях ишемии почек мышей
    Exact
    [44, 122]
    Suffix
    . Кро ме того, в процессе скрининга соединений, ослабляющих гибель нейронов, было идентифицировано соединение, получившее название салубринал, которое, как выяснилось, спо собно подавлять активность протеиновых фосфатаз, ответственных за дефосфорилирование киназы eIF2α.
    (check this in PDF content)

  124. Start
    51270
    Prefix
    Это приводит к накоплению фосфорилированной формы указанной киназы, что, в конечном счете, обеспечивает защиту от апоптоза, инициируемого различны ми индукторами стресса эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [123]
    Suffix
    . Недавно было показано, что салубринал значительно уменьшает индуцированное ЭПР-стрессом канальцевое по вреждение на модели циклоспориновой нефропатии у крыс [124]. Исследователями из Ка лифорнии (США) в ходе поиска соединений, способных защитить нейроны от индуцируе мой тапсигаргином клеточной гибели, удалось показать, что бензодиазепиноны ингибируют обусловленную ЭПР-стр
    (check this in PDF content)

  125. Start
    51446
    Prefix
    Это приводит к накоплению фосфорилированной формы указанной киназы, что, в конечном счете, обеспечивает защиту от апоптоза, инициируемого различны ми индукторами стресса эндоплазматического ретикулума [123]. Недавно было показано, что салубринал значительно уменьшает индуцированное ЭПР-стрессом канальцевое по вреждение на модели циклоспориновой нефропатии у крыс
    Exact
    [124]
    Suffix
    . Исследователями из Ка лифорнии (США) в ходе поиска соединений, способных защитить нейроны от индуцируе мой тапсигаргином клеточной гибели, удалось показать, что бензодиазепиноны ингибируют обусловленную ЭПР-стрессом активацию киназы р38 МАРК и киназ, ответственных за фосфорилирование JNK.
    (check this in PDF content)

  126. Start
    52084
    Prefix
    В результате оказалось, что эти соединения предотвращают гибель клеток на уровне сигнальной киназы ASK1, подавляя ее активность в пределах проапоптозного пути IRE I-ASK 1. По мнению авторов, это указывает на перспективность средств, модулирующих функцию ASK1, в качестве ингибиторов вызываемого ЭПРстрессом апоптоза
    Exact
    [125]
    Suffix
    . Химические шапероны. Определенный оптимизм внушает предварительное изучение таких соединений, как 4-РВА (4-фенилбутират). Эти вещества улучшают способность эндоплазматического ретикулума к фолдингу несвернутых или неправильно свернутых протеинов и облегчают их трафик, стабилизируя конформацию белковых молекул.
    (check this in PDF content)

  127. Start
    52770
    Prefix
    Так, применение «терапевтических» дозировок 4-РВА уменьшало размеры инфаркта, набухание и апоптоз клеток, а так же улучшало неврологический статус мышей на модели ишемии мозга. Как полагают, это было обусловлено снижением протеиновой нагрузки на эндоплазматический ретикулум
    Exact
    [126]
    Suffix
    . Подобные результаты были получены и другими исследователями [127]. А у мышей с ожирением и СД типа 2 4-РВА оказывал благоприятный эффект, при водя к снижению гипергликемии до нормы, восстанавливая системную чувствительность к инсулину и облегчая действие инсулина на печень, мышцы и жировую ткань [128].
    (check this in PDF content)

  128. Start
    52841
    Prefix
    Так, применение «терапевтических» дозировок 4-РВА уменьшало размеры инфаркта, набухание и апоптоз клеток, а так же улучшало неврологический статус мышей на модели ишемии мозга. Как полагают, это было обусловлено снижением протеиновой нагрузки на эндоплазматический ретикулум [126]. Подобные результаты были получены и другими исследователями
    Exact
    [127]
    Suffix
    . А у мышей с ожирением и СД типа 2 4-РВА оказывал благоприятный эффект, при водя к снижению гипергликемии до нормы, восстанавливая системную чувствительность к инсулину и облегчая действие инсулина на печень, мышцы и жировую ткань [128].
    (check this in PDF content)

  129. Start
    53088
    Prefix
    А у мышей с ожирением и СД типа 2 4-РВА оказывал благоприятный эффект, при водя к снижению гипергликемии до нормы, восстанавливая системную чувствительность к инсулину и облегчая действие инсулина на печень, мышцы и жировую ткань
    Exact
    [128]
    Suffix
    . В экс периментах на эмбриональных клетках человека линии НЕК-293, в которых генерировали мутацию нефрина, как это происходит при нефротическом синдроме финского типа, при менение 4-РВА восстанавливало функцию мутантного протеина и облегчало его трафик из эндоплазматического ретикулума к плазматической мембране, где он проявлял нормаль ные функциональные свойства [12].
    (check this in PDF content)

  130. Start
    53484
    Prefix
    В экс периментах на эмбриональных клетках человека линии НЕК-293, в которых генерировали мутацию нефрина, как это происходит при нефротическом синдроме финского типа, при менение 4-РВА восстанавливало функцию мутантного протеина и облегчало его трафик из эндоплазматического ретикулума к плазматической мембране, где он проявлял нормаль ные функциональные свойства
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Наконец, в недавнем исследовании на крысах с диабе тической нефропатией было показано, что введение 4-РВА на протяжении 12 нед в дозе 1 г/кг существенно подавляло проявления ЭПР-стресса. Это выразилось в снижении экс прессии GRP 78 и фосфорилирования PERK, а также в подавлении экспрессии провоспалительных цитокинов и факторов развития фиброза [103].
    (check this in PDF content)

  131. Start
    53842
    Prefix
    Наконец, в недавнем исследовании на крысах с диабе тической нефропатией было показано, что введение 4-РВА на протяжении 12 нед в дозе 1 г/кг существенно подавляло проявления ЭПР-стресса. Это выразилось в снижении экс прессии GRP 78 и фосфорилирования PERK, а также в подавлении экспрессии провоспалительных цитокинов и факторов развития фиброза
    Exact
    [103]
    Suffix
    . Сходные результаты в условиях ДН при применении химических шаперонов недавно были полу чены и другими исследователями [112]. Эндогенные дериваты желчных кислот, такие как TUDCA (тауроурсодеоксихолевая кислота), относящиеся к низкомолекулярным химическим шаперонам, как оказалось, также могут модулировать функцию эндоплазматического ретикулума.
    (check this in PDF content)

  132. Start
    53982
    Prefix
    Это выразилось в снижении экс прессии GRP 78 и фосфорилирования PERK, а также в подавлении экспрессии провоспалительных цитокинов и факторов развития фиброза [103]. Сходные результаты в условиях ДН при применении химических шаперонов недавно были полу чены и другими исследователями
    Exact
    [112]
    Suffix
    . Эндогенные дериваты желчных кислот, такие как TUDCA (тауроурсодеоксихолевая кислота), относящиеся к низкомолекулярным химическим шаперонам, как оказалось, также могут модулировать функцию эндоплазматического ретикулума.
    (check this in PDF content)

  133. Start
    54313
    Prefix
    Эндогенные дериваты желчных кислот, такие как TUDCA (тауроурсодеоксихолевая кислота), относящиеся к низкомолекулярным химическим шаперонам, как оказалось, также могут модулировать функцию эндоплазматического ретикулума. Например, у мышей они защищали клетки печени от индуцированного ЭПР-стрессом апоптоза
    Exact
    [128, 129]
    Suffix
    . А в экс периментах на подоцитах мышей, подвергнутых ЭПР-стрессу с помощью бычьего сыворо точного альбумина, усиливавшего процесс гликирования, вплоть до апоптоза, TUDCA предотвращал гибель клеток посредством блокирования проапоптозной ветви UPR [130].
    (check this in PDF content)

  134. Start
    54590
    Prefix
    А в экс периментах на подоцитах мышей, подвергнутых ЭПР-стрессу с помощью бычьего сыворо точного альбумина, усиливавшего процесс гликирования, вплоть до апоптоза, TUDCA предотвращал гибель клеток посредством блокирования проапоптозной ветви UPR
    Exact
    [130]
    Suffix
    . Другие средства. В дополнение к средствам, усиливающим адаптивную и ингибирующим проапоптозную ветви UPR, способностью ослаблять стресс эндоплазматического ретикулума облада ют вещества, подавляющие оксидативный стресс, воспаление и гипоксию в почках.
    (check this in PDF content)

  135. Start
    55267
    Prefix
    Действи тельно, препарат ТМ2002, ингибитор конечных продуктов оксидативного гликирования протеинов, проявляет ренопротективный эффект, связанный с ослаблением ЭПР-стресса у крыс, подвергнутых воздействию ишемии/реперфузии
    Exact
    [131]
    Suffix
    . Использование исследователями Мичиганского университета (США) ВНА (butylated hydroxyanisole), растворимого в липидах антиоксиданта, подавляющего индуцируемую TNFα клеточную гибель, ослабляло инициируемый ЭПР-стрессом апоптоз и повышало способность протеинов к фолдингу за счет уменьшения внутриклеточного образования активных форм кислорода [132].
    (check this in PDF content)

  136. Start
    55637
    Prefix
    Использование исследователями Мичиганского университета (США) ВНА (butylated hydroxyanisole), растворимого в липидах антиоксиданта, подавляющего индуцируемую TNFα клеточную гибель, ослабляло инициируемый ЭПР-стрессом апоптоз и повышало способность протеинов к фолдингу за счет уменьшения внутриклеточного образования активных форм кислорода
    Exact
    [132]
    Suffix
    . Эти ре зультаты указывают на эффективность воздействий, цель которых – улучшение гомеостаза эндоплазматического ретикулума за счет подавления генерирования АФТ и снижения апоптоза. Учитывая связь между гипоксией и стрессом эндоплазматического ретикулума, следует отметить сведения, согласно которым применение ингибитора пролилгидроксилазы, стабилизатора индуцируемого гипокси
    (check this in PDF content)

  137. Start
    56240
    Prefix
    гипоксией и стрессом эндоплазматического ретикулума, следует отметить сведения, согласно которым применение ингибитора пролилгидроксилазы, стабилизатора индуцируемого гипоксией фактора HIF, активировало маркеры адаптивной ветви UPR и подавляло экспрессию проапоптозного протеина CHOP в эндотелии сосудов и сердцах мышей в условиях ишемии и последующей реперфузии
    Exact
    [133]
    Suffix
    . Нельзя не отметить опыт использования мизорибина, применяемого в клинике антидепрессанта, ингибирующего биосинтез пуриновых нуклеотидов. В экспериментах in vitro мизорибин ослаблял ЭПР-стресс и восстанавливал внутриклеточный энергетический ба ланс в подоцитах мышей с пуромициновым нефрозом [20].
    (check this in PDF content)

  138. Start
    56563
    Prefix
    Нельзя не отметить опыт использования мизорибина, применяемого в клинике антидепрессанта, ингибирующего биосинтез пуриновых нуклеотидов. В экспериментах in vitro мизорибин ослаблял ЭПР-стресс и восстанавливал внутриклеточный энергетический ба ланс в подоцитах мышей с пуромициновым нефрозом
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Авторы связывают это с повы шением уровня АТФ и восстановлением трафика нефрина из эндоплазматического рети кулума к цитоплазме и полагают, что ослабление протеинурии при применении мизориби на хотя бы отчасти обусловлено подавлением ЭПР-стресса [20].
    (check this in PDF content)

  139. Start
    56833
    Prefix
    Авторы связывают это с повы шением уровня АТФ и восстановлением трафика нефрина из эндоплазматического рети кулума к цитоплазме и полагают, что ослабление протеинурии при применении мизориби на хотя бы отчасти обусловлено подавлением ЭПР-стресса
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Приведенные данные показывают целесообразность возможного комбинированного использования препаратов, воздействующих на ЭПР-стресс, с антиоксидантами, антигипоксическими и противовоспалительными средствами [6].
    (check this in PDF content)

  140. Start
    57046
    Prefix
    Приведенные данные показывают целесообразность возможного комбинированного использования препаратов, воздействующих на ЭПР-стресс, с антиоксидантами, антигипоксическими и противовоспалительными средствами
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Интересные результаты были получены при применении синтетического аналога простагландина Е2, DDM-PGE2, в качестве нефропротективного средства, воздействующего на ЭПР-стресс. Добавление этого препарата к культуре эпителиальных клеток проксималь ных почечных канальцев линии LLC-PK1, подвергнутых воздействию оксидативного стресса и индукторов ЭПР-стресса, обеспечивало цитопротекцию, котора
    (check this in PDF content)

  141. Start
    57502
    Prefix
    Добавление этого препарата к культуре эпителиальных клеток проксималь ных почечных канальцев линии LLC-PK1, подвергнутых воздействию оксидативного стресса и индукторов ЭПР-стресса, обеспечивало цитопротекцию, которая сочеталась с повышением экспрессии шаперона GRP 78
    Exact
    [134, 135]
    Suffix
    . Заключение Стресс эндоплазматического ретикулума инициирует ответную реакцию в виде двух ветвей UPR. Одна из них, адаптивная, направлена на восстановление гомеостаза ЭПР; вторая, проапоптозная – на уничтожение клетки, подвергнувшейся чрезмерному или продолжительному ЭПР-стрессу.
    (check this in PDF content)