The 200 reference contexts in paper Ch. Loirat , V. Frémeaux-Bacchi , E. Voronkova V., Ш. Лора, В. Фремю-Бачи, Е. Воронкова В. (2012) “АТИПИЧНЫЙ ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ // ATYPICAL HEMOLYTIC UREMIC SYNDROME” / spz:neicon:nefr:y:2012:i:2:p:16-48

  1. Start
    5758
    Prefix
    НАЗВАНИЕ БОЛЕЗНИ И СИНОНИМЫ Европейской педиатрической исследовательской группой по гемолитико-уремическому синдрому (ГУС) была предложена этиологическая классификация ГУС и тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) – двух основных вариантов тромботических микроангиопатий (ТМА) и ассоциированных с ними состояний
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В обычном медицинском языке термин типичный или пост-диарейный (D +) ГУС описывает наиболее частую форму ГУС у детей, обусловленную действием Шига-токсина (Stx), продуцируемого Е.coli (STEC), в основном штаммами E coli 0157:H7.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    7033
    Prefix
    -VEGF (сосудистого эндотелиального фактора роста), беременность, HELLP-синдром (гемолитическая анемия, повышение уровня печеночных трансаминаз и тромбоцитопения), злокачественную гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина
    Exact
    [1–14]
    Suffix
    . Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    7212
    Prefix
    гипертензию, гломерулопатии, системные заболевания (СКВ и антифосфолипидный синдром, склеродермия) или у детей метилмалоновую ацидурию с гомоцистинурией cblC типа – редкий наследственный дефект обмена кобаламина [1–14]. Примечательно, что на сегодняшний день признано неверным использование термина аГУС вместо этиологически обоснованного варианта названия (например S.pneumoniae ГУС)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития. Тем не менее, уже около четырех десятилетий признавался тот факт, что ГУС может быть семейным, затрагивая членов семьи с разницей в несколько лет [15].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    7549
    Prefix
    варианта названия (например S.pneumoniae ГУС) [1]. аГУС классифицировался как первичный, по крайней мере, до 2000-х годов, при отсутствии идентифицированной экзогенной причины и неизвестного механизма развития. Тем не менее, уже около четырех десятилетий признавался тот факт, что ГУС может быть семейным, затрагивая членов семьи с разницей в несколько лет
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Именно поэтому он также описывается как наследственный ГУС. В течение последнего десятилетия было установлено, что эта форма аГУС является болезнью нарушения регуляции системы комплемента. Поэтому в настоящее время она описывается как «аГУС, ассоциированный с нарушением регуляции системы комплемента» или, в сокращенном варианте, комплемент-ГУС.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    8056
    Prefix
    Поэтому в настоящее время она описывается как «аГУС, ассоциированный с нарушением регуляции системы комплемента» или, в сокращенном варианте, комплемент-ГУС. Следует заметить, что большинство авторов, включая и нас самих в этой статье, используют термин аГУС для обозначения только комплемент-ГУС
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Другим обозначением аГУС до настоящего времени являлся не-пост-диарейный (D-)ГУС, поскольку наиболее характерный для STEC-ГУС предшествующий болезни понос с кровью, лишь в редких случаях является главным симптомом.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    8389
    Prefix
    Другим обозначением аГУС до настоящего времени являлся не-пост-диарейный (D-)ГУС, поскольку наиболее характерный для STEC-ГУС предшествующий болезни понос с кровью, лишь в редких случаях является главным симптомом. Однако, учитывая тот факт, что гастроэнтерит часто является триггером эпизодов комплемент-ГУС
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    , становится очевидной необходимость упразднения термина (D-) ГУС. На практике некоторые публикации, касающиеся (D-)ГУС/аГУС у детей, дополнительно включают S. pneumoniaeГУС, часто встречаемый вариант у детей [19].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    8618
    Prefix
    Однако, учитывая тот факт, что гастроэнтерит часто является триггером эпизодов комплемент-ГУС [17,18], становится очевидной необходимость упразднения термина (D-) ГУС. На практике некоторые публикации, касающиеся (D-)ГУС/аГУС у детей, дополнительно включают S. pneumoniaeГУС, часто встречаемый вариант у детей
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Кроме того, ряд публикаций о комплемент-ГУС включают и некоторые случаи вторичного аГУС [18, 20], тогда как другие не рассматривают указанные выше причины (за исключением беременности и пероральных контрацептивов) [17, 21–23].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    8722
    Prefix
    На практике некоторые публикации, касающиеся (D-)ГУС/аГУС у детей, дополнительно включают S. pneumoniaeГУС, часто встречаемый вариант у детей [19]. Кроме того, ряд публикаций о комплемент-ГУС включают и некоторые случаи вторичного аГУС
    Exact
    [18, 20]
    Suffix
    , тогда как другие не рассматривают указанные выше причины (за исключением беременности и пероральных контрацептивов) [17, 21–23]. Это моof patients have relapses. Mutations in the genes encoding complement regulatory proteins factor H, membrane cofactor protein (MCP), factor I or thrombomodulin have been demonstrated in 20–30%, 5–15%, 4–10% and 3–5% of patients respectively, and mutati
    (check this in PDF content)

  9. Start
    8856
    Prefix
    Кроме того, ряд публикаций о комплемент-ГУС включают и некоторые случаи вторичного аГУС [18, 20], тогда как другие не рассматривают указанные выше причины (за исключением беременности и пероральных контрацептивов)
    Exact
    [17, 21–23]
    Suffix
    . Это моof patients have relapses. Mutations in the genes encoding complement regulatory proteins factor H, membrane cofactor protein (MCP), factor I or thrombomodulin have been demonstrated in 20–30%, 5–15%, 4–10% and 3–5% of patients respectively, and mutations in the genes of C3 convertase proteins, C3 and factor B, in 2–10% and 1–4%.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    12270
    Prefix
    Однако биологические методы исследования могут не подтвердить клинический диагноз, так как, по крайней мере, 10–25% пациентов с TTP имеют нормальную активность ADAMTS-13, и у 30% пациентов с аГУС аномалии системы комплемента не выявляются, что позволяет предположить наличие других, пока ещё неизвестных патофизиологических механизмов
    Exact
    [16, 24, 35]
    Suffix
    . ОПРЕДЕЛЕНИЕ ГУС представляет собой триаду, включающую механическую, неиммунного генеза (отрицательная реакция Кумбса, за исключением случаев ложноположительных результатов при S. pneumoniae ГУС, см. раздел Дифференциальный диагноз) гемолитическую анемию (гемоглобин <10 г/дл) с фрагментированными эритроцитами (шизоциты), тромбоцитопению (тромбоциты <150,000/mm3 × 109 л) и почечную дисфун
    (check this in PDF content)

  11. Start
    14036
    Prefix
    Целью это работы является освещение огромного прогресса, сделанного за последнее десятилетие в понимании этой болезни, а также продемонстрировать, как эти новые знания открыли путь к разработке новых методов терапии. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС
    Exact
    [19]
    Suffix
    . В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений [17, 18, 20–22, 26–28] и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента .
    (check this in PDF content)

  12. Start
    14195
    Prefix
    ЭПИДЕМИОЛОГИЯ Заболеваемость аГУС в США составляет 2 чел. на 1 млн, что рассчитано исходя из встречаемости (D-)ГУС у детей, включая S. pneumoniae -ГУС [19]. В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений
    Exact
    [17, 18, 20–22, 26–28]
    Suffix
    и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с
    (check this in PDF content)

  13. Start
    14239
    Prefix
    В действительности, достоверная заболеваемость комплемент-аГУС точно неизвестна. Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений [17, 18, 20–22, 26–28] и одного реестра США
    Exact
    [23]
    Suffix
    , более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода
    (check this in PDF content)

  14. Start
    14482
    Prefix
    Однако, по данным 5 европейских регистров или серийных наблюдений [17, 18, 20–22, 26–28] и одного реестра США [23], более чем у 1000 пациентов с аГУС отмечались аномалии системы комплемента . Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек
    Exact
    [17]
    Suffix
    , в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода и до старческого возраста (крайние значения от 1 дня до 83 лет ) [17, 18].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    14550
    Prefix
    Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин
    Exact
    [20]
    Suffix
    . аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода и до старческого возраста (крайние значения от 1 дня до 83 лет ) [17, 18]. Дебют заболевания в детском возрасте (≤ 18 лет) отмечается несколько чаще, чем во взрослом (примерно 60 и 40% соответственно) [18, 21].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    14707
    Prefix
    Клиническая картина Пол и возраст начала заболевания При начале заболевание в детском возрасте аГУС встречается с одинаковой частотой у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода и до старческого возраста (крайние значения от 1 дня до 83 лет )
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Дебют заболевания в детском возрасте (≤ 18 лет) отмечается несколько чаще, чем во взрослом (примерно 60 и 40% соответственно) [18, 21]. У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес [17].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    14850
    Prefix
    у мальчиков и девочек [17], в то время как во взрослом возрасте аГУС превалирует у женщин [20]. аГУС может проявляться в любом возрасте, начиная с неонатального периода и до старческого возраста (крайние значения от 1 дня до 83 лет ) [17, 18]. Дебют заболевания в детском возрасте (≤ 18 лет) отмечается несколько чаще, чем во взрослом (примерно 60 и 40% соответственно)
    Exact
    [18, 21]
    Suffix
    . У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес [17]. Начало заболевания в возрасте до 6 мес с высокой вероятностью позволяет предполагать аГУС, поскольку у детей до 6 мес STEC-ГУС встречается лишь в 5% случаев [29, 30, и личные контакты LisaKing, Institute Veille Sanitaire, StMoris, France, с разрешения].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    14969
    Prefix
    Дебют заболевания в детском возрасте (≤ 18 лет) отмечается несколько чаще, чем во взрослом (примерно 60 и 40% соответственно) [18, 21]. У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Начало заболевания в возрасте до 6 мес с высокой вероятностью позволяет предполагать аГУС, поскольку у детей до 6 мес STEC-ГУС встречается лишь в 5% случаев [29, 30, и личные контакты LisaKing, Institute Veille Sanitaire, StMoris, France, с разрешения].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    15134
    Prefix
    У 70% детей заболевание манифестирует в возрасте до 2 лет, и приблизительно у 25% – в возрасте до 6 мес [17]. Начало заболевания в возрасте до 6 мес с высокой вероятностью позволяет предполагать аГУС, поскольку у детей до 6 мес STEC-ГУС встречается лишь в 5% случаев
    Exact
    [29, 30, и личные контакты LisaKing, Institute Veille Sanitaire, StMoris, France, с разрешения]
    Suffix
    . Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов [18], а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов [17, 31].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    15395
    Prefix
    возрасте до 6 мес с высокой вероятностью позволяет предполагать аГУС, поскольку у детей до 6 мес STEC-ГУС встречается лишь в 5% случаев [29, 30, и личные контакты LisaKing, Institute Veille Sanitaire, StMoris, France, с разрешения]. Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов
    Exact
    [18]
    Suffix
    , а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов [17, 31]. Интересно, что диарея предшествовала развитию аГУС у 23 и 28% пациентов детского возраста во Франции [17] и у детей и взрослых в Италии [18] соответственно.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    15449
    Prefix
    Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов [18], а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов
    Exact
    [17, 31]
    Suffix
    . Интересно, что диарея предшествовала развитию аГУС у 23 и 28% пациентов детского возраста во Франции [17] и у детей и взрослых в Италии [18] соответственно. Это показывает, что классификация ГУС на (D +) и (D-) может дезориентировать, и что начало заболевания после диареи не исключает диагноза аГУС.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    15562
    Prefix
    Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов [18], а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов [17, 31]. Интересно, что диарея предшествовала развитию аГУС у 23 и 28% пациентов детского возраста во Франции
    Exact
    [17]
    Suffix
    и у детей и взрослых в Италии [18] соответственно. Это показывает, что классификация ГУС на (D +) и (D-) может дезориентировать, и что начало заболевания после диареи не исключает диагноза аГУС.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    15645
    Prefix
    Провоцирующие факторы Инфекции, главным образом, верхних дыхательных путей или диарея/гастроэнтерит вызывают развитие аГУС, по крайней мере, у половины пациентов [18], а в педиатрических когорт ах – у 80% пациентов [17, 31]. Интересно, что диарея предшествовала развитию аГУС у 23 и 28% пациентов детского возраста во Франции [17] и у детей и взрослых в Италии
    Exact
    [18]
    Suffix
    соответственно. Это показывает, что классификация ГУС на (D +) и (D-) может дезориентировать, и что начало заболевания после диареи не исключает диагноза аГУС. У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что инт
    (check this in PDF content)

  24. Start
    16004
    Prefix
    Это показывает, что классификация ГУС на (D +) и (D-) может дезориентировать, и что начало заболевания после диареи не исключает диагноза аГУС. У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа
    Exact
    [32]
    Suffix
    , вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    16028
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1
    Exact
    [6, 33–35]
    Suffix
    и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    16069
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея
    Exact
    [17, 18, 36, 37]
    Suffix
    . Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    16137
    Prefix
    У пациентов с фульминантным течением заболевания, при семейных случаях и при наличии рецидивов, при обследовании на аГУС выявлялись и другие триггеры, такие как ветряная оспа [32], вирус гриппа H1N1 [6, 33–35] и, что интересно, STEC-диарея [17, 18, 36, 37]. Беременность является частым триггером у женщин
    Exact
    [18, 38, 39]
    Suffix
    , причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е [39]. Указанные наблюдения подчеркивают всю сложность определения границы между аГУС, вызванного случайным фактором, и вторичным ГУС.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    16293
    Prefix
    Беременность является частым триггером у женщин [18, 38, 39], причем у 20% женщин с аГУС проявляется и, как правило, манифестирует во время беременности, а у 80% из них – в послеродовом период е
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Указанные наблюдения подчеркивают всю сложность определения границы между аГУС, вызванного случайным фактором, и вторичным ГУС. Клинические проявления Начало заболевания, как правило, внезапное.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    18127
    Prefix
    Возможно развитие сердечной недостаточности или неврологических осложнений (судороги) вследствие гипертензии. Большинство взрослых и половина всех пациентов детского возраста нуждаются в проведении гемодиализа при поступлении. Внепочечные проявления заболевания наблюдаются у 20% пациентов
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Наиболее частым из них является поражение ЦНС (10% пациентов), манифестирующее раздражительностью, сонливостью, судорогами, диплопией, корковой слепотой, гемипарезом или гемиплегией, ступором, комой.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    18912
    Prefix
    гипертензией (синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии с задней гиперинтенсивностью белого вещества в теменно-затылочных областях) и поражениями, обусловленными церебральной ТМА (в режимах FLAIR и T2 выявляется двусторонняя симметричная гиперинтенсивность базальных ганглиев, ножек мозга, хвостатого ядра, скорлупы, таламуса, гиппокампа, островка и, возможно, ствола мозга)
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Сообщается об инфаркте миокарда вследствие микроангиопатии сосудов сердца примерно у 3% пациентов, что объясняет случаи внезапной смерти [18, 41]. Также может встречаться дистальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног [42].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    19059
    Prefix
    и поражениями, обусловленными церебральной ТМА (в режимах FLAIR и T2 выявляется двусторонняя симметричная гиперинтенсивность базальных ганглиев, ножек мозга, хвостатого ядра, скорлупы, таламуса, гиппокампа, островка и, возможно, ствола мозга) [40]. Сообщается об инфаркте миокарда вследствие микроангиопатии сосудов сердца примерно у 3% пациентов, что объясняет случаи внезапной смерти
    Exact
    [18, 41]
    Suffix
    . Также может встречаться дистальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног [42]. Примерно у 5% пациентов отмечается угрожающая жизни полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечение м [
    (check this in PDF content)

  32. Start
    19172
    Prefix
    Сообщается об инфаркте миокарда вследствие микроангиопатии сосудов сердца примерно у 3% пациентов, что объясняет случаи внезапной смерти [18, 41]. Также может встречаться дистальная ишемическая гангрена, приводящая к ампутации пальцев рук и ног
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Примерно у 5% пациентов отмечается угрожающая жизни полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечение м [17, 18].
    (check this in PDF content)

  33. Start
    19467
    Prefix
    Примерно у 5% пациентов отмечается угрожающая жизни полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечение м
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . У ряда пациентов (около 20% детей [17] и примерно такой же процент взрослых) отмечается постепенное начало с субклинической анемией и колебаниями тромбоцитопении в течение недель или месяцев и сохранной функцией почек на момент постановки диагноза.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    19511
    Prefix
    Примерно у 5% пациентов отмечается угрожающая жизни полиорганная недостаточность, связанная с диффузной ТМА с поражением ЦНС, ишемией миокарда, легочным кровотечением и дыхательной недостаточностью, панкреатитом, печеночным цитолитическим синдромом, желудочно-кишечным кровотечение м [17, 18]. У ряда пациентов (около 20% детей
    Exact
    [17]
    Suffix
    и примерно такой же процент взрослых) отмечается постепенное начало с субклинической анемией и колебаниями тромбоцитопении в течение недель или месяцев и сохранной функцией почек на момент постановки диагноза.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    20857
    Prefix
    У взрослых пациентов, напротив, анализ клинической картины затруднен и комплемент-ГУС следует подозревать всегда, независимо от клинических данных. ПАТОГЕНЕЗ Еще в 1970–1980 гг. было замечено, что ряд пациентов с аГУС имели низкий уровень C3 плазмы крови
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Впечатляющий прогресс был достигнут в течение последних 10 лет, продемонстрировавший, что 4 регуляторных белка альтернативного пути активации комплемента – фактор H (CFH), мембранный кофакторный белок (MCP или CD46), фактор I (CFI) и тромбомодулин (THBD), а также 2 протеина С3-конвертазы, С3 и фактор B (CFB) играют роль в патогенезе аГУС.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    21897
    Prefix
    CFA: фактор H, CFI: фактор I, CFB: фактор D, MCP: мембранный кофакторный протеин. Рис.2 Регулируемая и нерулируемая активация альтернативного пути системы комплемента. Рисунок и пояснения воспроизведены из работы Zuber at al.
    Exact
    [131]
    Suffix
    . а – CFH конкурирует с CFB за связывание С3b, что препятствует образованию С3 конвертазы. CFH связывается с гликозаминогликанами на поверхности эндотелиальных клеток, и такие как МСР факторы могут выступать как кофакторы для CFI-опосредованного расщепления С3b с образованием iC3b (инактивированного С3b).
    (check this in PDF content)

  37. Start
    23040
    Prefix
    Система комплемента и её регуляция Система комплемента является основным механизмом антибактериальной защиты. Существуют три пути активации системы комплемента: классический, лектиновый и альтернативный
    Exact
    [44]
    Suffix
    (рис. 1). Все эти три пути сходятся в точке расщепления C3 фракции комплемента. В то время как активация классического и лектинового путей начинается после связывания с иммунными комплексами или микроорганизмами соответственно, альтернативный путь активируется постоянно с образованием C3b, который беспорядочно связывается с патогенами и клетками хозяина.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    24539
    Prefix
    плазмы, которая расщепляет и инактивирует C3b с формированием iC3b в присутствии кофакторов, включающих МСР (нециркулирующий гликопротеин, встроенный в мембраны всех клеток, кроме эритроцитов) и, возможно, THBD. THBD – эндотелиальный гликопротеин, обладающий антикоагулянтными, противовоспалительными и цитопротективными свойствами, также являющийся регуляторным белком системы комплемента
    Exact
    [45]
    Suffix
    . В присутствии CFH отмечается конкуренция CFH и CFB за связывание C3b, что ограничивает образование С3-конвертазы. Когда CFH связан с C3b, закрепленным на поверхности клетки, CFB более не имеет возможности принимать участие в формировании С3-конвертазы (рис. 2 ).
    (check this in PDF content)

  39. Start
    25708
    Prefix
    Защита клеток хозяина зависит от инактивации поверхностно-связанного C3b, вторичной по отношению к связыванию CFH с поверхностно-связанным C3b. Все последние научные исследования наглядно продемонстрируют роль SCR19–20 в защите эндотелиальных клеток
    Exact
    [46–48]
    Suffix
    . Четыре протеина – CFH, CFI, MCP и THBD локально взаимодействуют для расщепления C3b до неактивной молекулы (iC3b). Предполагается, что мутации в генах CFH, MCP, CFI и THBD, обнаруженные у пациентов с аГУС, приводят к образованию дефекта защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента [46, 49–51].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    26033
    Prefix
    Четыре протеина – CFH, CFI, MCP и THBD локально взаимодействуют для расщепления C3b до неактивной молекулы (iC3b). Предполагается, что мутации в генах CFH, MCP, CFI и THBD, обнаруженные у пациентов с аГУС, приводят к образованию дефекта защиты эндотелиальных клеток от активации системы комплемента
    Exact
    [46, 49–51]
    Suffix
    . В целом, все идентифицированные генетические дефекты приводят к усилению образования C3-конвертазы, а следовательно, и С5-конвертазы, и расщеплению C5. Вследствие этого усиливается высвобождение С5а и МАК на поверхности клеток эндотелия, вызывающее дополнительное их повреждение с обнажением субэндотелиального матрикса и образованием тромбов.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    26680
    Prefix
    Любое повреждение эндотелиальных клеток (воспаление, апоптоз) может участвовать в этом процессе. Кроме того, продемонстрирована значительная роль CFH в регуляции структуры и функции тромбоцитов
    Exact
    [52, 53]
    Suffix
    . При наличии С-концевых мутаций способность CFH связываться с тромбоцитами снижается, что приводит к Рис. 3. Фактор H. Фактор Н образован 20 короткими консенсусными повторами (SCR). Два связывающих участка для C3b находятся в SCR 1-4 и 19-20.
    (check this in PDF content)

  42. Start
    27679
    Prefix
    Это, в свою очередь, вызывает активацию тромбоцитов, их агрегацию, высвобождение тканевого фактора, экспрессирующего микрочастицы, и содействует образованию тромбов в микроциркуля торном русле
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Данная патофизиологическая модель подтверждается моделями на трансгенных животных. У мышей, экспрессирующих вариант CFH с недостатком С-концевых 16–20 доменов, развивается ГУС, подобный ГУС у людей, включая гломерулярное повреждения по типу ТМА [54].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    27934
    Prefix
    Данная патофизиологическая модель подтверждается моделями на трансгенных животных. У мышей, экспрессирующих вариант CFH с недостатком С-концевых 16–20 доменов, развивается ГУС, подобный ГУС у людей, включая гломерулярное повреждения по типу ТМА
    Exact
    [54]
    Suffix
    . В этой модели на мышах CFH регулирует активацию C3 в плазме, но не может связываться с эндотелиальными клетками, так же как и мутантный CFH у пациентов с аГУС. Знаменательно, что эта модель на мышах позволила продемонстрировать ключевую роль С5 компонента комплемента в развитии ГУС.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    28350
    Prefix
    Знаменательно, что эта модель на мышах позволила продемонстрировать ключевую роль С5 компонента комплемента в развитии ГУС. Когда эти мыши были скрещены с мышами с дефицитом C5, наблюдалась полная защита от гломерулярного повреждения и ГУС
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Это показывает, что активация C5, вероятно через неконтролируемую продукцию C5 конвертазы, является краеугольным камнем в развитии аГУС. Нарушение регуляции системы комплемента при аГУС Мутации CFH Мутации CFH были первыми выявленными мутациями.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    28708
    Prefix
    Нарушение регуляции системы комплемента при аГУС Мутации CFH Мутации CFH были первыми выявленными мутациями. Снижение уровня C3 плазмы впервые было обнаружено в 1973 г. у 5 пациентов с тяжелым ГУС
    Exact
    [43]
    Suffix
    . В 1981 г. была продемонстрирована связь аГУС с низким уровнем CFH плазмы [56]. Тем не менее, лишь в 1998 г. P. Warwicker и соавт., проведя генетическое обследование трёх семей, смогли установить связь между аГУС и локусом RCA (регуляторы активации комплемента) хромосомы 1q32, где расположены гены CFH и MCP.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    28789
    Prefix
    Нарушение регуляции системы комплемента при аГУС Мутации CFH Мутации CFH были первыми выявленными мутациями. Снижение уровня C3 плазмы впервые было обнаружено в 1973 г. у 5 пациентов с тяжелым ГУС [43]. В 1981 г. была продемонстрирована связь аГУС с низким уровнем CFH плазмы
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Тем не менее, лишь в 1998 г. P. Warwicker и соавт., проведя генетическое обследование трёх семей, смогли установить связь между аГУС и локусом RCA (регуляторы активации комплемента) хромосомы 1q32, где расположены гены CFH и MCP.
    (check this in PDF content)

  47. Start
    29154
    Prefix
    Warwicker и соавт., проведя генетическое обследование трёх семей, смогли установить связь между аГУС и локусом RCA (регуляторы активации комплемента) хромосомы 1q32, где расположены гены CFH и MCP. Первым исследованным кандидатным геном был CFH, и впервые была продемонстрирована гетерозиготная мутация в SCR20
    Exact
    [57]
    Suffix
    . Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20 [18, 21, 31, 46]. В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС [58].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    29336
    Prefix
    Первым исследованным кандидатным геном был CFH, и впервые была продемонстрирована гетерозиготная мутация в SCR20 [57]. Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20
    Exact
    [18, 21, 31, 46]
    Suffix
    . В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС [58]. Более 50% мутаций CFH располагаются в SCR20 [38]. Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20 [50, 59–61].
    (check this in PDF content)

  49. Start
    29473
    Prefix
    Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20 [18, 21, 31, 46]. В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС
    Exact
    [58]
    Suffix
    . Более 50% мутаций CFH располагаются в SCR20 [38]. Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20 [50, 59–61].
    (check this in PDF content)

  50. Start
    29525
    Prefix
    Позже несколько исследовательских групп показали, что у ряда пациентов с аГУС, несмотря на нормальные уровни CFH плазмы, имелись мутации в гене CFH, в основном в SCR19 и 20 [18, 21, 31, 46]. В настоящее время известно более 100 различных мутаций гена CFH у взрослых и детей со спорадическим или семейным ГУС [58]. Более 50% мутаций CFH располагаются в SCR20
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20 [50, 59–61].
    (check this in PDF content)

  51. Start
    29736
    Prefix
    Функциональные исследования, анализирующие взаимодействие между CFH и его лигандами (C3b, гликозаминогликаны, гепарин и эндотелиальные клетки), часто выявляют нарушения этой связи при мутациях CFH19–20
    Exact
    [50, 59–61]
    Suffix
    . Ряд мутаций (именуемые мутациями 1-го типа) ассоциированы с количественным дефицитом CFH (низкий уровень CFH в плазме крови), но многие, в том числе большинство мутаций SCR19 и 20, ассоциированы с нормальным уровнями CFH плазмы, в этом случае имеется функциональный дефицит CFH (мутация 2-го типа).
    (check this in PDF content)

  52. Start
    30716
    Prefix
    Гены, относящиеся к фактору Н комплемента (CFHR), и их аномалии при аГУС: генетические перестройки между CFH и смежными генами CFHR1 и CFHR3 или делеция CFHR1–CFHR3. дирующих SCR1–18) и двух С-концевых экзонов CFH-R1
    Exact
    [62, 63]
    Suffix
    (см. рис. 4 ). Могут наблюдаться гомозиготные мутации. У этих пациентов отмечаются очень низкие концентрации C3 и CFH плазмы. Но большинство мутаций являются гетерозиготными. У 30–50% гетерозиготных пациентов с мутациями CFH отмечается снижение уровня С3 плазмы, причем чаще при мутациях первого, а не второго типа.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    31146
    Prefix
    У 30–50% гетерозиготных пациентов с мутациями CFH отмечается снижение уровня С3 плазмы, причем чаще при мутациях первого, а не второго типа. Уровень C3 плазмы может быть снижен, в то время как уровень CFH не изменен и наоборот
    Exact
    [18, 31, 64]
    Suffix
    (табл . 1, 2). Мутации CFH являются наиболее частой генетической аномалией у пациентов с аГУС, и на их долю приходится от 20 до 30% случаев (табл. 3) [18, 23, 31, 50]. Частота встречаемости гибридной CFH составляет примерно 1–3% при скрининге пациентов с аГУС, исТаблица 1 Процент пациентов со сниженной концентрацией С3 плазмы в различных подгруппах атипичного гемолитико-уремического синдром
    (check this in PDF content)

  54. Start
    31312
    Prefix
    Уровень C3 плазмы может быть снижен, в то время как уровень CFH не изменен и наоборот [18, 31, 64] (табл . 1, 2). Мутации CFH являются наиболее частой генетической аномалией у пациентов с аГУС, и на их долю приходится от 20 до 30% случаев (табл. 3)
    Exact
    [18, 23, 31, 50]
    Suffix
    . Частота встречаемости гибридной CFH составляет примерно 1–3% при скрининге пациентов с аГУС, исТаблица 1 Процент пациентов со сниженной концентрацией С3 плазмы в различных подгруппах атипичного гемолитико-уремического синдрома Мутация CFH Мутация CFI Мутация MCP Мутация C3 Мутация CFB Мутация THBD Анти-CFH Aт Без мутаций Снижение концентрации С3 (<2SD) (% пациентов) 30–50%20–30%0–27%70–80%10
    (check this in PDF content)

  55. Start
    33416
    Prefix
    Сниженная концентрация CFH может наблюдаться у пациентов с гетерозиготной мутацией CFH первого типа, а так же и при обострении ГУС, обусловленного антителами к CFH. Низкие уровни С4 плазмы были зарегистрированы от нуля до очень небольшого процента у пациентов из различных подгрупп
    Exact
    [18]
    Suffix
    . «Норма» и «снижение» без скобок означает – «чаще всего» норма или снижение, те же слова в скобках означают – возможно, но нечасто. «Норма или снижение» без скобок означает – норма или снижение одинаково часто.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    34900
    Prefix
    CFH: фактор H, CFI: фактор I; MCP: мембранный кофакторный протеин; CFB: фактор B; THBD: тромбомодулин; Ab: антитела; ТПН: терминальная стадия почечной недостаточности; IS: иммуносупрессивная терапия. пользуя CFH MLPA (мультиплексная амплификация с лиганд-зависимой пробой – см. раздел Диагностические методы)
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Анти-CFH аутоантитела Впервые приобретенная дисфункция CFH, связанная с наличием анти-CFH антител , была описана в 2005 г. [65]. Анти–CFH IgG связываются с CFH SCR19 и 20 и таким образом ингибируют связывание CFH с C3b и с поверхност ью клеток [66–68].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    35029
    Prefix
    кофакторный протеин; CFB: фактор B; THBD: тромбомодулин; Ab: антитела; ТПН: терминальная стадия почечной недостаточности; IS: иммуносупрессивная терапия. пользуя CFH MLPA (мультиплексная амплификация с лиганд-зависимой пробой – см. раздел Диагностические методы) [18]. Анти-CFH аутоантитела Впервые приобретенная дисфункция CFH, связанная с наличием анти-CFH антител , была описана в 2005 г.
    Exact
    [65]
    Suffix
    . Анти–CFH IgG связываются с CFH SCR19 и 20 и таким образом ингибируют связывание CFH с C3b и с поверхност ью клеток [66–68]. У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79
    (check this in PDF content)

  58. Start
    35151
    Prefix
    Анти-CFH аутоантитела Впервые приобретенная дисфункция CFH, связанная с наличием анти-CFH антител , была описана в 2005 г. [65]. Анти–CFH IgG связываются с CFH SCR19 и 20 и таким образом ингибируют связывание CFH с C3b и с поверхност ью клеток
    Exact
    [66–68]
    Suffix
    . У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79].
    (check this in PDF content)

  59. Start
    35418
    Prefix
    У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител
    Exact
    [27, 37, 69, 79]
    Suffix
    . У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации [18, 71]: из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37].
    (check this in PDF content)

  60. Start
    35503
    Prefix
    У 90% пациентов с анти-CFH антителами отмечается тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79]. У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации
    Exact
    [18, 71]
    Suffix
    : из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    35597
    Prefix
    тотальный дефицит CFHR1 и CFHR3, ассоциированный с гомозиготной делецией CFHR1 и CFHR3 (см. рис. 4), что предполагает патогенетическую роль указанной делеции в формировании анти-CFH аутоантител [27, 37, 69, 79]. У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации [18, 71]: из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    35680
    Prefix
    У пациентов с анти-CFH антителами также могут иметь место мутации [18, 71]: из 13 пациентов с анти-CFH антителами у 5 отмечались мутации CFH, CFI, MCP или C3 [71]. Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами
    Exact
    [18, 37]
    Suffix
    , и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37]. Концентрация CFH плазмы была снижена в дебюте заболевания у 22% пациентов, исследованных M.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    35804
    Prefix
    Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Концентрация CFH плазмы была снижена в дебюте заболевания у 22% пациентов, исследованных M.A. Dragon-Durey и соавт., и не коррелировала с титрами анти-CFH IgG [37] (см. табл. 1, 2). В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3) [18, 37, 71, 72].
    (check this in PDF content)

  64. Start
    35975
    Prefix
    Концентрация C3 плазмы снижена у 40–60% пациентов с анти-CFH антителами [18, 37], и у пациентов с высокими титрах анти CFH IgG она ниже по сравнению с пациентами с умеренными титрами [37]. Концентрация CFH плазмы была снижена в дебюте заболевания у 22% пациентов, исследованных M.A. Dragon-Durey и соавт., и не коррелировала с титрами анти-CFH IgG
    Exact
    [37]
    Suffix
    (см. табл. 1, 2). В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3) [18, 37, 71, 72]. Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г.
    (check this in PDF content)

  65. Start
    36129
    Prefix
    Dragon-Durey и соавт., и не коррелировала с титрами анти-CFH IgG [37] (см. табл. 1, 2). В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3)
    Exact
    [18, 37, 71, 72]
    Suffix
    . Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС [38, 50, 58, 74].
    (check this in PDF content)

  66. Start
    36271
    Prefix
    В целом, анти-CFH антитела ответственны примерно за 6% случаев аГУС, преимущественно у детей (10–12% аГУС у детей) (см. табл. 3) [18, 37, 71, 72]. Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат.
    Exact
    [73]
    Suffix
    . В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС [38, 50, 58, 74]. В случае мутации MCP характеризуется низкой C3b-связывающей и кофакторной активност ью [21, 75].
    (check this in PDF content)

  67. Start
    36364
    Prefix
    Мутации MCP Впервые о наличии мутации MCP у семи пациентов с аГУС из 3 сем ей сообщили в 2003 г. A. Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС
    Exact
    [38, 50, 58, 74]
    Suffix
    . В случае мутации MCP характеризуется низкой C3b-связывающей и кофакторной активност ью [21, 75]. Большинство мутаций – гетерозиготные, некоторые – гомозиготные или сложные гетерозиготные.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    36472
    Prefix
    Richards и соат. [73]. В настоящее время идентифицировано более 40 различных мутаций MCP у пациентов с аГУС [38, 50, 58, 74]. В случае мутации MCP характеризуется низкой C3b-связывающей и кофакторной активност ью
    Exact
    [21, 75]
    Suffix
    . Большинство мутаций – гетерозиготные, некоторые – гомозиготные или сложные гетерозиготные. У большинства пациентов наблюдается снижение экспрессии MCP на периферических лейкоцитах (гранулоцитах или мононуклеарных клетках), что является важным диагностическим тестом.
    (check this in PDF content)

  69. Start
    37453
    Prefix
    У пациентов с мутациями МСР уровень C3 чаще всего оказывается нормальным, что представляется логичным, так как считается, что мутации MCP не активируют комплемент в жидкую фазу. Тем не менее, до 27% пациентов из Регистра Италии имеют снижение концентрации С3
    Exact
    [18]
    Suffix
    (см. таб л. 1, 2). Вероятно, что у пациентов с мутацией MCP и низким уровнем C3 имеется другая мутация, ответственная за активацию комплемента в жидкую фазу. Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23].
    (check this in PDF content)

  70. Start
    37671
    Prefix
    Тем не менее, до 27% пациентов из Регистра Италии имеют снижение концентрации С3 [18] (см. таб л. 1, 2). Вероятно, что у пациентов с мутацией MCP и низким уровнем C3 имеется другая мутация, ответственная за активацию комплемента в жидкую фазу. Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых
    Exact
    [18]
    Suffix
    , и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23]. Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79].
    (check this in PDF content)

  71. Start
    37732
    Prefix
    Вероятно, что у пациентов с мутацией MCP и низким уровнем C3 имеется другая мутация, ответственная за активацию комплемента в жидкую фазу. Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3)
    Exact
    [17, 18, 20, 23]
    Suffix
    . Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79].
    (check this in PDF content)

  72. Start
    37825
    Prefix
    Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23]. Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС
    Exact
    [76]
    Suffix
    . У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79].
    (check this in PDF content)

  73. Start
    37925
    Prefix
    Мутации МСР чаще встречаются у детей, чем у взрослых [18], и встречаются у 5–15% пациентов с аГУС (см. табл. 3) [17, 18, 20, 23]. Мутации CFI Мутации CFI были впервые описаны в 2004 г. у 3 пациентов с а ГУС [76]. У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными
    Exact
    [28, 58, 77–79]
    Suffix
    . CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов.
    (check this in PDF content)

  74. Start
    38120
    Prefix
    У пациентов с аГУС зарегистрировано около 40 мутаций CFI, все они являются гетерозиготными [28, 58, 77–79]. CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток
    Exact
    [28, 78, 79]
    Suffix
    . Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов. Уровень C3 может быть снижен при нормальном уровне CFI и наоборот [18, 28, 31, 76] (см. табл. 1, 2) .
    (check this in PDF content)

  75. Start
    38310
    Prefix
    CFI мутации приводят либо к снижению секреции белка или к нарушению его кофакторной активности, с изменением степени деградации C3b/C4b в жидкую фазу или на поверхности клеток [28, 78, 79]. Концентрация C3 плазмы снижена у 20–30% пациентов, а концентрация CFI – примерно у одной трети пациентов. Уровень C3 может быть снижен при нормальном уровне CFI и наоборот
    Exact
    [18, 28, 31, 76]
    Suffix
    (см. табл. 1, 2) . Частота встречаемости мутации CFI у пациентов с аГУС колеблется от 4 до 10%, в зависимости от серий наблюдений. У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС [28].
    (check this in PDF content)

  76. Start
    38588
    Prefix
    Частота встречаемости мутации CFI у пациентов с аГУС колеблется от 4 до 10%, в зависимости от серий наблюдений. У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Мутации CFB В 2007 и 2009 г. E. GoicoecheadeJorge и соавт. [80] и L.T. Roumenina и соавт. [81] сообщили о наличии четырёх гетерозиготных мутаций CFB у пациентов с аГУС. При этих мутациях, усиливающими функцию конечного продукта, белковый продукт экспрессии мутантного гена избыточно связывается с C3b, увеличивая стабильность и повышенную активность C3-конвертазы, устойчивой к расще
    (check this in PDF content)

  77. Start
    38653
    Prefix
    Частота встречаемости мутации CFI у пациентов с аГУС колеблется от 4 до 10%, в зависимости от серий наблюдений. У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС [28]. Мутации CFB В 2007 и 2009 г. E. GoicoecheadeJorge и соавт.
    Exact
    [80]
    Suffix
    и L.T. Roumenina и соавт. [81] сообщили о наличии четырёх гетерозиготных мутаций CFB у пациентов с аГУС. При этих мутациях, усиливающими функцию конечного продукта, белковый продукт экспрессии мутантного гена избыточно связывается с C3b, увеличивая стабильность и повышенную активность C3-конвертазы, устойчивой к расщеплению CFH, что приводит к усилению формирования комплексов
    (check this in PDF content)

  78. Start
    38685
    Prefix
    У 30% пациентов с мутациями CFI имеется, по крайней мере, один дополнительный известный генетический фактор риска развития а ГУС [28]. Мутации CFB В 2007 и 2009 г. E. GoicoecheadeJorge и соавт. [80] и L.T. Roumenina и соавт.
    Exact
    [81]
    Suffix
    сообщили о наличии четырёх гетерозиготных мутаций CFB у пациентов с аГУС. При этих мутациях, усиливающими функцию конечного продукта, белковый продукт экспрессии мутантного гена избыточно связывается с C3b, увеличивая стабильность и повышенную активность C3-конвертазы, устойчивой к расщеплению CFH, что приводит к усилению формирования комплексов C5b-9 и отложению С3-фрагме
    (check this in PDF content)

  79. Start
    39130
    Prefix
    При этих мутациях, усиливающими функцию конечного продукта, белковый продукт экспрессии мутантного гена избыточно связывается с C3b, увеличивая стабильность и повышенную активность C3-конвертазы, устойчивой к расщеплению CFH, что приводит к усилению формирования комплексов C5b-9 и отложению С3-фрагментов на поверхности клеток эндотелия
    Exact
    [81]
    Suffix
    . У пациентов с мутацией CFB отмечается постоянная активация альтернативного пути с очень низким уровнем С3. Плазменные уровни CFB могут быть нормальными или низкими (см. табл. 1, 2 ). Мутации CFB являются редкими, и отмечаются только у 1–4% пациентов с аГУС [18, 23, 31, 81, 82].
    (check this in PDF content)

  80. Start
    39404
    Prefix
    У пациентов с мутацией CFB отмечается постоянная активация альтернативного пути с очень низким уровнем С3. Плазменные уровни CFB могут быть нормальными или низкими (см. табл. 1, 2 ). Мутации CFB являются редкими, и отмечаются только у 1–4% пациентов с аГУС
    Exact
    [18, 23, 31, 81, 82]
    Suffix
    . Мутации C3 Впервые гетерозиготные мутации C3 были описаны в 2008 г. у 13 пациентов из 11 семей [83]. Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы.
    (check this in PDF content)

  81. Start
    39569
    Prefix
    Плазменные уровни CFB могут быть нормальными или низкими (см. табл. 1, 2 ). Мутации CFB являются редкими, и отмечаются только у 1–4% пациентов с аГУС [18, 23, 31, 81, 82]. Мутации C3 Впервые гетерозиготные мутации C3 были описаны в 2008 г. у 13 пациентов из 11 семей
    Exact
    [83]
    Suffix
    . Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы.
    (check this in PDF content)

  82. Start
    39876
    Prefix
    Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы. У 70–80% пациентов уровни С3 плазмы низкие (см. табл. 1, 2)
    Exact
    [18, 83, 84]
    Suffix
    . Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3) [18, 23, 83]. Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты [18, 45].
    (check this in PDF content)

  83. Start
    39952
    Prefix
    Большинство мутаций C3 приводят к нарушению способности C3 связываться с регуляторным протеином MCP и являются непрямыми мутациями, приводящими к усилению способности CFB связываться С3b и к усилению образования С3 конвертазы. У 70–80% пациентов уровни С3 плазмы низкие (см. табл. 1, 2) [18, 83, 84]. Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3)
    Exact
    [18, 23, 83]
    Suffix
    . Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты [18, 45]. In vitro THBD связывается с C3b и CFH и отрицательно регулирует систему комплемента, ускоряя CFI-зависимую инактивацию C3b в присутствии кофакторов CFH или C4b-связывающего протеина.
    (check this in PDF content)

  84. Start
    40095
    Prefix
    Мутации С3 составляют 2–10% у пациентов с аГУС (см. табл. 3) [18, 23, 83]. Мутации тромбомодулина Недавно наличие гетерозиготных мутаций THBD было продемонстрировано у 13 пациентов из итальянской когорты
    Exact
    [18, 45]
    Suffix
    . In vitro THBD связывается с C3b и CFH и отрицательно регулирует систему комплемента, ускоряя CFI-зависимую инактивацию C3b в присутствии кофакторов CFH или C4b-связывающего протеина. Авторам удалось продемонстрировать, что варианты THBD были менее эффективны, чем немутантные типы THBD в отношении усиления CFI-зависимой инактивации C3b.
    (check this in PDF content)

  85. Start
    40798
    Prefix
    Клетки, экспрессирующие мутантный THBD, имеют сниженную способность к деградации C3b и к образованию активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, который расщепляет C3a и С5а. Уровень С3 снижен у половины пациентов с мутантным THBD (см. табл. 1). Мутации THBD встречаются у 3 и 5% пациентов с аГУС в регистрах США
    Exact
    [23]
    Suffix
    и Италии [18, 45] соответственно. Комбинированные мутации До 12% пациентов с аГУС имеют различные комбинации двух и более мутаций CFH, CFI, MCP, C3, CFB или THBD [18, 23, 28, 31]. Заключение В настоящее время у 70% пациентов с аГУС, как взрослых, так и детей, выявляется одна или несколько аномалий системы комплемента, у 30% пациентов с аГУС этиология остаётся неясной.
    (check this in PDF content)

  86. Start
    40817
    Prefix
    Клетки, экспрессирующие мутантный THBD, имеют сниженную способность к деградации C3b и к образованию активируемого тромбином ингибитора фибринолиза, который расщепляет C3a и С5а. Уровень С3 снижен у половины пациентов с мутантным THBD (см. табл. 1). Мутации THBD встречаются у 3 и 5% пациентов с аГУС в регистрах США [23] и Италии
    Exact
    [18, 45]
    Suffix
    соответственно. Комбинированные мутации До 12% пациентов с аГУС имеют различные комбинации двух и более мутаций CFH, CFI, MCP, C3, CFB или THBD [18, 23, 28, 31]. Заключение В настоящее время у 70% пациентов с аГУС, как взрослых, так и детей, выявляется одна или несколько аномалий системы комплемента, у 30% пациентов с аГУС этиология остаётся неясной.
    (check this in PDF content)

  87. Start
    40977
    Prefix
    Мутации THBD встречаются у 3 и 5% пациентов с аГУС в регистрах США [23] и Италии [18, 45] соответственно. Комбинированные мутации До 12% пациентов с аГУС имеют различные комбинации двух и более мутаций CFH, CFI, MCP, C3, CFB или THBD
    Exact
    [18, 23, 28, 31]
    Suffix
    . Заключение В настоящее время у 70% пациентов с аГУС, как взрослых, так и детей, выявляется одна или несколько аномалий системы комплемента, у 30% пациентов с аГУС этиология остаётся неясной.
    (check this in PDF content)

  88. Start
    41485
    Prefix
    Вполне ожидаемо, что процент пациентов в различных подгруппах варьирует от года к году в зависимости от стран и регистров. Наследственный аГУС, неполная пенетрантность и генетическая изменчивость При анализе родословных, приблизительно в 20%, наблюдаются семейн ые случаи заболевания
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . В случае семейного аГУС заболевание имеет аутосомно-рецессивный или доминантный тип наследования. Отсутствие семейной истории ГУС не исключает возможность генетической передачи заболевания.
    (check this in PDF content)

  89. Start
    42021
    Prefix
    У пациентов с аГУС большинство мутаций являются гетерозиготными. Мутации de novo являются исключением, и та же мутация практически постоянно присутствует у одного из родителей, обычно здорового , пробанда
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Установлено, что пенетрантность комплемент-аГУС составляет примерно 50%, поскольку у половины членов семьи, неРис. 5. Принцип наследованияи вариабельность фенотипа аГУС внутри семьи: пример из двух семей с гетерозиготной мутацией CFH .
    (check this in PDF content)

  90. Start
    42821
    Prefix
    Умершие отмечены перекрещенными символами. Носители мутации CFH отмечены звездочкой. Любезное разрешение проф. G. Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет
    Exact
    [20, 50]
    Suffix
    . Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной.
    (check this in PDF content)

  91. Start
    42898
    Prefix
    Любезное разрешение проф. G. Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI
    Exact
    [18, 38, 46, 85]
    Suffix
    , CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).
    (check this in PDF content)

  92. Start
    42921
    Prefix
    G. Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB
    Exact
    [80]
    Suffix
    , C3 [18, 83, 84] и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).
    (check this in PDF content)

  93. Start
    42931
    Prefix
    Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB [80], C3
    Exact
    [18, 83, 84]
    Suffix
    и THBD [18, 45]. Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).
    (check this in PDF content)

  94. Start
    42952
    Prefix
    Deschene (Hôpital Robert Debre, Paris). сущих мутацию, заболевание не манифестирует до 45 лет [20, 50]. Данная особенность наблюдается у всех мутаций, т.е. CFH, MCP, CFI [18, 38, 46, 85], CFB [80], C3 [18, 83, 84] и THBD
    Exact
    [18, 45]
    Suffix
    . Таким образом, обнаружение мутации является скорее фактором риска заболевания, чем его непосредственной и единственной причиной. Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5).
    (check this in PDF content)

  95. Start
    43377
    Prefix
    Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5). Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH
    Exact
    [18, 26, 85–87]
    Suffix
    , MCP [26, 86], CFHR1 [88] или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.
    (check this in PDF content)

  96. Start
    43399
    Prefix
    Кроме того, возраст начала заболевания и его тяжесть могут варьировать у членов семьи с одной и той же мутацией (рис. 5). Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH [18, 26, 85–87], MCP
    Exact
    [26, 86]
    Suffix
    , CFHR1 [88] или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.
    (check this in PDF content)

  97. Start
    43416
    Prefix
    Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH [18, 26, 85–87], MCP [26, 86], CFHR1
    Exact
    [88]
    Suffix
    или C4b-ВР [89]. Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.
    (check this in PDF content)

  98. Start
    43433
    Prefix
    Роль разнообразных полиморфизмов, как независимых или дополнительных факторов предрасположенности к аГУС, была продемонстрирована для генов, кодирующих CFH [18, 26, 85–87], MCP [26, 86], CFHR1 [88] или C4b-ВР
    Exact
    [89]
    Suffix
    . Эти вариации последовательности в человеческом геноме являются в основном результатом изменения одного азотистого основания (SNP), что может быть связано с изменением в белке аминокислоты, индуцируя частичное усиление или ослабление функции.
    (check this in PDF content)

  99. Start
    44341
    Prefix
    Оказалось, что в некоторых семьях пробанд наследовал мутацию системы комплемента от одного родителя, а аллель, несущий полиморфизм CFH и/или MCP, – от другого родителя, в то время как здоровые носители мутации не наследовали полиморфизмы CFH и MCP, ассоциированные с аГУС
    Exact
    [26, 85, 86]
    Suffix
    . Однако даже в тех случаях, когда происходит сочетание вместе неблагоприятных факторов риска, заболевание может не манифестировать вплоть до среднего возраста, что предполагает наличие триггера (такого как инфекция или беременность), вызывающего, вероятно, повреждение эндотелиальной клетки, что необходимо для инициирования заболевания у лиц, неспособных контролировать активацию
    (check this in PDF content)

  100. Start
    45903
    Prefix
    Корреляции генотип–фенотип Вне зависимости от типа аномалии комплемента возраст начала заболевания у взрослых одинаков. У детей, напротив, возраст начала варьирует в зависимости от аномалии комплемента
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Во французской педиатрической когорте начало заболевания в очень раннем возрасте отмечалось преимущественно у пациентов с мутациями CFH (в среднем 6 мес, от 3 дней до 3,6 года) или CFI (в среднем 2 мес, от 1 дня до 3,8 года), тогда как у детей с мутациями MCP не отмечалось начала заболевания до годовалого возраста (в среднем 4,6 года, от 1,6 до 11,3 года [17]).
    (check this in PDF content)

  101. Start
    46278
    Prefix
    Во французской педиатрической когорте начало заболевания в очень раннем возрасте отмечалось преимущественно у пациентов с мутациями CFH (в среднем 6 мес, от 3 дней до 3,6 года) или CFI (в среднем 2 мес, от 1 дня до 3,8 года), тогда как у детей с мутациями MCP не отмечалось начала заболевания до годовалого возраста (в среднем 4,6 года, от 1,6 до 11,3 года
    Exact
    [17]
    Suffix
    ). У пациентов из итальянРис.6. Неизвестные факторы риска развития аГУС могут быть связаны с идентифицированными мутациями: пример из трех семей . В 3 семьях у одного ребенка с аГУС имеет место мутации CFH или CFI, тогда как у сиблинга, также с аГУС, мутация не обнаружена.
    (check this in PDF content)

  102. Start
    47072
    Prefix
    Salomon (Hôpital Necker, Paris), Е. Berard (Hôpital де l'Archet, Nice) и Г. Deschenes (Hôpital Robert Debre, Paris). ского регистра наиболее раннее начало (от рождения до 1 года) отмечено у детей с мутациями CFH, C3 или THBD
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Таким образом, у большинства детей с мутациями CFH, CFI, C3 и THBD заболевание начинается до пятилетнего возраста. Напротив, у большинства детей с анти-CFH антителами (средний возраст 8,5 лет, от 8 мес до 14 лет, чаще всего от 7 до 11 лет) или мутациями MCP и у небольшого числа детей с мутациями THBD заболевание начиналось в позднем детском или подростковом возрасте (см. табл. 3) [17, 18, 37
    (check this in PDF content)

  103. Start
    47467
    Prefix
    Напротив, у большинства детей с анти-CFH антителами (средний возраст 8,5 лет, от 8 мес до 14 лет, чаще всего от 7 до 11 лет) или мутациями MCP и у небольшого числа детей с мутациями THBD заболевание начиналось в позднем детском или подростковом возрасте (см. табл. 3)
    Exact
    [17, 18, 37]
    Suffix
    . Исходы и прогноз в зависимости от аномалии системы комплемента указаны в разделе исходы и прогнозы. Диагностические методы Методы исследования системы комплемента приведены в табл. 4 и 5. За исключением определения плазменной концентрации C3 и C4 исследования системы комплемента требуют наличия специализированных лабораторий [61].
    (check this in PDF content)

  104. Start
    47817
    Prefix
    Диагностические методы Методы исследования системы комплемента приведены в табл. 4 и 5. За исключением определения плазменной концентрации C3 и C4 исследования системы комплемента требуют наличия специализированных лабораторий
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Список лабораторий, выполняющих специализированные исследования системы комплемента, доступен в ссылках [38, 90]. Кроме случаев исследования экспрессии MCP на периферических лейкоцитах и скрининга мутаций, образцы крови необходимо взять до инфузии плазмы (ПИ) или плазмообмена (ПО).
    (check this in PDF content)

  105. Start
    47931
    Prefix
    За исключением определения плазменной концентрации C3 и C4 исследования системы комплемента требуют наличия специализированных лабораторий [61]. Список лабораторий, выполняющих специализированные исследования системы комплемента, доступен в ссылках
    Exact
    [38, 90]
    Suffix
    . Кроме случаев исследования экспрессии MCP на периферических лейкоцитах и скрининга мутаций, образцы крови необходимо взять до инфузии плазмы (ПИ) или плазмообмена (ПО). Нормальный диапазон значений для каждого белка должен быть определен для каждой методики в каждой лаборатории с использованием 100 здоровых доноров той же этнической принадлежности, что и пациенты.
    (check this in PDF content)

  106. Start
    48573
    Prefix
    Основной проблемой является отсутствие международных стандартов для CFH и CFI. В дополнение к физиологической вариабельности концентрации CFH плазмы доза CFH представляет особую проблему, что объясняет различия результатов в разных лаборатория х
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Определение уровней С3, С4, CFH, CFI и CFB плазмы, экспрессии MCP на мембранах лейкоцитов крови и скрининг анти-CFH антител являются обязательными и получение результатов необходимо в кратчайшие сроки.
    (check this in PDF content)

  107. Start
    56012
    Prefix
    Скрининг мутаций и анти-CFH антител является обязательным перед трансплантацией, в особенности у пациентов, наблюдаемых в течение длительного времени и планируемых на трансплантацию (см. раздел Трансплантация). 9). Функциональное последствие каждой генетической аномалии должно быть определено in vitro путем мутагенеза, если оно уже не определено
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Взаимодействие между практикующим врачом и исследователем, работающим в специализированной лаборатории, касательно патогенности мутаций (доказано/ возможно/ маловероятно/ неизвестно), является плодотворным и должно быть настоятельно рекомендовано.
    (check this in PDF content)

  108. Start
    57419
    Prefix
    ГУС: гемолитико-уремический синдром; ТТП: тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; ВИЧ: вирус иммунодефицита человека; STEC: E.coli, продуцирующая шига-токсин; ADAMTS 13, дезинтегрин и металлопротеиназа с последовательностью тромбоспондина типа 1, 13. большинства пациентов доступно биологическое подтверждение диагноза
    Exact
    [90, 91]
    Suffix
    . У новорожденных и детей в возрасте до 6 мес, комплемент-ГУС является диагнозом первой очереди, однако пневмококк-индуцированный ГУС также требует незамедлительной диагностики и лечения [92–94], тогда как врожденные наследственные ТТP и метилмалоновая ацидурия – оба – чрезвычайно редкие заболевания – являются альтернативными диагнозами и требуют специальных методов диагностик
    (check this in PDF content)

  109. Start
    57626
    Prefix
    У новорожденных и детей в возрасте до 6 мес, комплемент-ГУС является диагнозом первой очереди, однако пневмококк-индуцированный ГУС также требует незамедлительной диагностики и лечения
    Exact
    [92–94]
    Suffix
    , тогда как врожденные наследственные ТТP и метилмалоновая ацидурия – оба – чрезвычайно редкие заболевания – являются альтернативными диагнозами и требуют специальных методов диагностики и лечения.
    (check this in PDF content)

  110. Start
    58346
    Prefix
    У детей предподросткового возраста и у подростков в большинстве случаев встречается комплемент-ГУС, преимущественно MCP-ГУС и с анти- CFH ГУС. Интересно, что для этого возраста также типично развитие приобретенной TTP, обусловленной антиADAMTS13 антителами
    Exact
    [95]
    Suffix
    (рис. 8). У взрослых вторичный аГУС или иммунная ТТР могут иметь общие причины, такие как аутоиммунные заболевания [системная красная волчанка (СКВ) или антифосфолипидный синдром (АФС)]. (см. рис. 8).
    (check this in PDF content)

  111. Start
    58809
    Prefix
    Беременность может являться триггером как ГУС, так и ТТР, хотя ТТР, обусловленная беременностью, проявляется в основном во втором и третьем триместрах, а ГУС, связанный с беременностью, развивается в основном в послеродовом периоде
    Exact
    [39]
    Suffix
    . ТТР и ГУС, как правило, имеют различную клиническую картину, с превалированием неврологической симптоматики в случае ТТР Таблица 7 Клинические проявления различных подгрупп гемолитико-уремического синдрома и тромботической тромбоцитопенической пурпуры,исследования, используемые для подтверждения диагноза Возраст дебюта и клинические проявленияВероятный диагноз Исследования для подтвержден
    (check this in PDF content)

  112. Start
    62506
    Prefix
    У всех пациентов с подозрением на аГУС необходимо определение активности ADAMTS13, поскольку проявления аГУС и ТТР могут быть схожими. Кроме того, имеются данные о сочетании мутации CFH и полной наследственной недостаточности ADAMTS13
    Exact
    [96]
    Suffix
    . Образцы крови необходимо забирать до ПИ и ПО. При диагностике ТТР значимой является только снижение активности ADAMTS13 ниже 10% от нормы. В настоящее время с помощью методики Elisa возможно определение концентрации ADAMTS13 в плазме в течение менее чем 24 ч [97].
    (check this in PDF content)

  113. Start
    62780
    Prefix
    При диагностике ТТР значимой является только снижение активности ADAMTS13 ниже 10% от нормы. В настоящее время с помощью методики Elisa возможно определение концентрации ADAMTS13 в плазме в течение менее чем 24 ч
    Exact
    [97]
    Suffix
    . Список лабораторий, определяющих ADAMTS13, указан в [38, 90]. 3). Скрининг нарушения метаболизма кобаламина (гомоцистинурия с метилмалоновой ацидурией) является обязательным у всех детей с аГУС.
    (check this in PDF content)

  114. Start
    62840
    Prefix
    При диагностике ТТР значимой является только снижение активности ADAMTS13 ниже 10% от нормы. В настоящее время с помощью методики Elisa возможно определение концентрации ADAMTS13 в плазме в течение менее чем 24 ч [97]. Список лабораторий, определяющих ADAMTS13, указан в
    Exact
    [38, 90]
    Suffix
    . 3). Скрининг нарушения метаболизма кобаламина (гомоцистинурия с метилмалоновой ацидурией) является обязательным у всех детей с аГУС. У пациентов с неонатальной формой этой внутриклеточной аномалии метаболизма витамина В12, при развитии ГУС отмечается чрезвычайно высокий уровень смертности, обусловленный полиорганной недостаточностью [12, 14].
    (check this in PDF content)

  115. Start
    63202
    Prefix
    У пациентов с неонатальной формой этой внутриклеточной аномалии метаболизма витамина В12, при развитии ГУС отмечается чрезвычайно высокий уровень смертности, обусловленный полиорганной недостаточностью
    Exact
    [12, 14]
    Suffix
    . Рекомендация выполнять диагностические тесты на это заболевание у всех детей с аГУС является результатом сообщения о нескольких случаях умеренной метилмалоновой ацидурии без неврологической симптоматики, выявленной у пациентов с аГУС в позднем детском периоде.
    (check this in PDF content)

  116. Start
    63629
    Prefix
    выполнять диагностические тесты на это заболевание у всех детей с аГУС является результатом сообщения о нескольких случаях умеренной метилмалоновой ацидурии без неврологической симптоматики, выявленной у пациентов с аГУС в позднем детском периоде. Исход подобных случаев как в отношении ГУС, так и в отношении метаболического заболевания, при постоянной терапии B12 представляется благоприятным
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Следует отметить также, что сообщается о сочетании метилмалоновой ацидурии с мутацией MCP [98] или CFH [99], что еще раз подчёркивает мультифакториальную природу аГУС. 4). Взрослых с аГУС необходимо систематически обследовать на ВИЧ-инфекцию и аутоиммунные заболевания (см. табл. 8). 5).
    (check this in PDF content)

  117. Start
    63727
    Prefix
    Исход подобных случаев как в отношении ГУС, так и в отношении метаболического заболевания, при постоянной терапии B12 представляется благоприятным [13]. Следует отметить также, что сообщается о сочетании метилмалоновой ацидурии с мутацией MCP
    Exact
    [98]
    Suffix
    или CFH [99], что еще раз подчёркивает мультифакториальную природу аГУС. 4). Взрослых с аГУС необходимо систематически обследовать на ВИЧ-инфекцию и аутоиммунные заболевания (см. табл. 8). 5).
    (check this in PDF content)

  118. Start
    63741
    Prefix
    Исход подобных случаев как в отношении ГУС, так и в отношении метаболического заболевания, при постоянной терапии B12 представляется благоприятным [13]. Следует отметить также, что сообщается о сочетании метилмалоновой ацидурии с мутацией MCP [98] или CFH
    Exact
    [99]
    Suffix
    , что еще раз подчёркивает мультифакториальную природу аГУС. 4). Взрослых с аГУС необходимо систематически обследовать на ВИЧ-инфекцию и аутоиммунные заболевания (см. табл. 8). 5). Женщины с HELLP-синдромом или послеродовым ГУС, а также пациенты с пост трансплантационным ГУС требуют обследования системы комплемента.
    (check this in PDF content)

  119. Start
    64236
    Prefix
    Женщины с HELLP-синдромом или послеродовым ГУС, а также пациенты с пост трансплантационным ГУС требуют обследования системы комплемента. У пациентов с ВИЧ-аГУС или ГУС после трансплантации костного мозга не выявлялось дисфункции комплемента, в то время как у 36% женщин с HELLP -синдромом
    Exact
    [100]
    Suffix
    , у 86% женщин с ГУС, ассоциированным с беременностью [39], и у 29% пациентов, с de novo диагностироТаблица 8 Обследования, рекомендованные у пациентов с верифицированным аГУС, адаптировано из [90] Обследования 1.
    (check this in PDF content)

  120. Start
    64307
    Prefix
    У пациентов с ВИЧ-аГУС или ГУС после трансплантации костного мозга не выявлялось дисфункции комплемента, в то время как у 36% женщин с HELLP -синдромом [100], у 86% женщин с ГУС, ассоциированным с беременностью
    Exact
    [39]
    Suffix
    , и у 29% пациентов, с de novo диагностироТаблица 8 Обследования, рекомендованные у пациентов с верифицированным аГУС, адаптировано из [90] Обследования 1. STEC-инфекцияАнализ кала и ректальных мазков: посев на STEC (MacConkey для 0157:H7); ПЦР наStx.
    (check this in PDF content)

  121. Start
    64455
    Prefix
    У пациентов с ВИЧ-аГУС или ГУС после трансплантации костного мозга не выявлялось дисфункции комплемента, в то время как у 36% женщин с HELLP -синдромом [100], у 86% женщин с ГУС, ассоциированным с беременностью [39], и у 29% пациентов, с de novo диагностироТаблица 8 Обследования, рекомендованные у пациентов с верифицированным аГУС, адаптировано из
    Exact
    [90]
    Suffix
    Обследования 1. STEC-инфекцияАнализ кала и ректальных мазков: посев на STEC (MacConkey для 0157:H7); ПЦР наStx. Сыворотка: анти-ЛПС антитела к наиболее распространенным серотипам в данной местности 2.
    (check this in PDF content)

  122. Start
    66162
    Prefix
    с последовательностью тромбоспондина типа 1, 13; ВИЧ: вирус иммунодефицита человека; HELLP: гемолиз, повышенный уровень печеночных энзимов, низкий уровень тромбоцитов; MCP: мембранный кофакторный протеин; FACS: клеточный сортер активации флюоресценции; MMACHC: метилмалоновая ацидурия и гомоцистинурия; ИФА: иммуносорбентный ферментный анализ. ванным ГУС после трансплантации почки
    Exact
    [101]
    Suffix
    , были обнаружены мутации системы комплемента. Примечательно, что мутации системы комплемента также были выявлены у 18% пациентов с СКВ и/или АФС, у которых развивалась преэклампсия, а также у 8,5% пациентов с преэклампсией и отсутствием данных в пользу аутоиммунного заболевани я [102].
    (check this in PDF content)

  123. Start
    66467
    Prefix
    Примечательно, что мутации системы комплемента также были выявлены у 18% пациентов с СКВ и/или АФС, у которых развивалась преэклампсия, а также у 8,5% пациентов с преэклампсией и отсутствием данных в пользу аутоиммунного заболевани я
    Exact
    [102]
    Suffix
    . Частота встречаемости предсуществующих аномалий системы комплемента в случаях аГУС, осложняющего течение злокачественной гипертензии, не исследовалась. ГЕНЕТИЧЕСКОЕ КОНСУЛЬТИРОВАНИЕ И ПРЕНАТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА Выявление мутации de novo чаще является исключением, и при обследовании одного из родителей пробанда, как правило, выявляется мутация.
    (check this in PDF content)

  124. Start
    70668
    Prefix
    Положительные стороны вакцинации, в особенности против гриппа (сезонный и H1N1, с использованием вакцины без адъюванта), скорее всего, перевешивают возможный риск. Плазмотерапия Плазмотерапия оставалась лечением первой очереди пациентов с аГУС до 2010 г., и основывалась в большей степени на мнении экспертов, чем на результатах клинических исследований
    Exact
    [31, 90, 91, 103]
    Suffix
    . На сегодняшний день не выполнялось проспективных исследований. При ретроспективном анализе данны х [17, 18] неблагоприятный исход в отношении почек может быть обусловлен запоздалой, недостаточной или слишком непродолжительной плазмотерапией.
    (check this in PDF content)

  125. Start
    70835
    Prefix
    Плазмотерапия Плазмотерапия оставалась лечением первой очереди пациентов с аГУС до 2010 г., и основывалась в большей степени на мнении экспертов, чем на результатах клинических исследований [31, 90, 91, 103]. На сегодняшний день не выполнялось проспективных исследований. При ретроспективном анализе данны х
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    неблагоприятный исход в отношении почек может быть обусловлен запоздалой, недостаточной или слишком непродолжительной плазмотерапией. В вирус-инактивированной свежезамороженной плазме (СЗП) содержится нормальное количество CFH, CFI, CFB и С3.
    (check this in PDF content)

  126. Start
    72109
    Prefix
    Однако процент случаев полного выздоровления на фоне плазмотерапии составил только 5%, тогда как процент случаев прогрессирования заболевания до терминальной почечной недостаточности или смертельного исхода составил 37%
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH [17, 103–115].
    (check this in PDF content)

  127. Start
    72386
    Prefix
    Двенадцать наблюдений, в основном у детей, показывают, что раннее начало интенсивной плазмотерапии может вылечить ГУС, а продолжительная плазмотерапия предотвращает рецидивы и прогрессирование до терминальной почечной недостаточности (ТПН) у пациентов с мутацией CFH
    Exact
    [17, 103–115]
    Suffix
    . Эти пациенты получали ПО (40–60 мл/кг с замещением СЗП) или ПИ (10–15 мл/кг) в острую фазу, большинство из них ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, а в ряде случаев до 2 нед, с постепенным урежением до длительной поддерживающей плазмотерапии (ПО или ПИ еженедельно или каждые 2–4 нед).
    (check this in PDF content)

  128. Start
    72966
    Prefix
    У большинства пациентов отмечались рецидивы, связанные с инфекциями, с которыми удалось справиться интенсификацией плазмотерапии. У десяти из двенадцати пациентов функция почек была сохранна через 1–6 лет наблюдения после плазмотерапии, но у двух после 4 лет
    Exact
    [107]
    Suffix
    и 7 лет [115] развилась ТПН, что демонстрирует неопределенность в отношении того, может ли благоприятный эффект плазмотерапии поддерживаться на протяжении десятилетий. С другой стороны – у большинства пациентов, получавших плазмотерапию, только в период обострения заболевания отмечалось развитие ТПН или смерти в течение менее одного года [103, 113, 116–118].
    (check this in PDF content)

  129. Start
    72981
    Prefix
    У большинства пациентов отмечались рецидивы, связанные с инфекциями, с которыми удалось справиться интенсификацией плазмотерапии. У десяти из двенадцати пациентов функция почек была сохранна через 1–6 лет наблюдения после плазмотерапии, но у двух после 4 лет [107] и 7 лет
    Exact
    [115]
    Suffix
    развилась ТПН, что демонстрирует неопределенность в отношении того, может ли благоприятный эффект плазмотерапии поддерживаться на протяжении десятилетий. С другой стороны – у большинства пациентов, получавших плазмотерапию, только в период обострения заболевания отмечалось развитие ТПН или смерти в течение менее одного года [103, 113, 116–118].
    (check this in PDF content)

  130. Start
    73318
    Prefix
    после плазмотерапии, но у двух после 4 лет [107] и 7 лет [115] развилась ТПН, что демонстрирует неопределенность в отношении того, может ли благоприятный эффект плазмотерапии поддерживаться на протяжении десятилетий. С другой стороны – у большинства пациентов, получавших плазмотерапию, только в период обострения заболевания отмечалось развитие ТПН или смерти в течение менее одного года
    Exact
    [103, 113, 116–118]
    Suffix
    . Эффект, оказываемый плазмотерапией, может различаться в зависимости от генотипа. Ряд наблюдений позволяют предположить, что использование ПО может оказаться предпочтительнее, чем ПИ, у пациентов с нарушением функции мутантного CFH (мутации 2-го типа), возможно потому, что в ходе ПО происходит удаление нефункционирующего CFH [113, 114].
    (check this in PDF content)

  131. Start
    73673
    Prefix
    Ряд наблюдений позволяют предположить, что использование ПО может оказаться предпочтительнее, чем ПИ, у пациентов с нарушением функции мутантного CFH (мутации 2-го типа), возможно потому, что в ходе ПО происходит удаление нефункционирующего CFH
    Exact
    [113, 114]
    Suffix
    . Плазмотерапия у пациентов с мутацией CFI Только у 25% пациентов с мутацией CFI, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечался положительный эффект, а у 75% заболевание прогрессировало с развитием ТПН или смерти [18].
    (check this in PDF content)

  132. Start
    73926
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией CFI Только у 25% пациентов с мутацией CFI, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечался положительный эффект, а у 75% заболевание прогрессировало с развитием ТПН или смерти
    Exact
    [18]
    Suffix
    . У пяти пациентов с мутацией CFI (три из них – с ассоциированными факторами риска), получавших ПО или ПИ [36, 77, 103, 119], в острую фазу отмечалась полная или частичная ремиссия. У всех пациентов возникли рецидивы и у всех, за исключением одного, в течение нескольких недель или месяцев развилась ТПН.
    (check this in PDF content)

  133. Start
    74038
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией CFI Только у 25% пациентов с мутацией CFI, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечался положительный эффект, а у 75% заболевание прогрессировало с развитием ТПН или смерти [18]. У пяти пациентов с мутацией CFI (три из них – с ассоциированными факторами риска), получавших ПО или ПИ
    Exact
    [36, 77, 103, 119]
    Suffix
    , в острую фазу отмечалась полная или частичная ремиссия. У всех пациентов возникли рецидивы и у всех, за исключением одного, в течение нескольких недель или месяцев развилась ТПН. Для того, чтобы подтвердить эффект плазмотерапии у пациентов с мутацией CFI, а также роль ассоциированных мутаций в ответе на плазмотерапию, необходимо большее число пациентов.
    (check this in PDF content)

  134. Start
    74734
    Prefix
    Плазмотерапия у пациентов с мутацией MCP Так как MCP не является циркулирующим протеином, у пациентов с МСР не приходится ожидать положительного эффекта плазмотерапии. По крайней мере у 90% пациентов отмечаются ремиссии после развития обострений, независимо от того, получали они плазмотерапию или нет
    Exact
    [17, 18, 21]
    Suffix
    . Тем не менее, при обострениях ГУС процедура ПО применяется самым активным образом для удаления токсичных факторов, таких как факторы агрегации/триггеры эндотелиального повреждения. Долговременные ПО, как представляется, не имеют преимущества у пациентов с MCP-ГУС [120].
    (check this in PDF content)

  135. Start
    75019
    Prefix
    Тем не менее, при обострениях ГУС процедура ПО применяется самым активным образом для удаления токсичных факторов, таких как факторы агрегации/триггеры эндотелиального повреждения. Долговременные ПО, как представляется, не имеют преимущества у пациентов с MCP-ГУС
    Exact
    [120]
    Suffix
    . Плазмотерапия у пациентов с мутациями C3, CFB или THBD Данные о пользе плазмотерапии у пациентов этих подгрупп мало документированы. У 57% пациентов с мутацией С3 и у 88% с мутацией THBD, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% паци
    (check this in PDF content)

  136. Start
    75555
    Prefix
    У 57% пациентов с мутацией С3 и у 88% с мутацией THBD, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% пациентов соответственно отмечалось прогрессирование с развитием ТПН или летального исхода
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Сообщается о развитии ремиссии у 2 пациентов с мутацией C3 [84, 121] и у 3 пациентов с мутацией CFB [80–82] на фоне терапии ПО или ПИ. Плазмотерапия и иммуносупрессивная терапия у пациентов с аГУС с анти-CFH антителами.
    (check this in PDF content)

  137. Start
    75622
    Prefix
    с мутацией С3 и у 88% с мутацией THBD, получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% пациентов соответственно отмечалось прогрессирование с развитием ТПН или летального исхода [18]. Сообщается о развитии ремиссии у 2 пациентов с мутацией C3
    Exact
    [84, 121]
    Suffix
    и у 3 пациентов с мутацией CFB [80–82] на фоне терапии ПО или ПИ. Плазмотерапия и иммуносупрессивная терапия у пациентов с аГУС с анти-CFH антителами. Плазмообмен с удалением антител является терапией первой линии у пациентов с ГУС, индуцированным анти- CFH антителами.
    (check this in PDF content)

  138. Start
    75665
    Prefix
    , получавших плазмотерапию, по данным Регистра Италии, отмечен ответ на терапию (полная или частичная ремиссия, гематологическая ремиссия с осложнениями со стороны почек), и у 43% и 13% пациентов соответственно отмечалось прогрессирование с развитием ТПН или летального исхода [18]. Сообщается о развитии ремиссии у 2 пациентов с мутацией C3 [84, 121] и у 3 пациентов с мутацией CFB
    Exact
    [80–82]
    Suffix
    на фоне терапии ПО или ПИ. Плазмотерапия и иммуносупрессивная терапия у пациентов с аГУС с анти-CFH антителами. Плазмообмен с удалением антител является терапией первой линии у пациентов с ГУС, индуцированным анти- CFH антителами.
    (check this in PDF content)

  139. Start
    76238
    Prefix
    В связи с этим рекомендуется комбинация с иммуносупрессивной терапией и с использованием глюкокортикостероидов и азатиоприна, микофенолат мофетила, внутривенных циклофосфамида или анти-CD20
    Exact
    [37, 68, 72, 122–124]
    Suffix
    . Длительность плазмотерапии и выбор иммуносупрессивного препарата в настоящее время не регламентированы. В обоих случаях следует руководствоваться динамикой титра анти-CFH антител. Ввысокий титр антител коррелирует с риском рецидивов, которые, в свою очередь, увеличивают риск почечных осложнений [37].
    (check this in PDF content)

  140. Start
    76571
    Prefix
    В обоих случаях следует руководствоваться динамикой титра анти-CFH антител. Ввысокий титр антител коррелирует с риском рецидивов, которые, в свою очередь, увеличивают риск почечных осложнений
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Практические рекомендации Так как на момент манифестации аГУС информация о системе комплемента и ADAMTS13 обычно отсутствует, по мнению экспертов, рекомендуется эмпирическое начало плазмотерапии в максимально ранние сроки, желательно в первые 24 ч [90, 91, 125].
    (check this in PDF content)

  141. Start
    76840
    Prefix
    Практические рекомендации Так как на момент манифестации аГУС информация о системе комплемента и ADAMTS13 обычно отсутствует, по мнению экспертов, рекомендуется эмпирическое начало плазмотерапии в максимально ранние сроки, желательно в первые 24 ч
    Exact
    [90, 91, 125]
    Suffix
    . Терапией первой линии должен являться ПО, с обменом до 1,5 л плазмы (60–75 мл/ кг) за сеанс с замещением СЗП. В случае невозможности выполнения ПО в первые 24 ч госпитализации, при отсутствии у пациента перегрузки объёмом и/или гипертензии, а также симптомов сердечной недостаточности, целесообразно выполнение ПИ (10–20 мл/кг).
    (check this in PDF content)

  142. Start
    79451
    Prefix
    Ограничения в плазмотерапии Ряд трудностей, касающихся материальнотехнического обеспечения, может ограничить возможность выполнения ПО в течение длительного времени. Для выполнения ПО необходимо наличие квалифицированного персонала, особенно при проведении плазмотерапии у детей
    Exact
    [126, 127]
    Suffix
    . В случае отсутствия у пациента артериовенозной фистулы, необходима постановка центрального венозного катетера, схожего с тем, который используется для проведения гемодиализа, что увеличивает риск центрального венозного тромбоза, особенно у детей, и инфекционных осложнений.
    (check this in PDF content)

  143. Start
    80355
    Prefix
    новые проблемы и решения Риск рецидива аГУС после трансплантации в зависимости от аномалии комплемента Теоретически любой пациент с аГУС, течение которого осложнилось ТПН, является потенциальным кандидатом на трансплантацию почки. Однако общий риск рецидива аГУС после трансплантации почки составляет 50%, а риск отторжения трансплантата у пациентов с рецидивом составляет 80–90%
    Exact
    [18, 128–131]
    Suffix
    (см. табл. 3). У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а [17]. Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131].
    (check this in PDF content)

  144. Start
    80488
    Prefix
    Однако общий риск рецидива аГУС после трансплантации почки составляет 50%, а риск отторжения трансплантата у пациентов с рецидивом составляет 80–90% [18, 128–131] (см. табл. 3). У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом.
    (check this in PDF content)

  145. Start
    80660
    Prefix
    У детей сообщается также о высоком риске отторжения трансплантата вследствие артериального тромбоз а [17]. Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70%
    Exact
    [83, 131]
    Suffix
    . Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0% [18] до 15–20% [131]) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации.
    (check this in PDF content)

  146. Start
    80701
    Prefix
    Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB
    Exact
    [80, 81]
    Suffix
    и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0% [18] до 15–20% [131]) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации.
    (check this in PDF content)

  147. Start
    80734
    Prefix
    Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD
    Exact
    [45]
    Suffix
    после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0% [18] до 15–20% [131]) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации.
    (check this in PDF content)

  148. Start
    80852
    Prefix
    Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0%
    Exact
    [18]
    Suffix
    до 15–20% [131]) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации. Вариабельность риска посттрансплантационного рецидива, например, у пациентов с мутациями CFI, C3 или MCP, должна интерпретироваться в соответствии с современными представлениями о широком распространении ассоциированных генетических факторов риска.
    (check this in PDF content)

  149. Start
    80867
    Prefix
    Риск посттрансплантационного рецидива аГУС у пациентов с мутацией CFH составляет 75–90%, у пациентов с мутацией CFI – 45–80% и у пациентов с мутацией С3 – 40–70% [83, 131]. Три пациента с мутацией CFB [80, 81] и один с мутацией THBD [45] после трансплантации почки – потеряли трансплантат в связи с рецидивом. Напротив, низкий риск рецидива (от 0% [18] до 15–20%
    Exact
    [131]
    Suffix
    ) отмечается у пациентов с мутацией MCP, поскольку, с логической точки зрения, трансплантат несёт MCP белок без мутации. Вариабельность риска посттрансплантационного рецидива, например, у пациентов с мутациями CFI, C3 или MCP, должна интерпретироваться в соответствии с современными представлениями о широком распространении ассоциированных генетических факторов риска.
    (check this in PDF content)

  150. Start
    81463
    Prefix
    Так как более чем у половины носителей мутации CFI, как показано, имеются дополнительные фактора предрасположенности к аГУС, то риск рецидива у пациентов с изолированными мутациями CFI должен быть пересмотрен
    Exact
    [28]
    Suffix
    . С этой же точки зрения, несколько пациентов с мутацией MCP, у которых сообщается о посттрансплантационном рецидиве, должны были бы быть обследованы на наличие аномалий системы комплемента, ответственных за рецидив.
    (check this in PDF content)

  151. Start
    81931
    Prefix
    Посттрансплантационный рецидив у пациентов с CFH мутациями обычно отмечается в очень ранние сроки – в течение первых дней или первого месяца в половине случаев и между вторым и шестым месяцем у остальных больных (данные, полученные из ссылок в
    Exact
    [129]
    Suffix
    ). Однако у ряда пациентов рецидив развивается лишь через несколько лет. Наиболее вариабелен период времени до рецидива, как представляется, у пациентов с мутацией CFI – он возникает или в течение первых дней после трансплантации, или после нескольких месяцев или даже лет [ 129, 132].
    (check this in PDF content)

  152. Start
    83183
    Prefix
    Снижение уровней анти-CFH антител с использованием ПО и терапии ритуксимабом позволили успешно произвести трансплантацию у двух пациентов [ 37, 122, 133]. Имеются публикации о выполнении трансплантации без последующих рецидивов у пациентов с анти-CFH антителами в отсутствии специфической т ерапии
    Exact
    [71, 134]
    Suffix
    . Однако претрансплантационный скрининг анти-CFH антител или определение их титра не были представлены в этих наблюдениях. Определение риска посттрансплантационного рецидива осложняется тем, что у пациентов с анти-CFH антителами также могут выявляться мутации CFH, CFI, MCP или C3 [ 71].
    (check this in PDF content)

  153. Start
    85056
    Prefix
    К сожалению, это не уменьшает риск посттрансплантационного рецидива аГУС [ 17]. Отказ от ингибиторов кальциневрина Ряд исследователей предположили, что отказ от применения ингибиторов кальциневрина, обладающих эндотелиальной токсичностью, может ок азаться полезным
    Exact
    [135]
    Suffix
    , в то время как результаты других – оказываются противоречивы [ 1 28, 129, 131]. Одним из объяснений этого может являться то, что схемы лечения, не включающие кальциневрин, часто используют сиролимус, который, как показано в настоящее время, оказывает токсическое действие на эгдотелий, через подавление VEGF [ 7–11].
    (check this in PDF content)

  154. Start
    86305
    Prefix
    Тем не менее, по данным большинства исследований, плазмотерапия во время рецидива часто не способна спасти функцию почки и предотвратить потерю трансплантата [ 1 28–131]. Поэтому в настоящее время рекомендуется п ревентивная плазмотерапия
    Exact
    [125]
    Suffix
    . Как и для плазмотерапии, рекомендованной для пациентов с аГУС и нативными почками, следует провести один сеанс ПО непосредственно перед трансплантации, инфузию СЗП во время трансплантации и продолжить сеансы ПО ежедневно в течение, по крайней мере, 5 дней, с последующим уменьшением количества сеансов до 5 в неделю в течение 2 нед, затем до 3 сеансов в неделю в течение 2 нед, и последующим по
    (check this in PDF content)

  155. Start
    87081
    Prefix
    Насколько нам известно, превентивная плазмотерапия оказалась успешной для профилактики рецидивов у десяти реципиентов почки, в том числе у 5 с мутацией гена CFH [ 1 13, 131, 136, 138], у трех с мутацией CFI [ 1 31,139] и у двух с мутацие й С3
    Exact
    [121, 131]
    Suffix
    . Эффективность профилактической плазмотерапии, предшествующей трансплантации почки, может быть продемонстрирована на примере одной семьи [ 113, 137]. У трех сиблингов, включая двух однояйцевых близнецов, был аГУС с мутацией CFH S1191L, SCR20.
    (check this in PDF content)

  156. Start
    88184
    Prefix
    У самой старшей сестры произошла потеря второго трансплантата несмотря на профилактические сеансы ПО, развившаяся при уменьшении их числа от 1 в неделю до 1 в две недели [ 113]. Третья трансплантация была успешной на фоне двух сеансов ПО в неделю, однако у ребенка развилась иммунная реакция на плазму, в связи с чем она была переведена на терапию экулизумабом
    Exact
    [137]
    Suffix
    . Примечательно, что у двух других пациентов с мутацией CFH R1210C в SCR20, получавших сеансы ПО/ ПИ до, во время и после оперативного вмешательства в течение лишь 2,5 и 3 мес соответственно, не отмечалось рецидивов в течение 1 года и 3 лет соответственно [ 136, 138].
    (check this in PDF content)

  157. Start
    88940
    Prefix
    Эти исследования также показывают, что программа плазмотерапии после трансплантации может быть только эмпирической. Рис. 9. Рекомендации к проведению плазмотерапии для предотвращения рецидивов ГУС после трансплантации почки в соответствии с Consensus Study Group
    Exact
    [125]
    Suffix
    . Следует подчеркнуть, что в настоящее время для пациентов с очень высоким риском рецидива.должна обсуждаться превентивная терапия экулизумабом (начатая до трансплантации).
    (check this in PDF content)

  158. Start
    90319
    Prefix
    У одного из них после повторной трансплантации печени отмечалась ремиссия с отсутствием симптомов ГУС в течение 3 лет, подтвердив, что трансплантация печени действительно вылечивает ГУС, но, конечном итоге, пациент скончался от неврологических осложнений, обусловленных печеночной энцефалопатие й
    Exact
    [125, 140]
    Suffix
    . Другой ребенок умер в раннем посттрансплантационном периоде [141]. У третьего ребенка в течение приблизительно одного года после изолированной трансплантации печени также отмечалось отсутствие симптомов ГУС, вновь подтверждая эффективность процедуры, однако, пациент также умер от посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания [ 142].
    (check this in PDF content)

  159. Start
    90393
    Prefix
    У одного из них после повторной трансплантации печени отмечалась ремиссия с отсутствием симптомов ГУС в течение 3 лет, подтвердив, что трансплантация печени действительно вылечивает ГУС, но, конечном итоге, пациент скончался от неврологических осложнений, обусловленных печеночной энцефалопатие й [125, 140]. Другой ребенок умер в раннем посттрансплантационном периоде
    Exact
    [141]
    Suffix
    . У третьего ребенка в течение приблизительно одного года после изолированной трансплантации печени также отмечалось отсутствие симптомов ГУС, вновь подтверждая эффективность процедуры, однако, пациент также умер от посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания [ 142].
    (check this in PDF content)

  160. Start
    91856
    Prefix
    Учитывая этот успешный опыт, были опубликованы рекомендации по интенсивной пред- и операционной плазмотерапии, с целью уменьшения активации комплемента при реперфузии печени [ 125]. Из 14 комбинированных трансплантаций, выполненных с предварительным ПО и инфузиями плазмы, 12 были успешныРис.10. Блокада заключительных этапов активации системы комплемента, адаптировано из
    Exact
    [149]
    Suffix
    . Экулизумаб связывается с С5 и предотвращает формирование мембраноатакующего комплекса путём уменьшения расщепления C5 на С5а и C5b. ми. Тем не менее, 2 ребенка умерли вследствие интраоперационных сосудистых осложнений (тромбоз печеночной артерии в одном случае, ишемия головного мозга вследствие синдрома верхней полой вены при манипуляции на нижней полой вене в другом) [личные контакты с Дж.
    (check this in PDF content)

  161. Start
    92788
    Prefix
    Таким образом, решение о комбинированной трансплантация для лечения этого заболевания требует точной оценки рисков/преимуществ в каждом отдельном случае. ИНГИБИТОРЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА: НОВОЕ ЛЕЧЕНИЕ В 2010–2011 гг. Экулизумаб (Eculizumab) Для развития аГУС необходима активация C5 фракции компонента
    Exact
    [55, 148]
    Suffix
    . Экулизумаб (Soliris®, Alexion Pharmaceuаticals, Cheshire, CT, USA) представляет собой рекомбинантное гуманизированное иммуноглобулин G антитело к C5 компоненту комплемента. Экулизумаб блокирует расщепление C5 до C5b, предотвращая, в конечном итоге, образование провоспалительного пептида C5b и цитотоксического мембраноатакующего комплекса C5b-9 (рис . 10).
    (check this in PDF content)

  162. Start
    93457
    Prefix
    Экулизумаб одобрен по всему миру для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии (НПГ), и его эффективность и хорошая переносимость были доказаны на примере сотен пациентов с этим заболеванием, некоторые из которых получали терапию с десятилетнего возраста
    Exact
    [149–151]
    Suffix
    . Экулизумаб получил одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами, США (U.S. Food and Drug Administration) для лечения аГУС, как лекарственное средство,эффективное при редких, угрожающих жизни или инвалидизирующих заболеваниях (Orphan Medicinal Product) в мае 2009 г., а в августе 2009 г.
    (check this in PDF content)

  163. Start
    93968
    Prefix
    Drug Administration) для лечения аГУС, как лекарственное средство,эффективное при редких, угрожающих жизни или инвалидизирующих заболеваниях (Orphan Medicinal Product) в мае 2009 г., а в августе 2009 г. – Европейского агентства по лекарственным средствам (European Medicines Agency). В течение последних лет этот новый препарат был объектом напряженного ожидания со стороны пациентов и врачей
    Exact
    [115, 152, 153]
    Suffix
    . Впервые экулизумаб был использован для лечения пациентов с аГУС в 2009 и 2010 г. Блокада терминальных путей активации комплемента вызывает повышенный риск развития инфекции Neisseria meningitis [154].
    (check this in PDF content)

  164. Start
    94193
    Prefix
    Впервые экулизумаб был использован для лечения пациентов с аГУС в 2009 и 2010 г. Блокада терминальных путей активации комплемента вызывает повышенный риск развития инфекции Neisseria meningitis
    Exact
    [154]
    Suffix
    . В связи с этим, перед началом терапии экулизумабом требуется проводить вакцинацию пациентов против Neisseria meningitis. Однако, учитывая, что в настоящее время не существует вакцины против серотипа В, пациенты и врачи должны знать о возможности появления симптомов, которые потребуют срочного начала диагностических мероприятий и антибиотикотерапии.
    (check this in PDF content)

  165. Start
    95925
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками
    Exact
    [155–161]
    Suffix
    (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.
    (check this in PDF content)

  166. Start
    95966
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики
    Exact
    [167–169]
    Suffix
    , или лечения [121, 131, 137, 162–166] посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.
    (check this in PDF content)

  167. Start
    95991
    Prefix
    Клинический опыт применения экулизумаба у пациентов с аГУС В настоящее время опубликованы и представлены на конгрессах (рефераты, доступные в сети Интернет) данные о применении экулизумаба у 17 пациентов с аГУС с нативными почками [155–161] (табл. 9) или для профилактики [167–169], или лечения
    Exact
    [121, 131, 137, 162–166]
    Suffix
    посттрансплантационных рецидивов (табл.10 ). Из 17 пациентов 8 были детьми (в возрасте от 19 мес до 18 лет), у 6 пациентов имела место мутация CFH, у 2 – мутация C3, у 1 – мутация CFI, у 4 пациентов мутации выявлены не были, у 2 данные генетического исследования не были документированы.
    (check this in PDF content)

  168. Start
    96913
    Prefix
    У всех пяти пациентов, длительное время получавших поддерживающую терапию экулизумабом, при наблюдении в динамике от 10 нед до 2 лет 4 мес отмечалась сохранная функция почек. У двух пациентов, получивших однократную дозу экулизумаба, после рецидива ГУС после отмены препарата через 1 мес
    Exact
    [157]
    Suffix
    и 2 мес [158] отмечалось прогрессирование заболевания до ТПН. Необходимо отметить также, что один из них получал терапию на поздних стадиях заболевания, после приблизительно пятидесяти дней на гемодиализ е [157].
    (check this in PDF content)

  169. Start
    96933
    Prefix
    У всех пяти пациентов, длительное время получавших поддерживающую терапию экулизумабом, при наблюдении в динамике от 10 нед до 2 лет 4 мес отмечалась сохранная функция почек. У двух пациентов, получивших однократную дозу экулизумаба, после рецидива ГУС после отмены препарата через 1 мес [157] и 2 мес
    Exact
    [158]
    Suffix
    отмечалось прогрессирование заболевания до ТПН. Необходимо отметить также, что один из них получал терапию на поздних стадиях заболевания, после приблизительно пятидесяти дней на гемодиализ е [157].
    (check this in PDF content)

  170. Start
    97152
    Prefix
    У двух пациентов, получивших однократную дозу экулизумаба, после рецидива ГУС после отмены препарата через 1 мес [157] и 2 мес [158] отмечалось прогрессирование заболевания до ТПН. Необходимо отметить также, что один из них получал терапию на поздних стадиях заболевания, после приблизительно пятидесяти дней на гемодиализ е
    Exact
    [157]
    Suffix
    . Из 10 пациентов, получавших терапию с целью профилактики или лечения посттрансплантационных рецидивов, у 6 ранее была потеря одного или двух трансплантатов вследствие рецидивов (табл .10).
    (check this in PDF content)

  171. Start
    97863
    Prefix
    У всех 8 пациентов, находящиеся на длительной поддерживающей терапии экулизумабом, была сохранная функция трансплантата и ремиссия ГУС в течение периода наблюдения от 4 мес до 2 лет 5 мес. У двух пациентов, получивших разовую дозу, впоследствии, через 11 мес и 21 мес, развились рецидивы ГУС, сопровождавшиеся, в конечном итоге, потерей трансплантата
    Exact
    [162, 165]
    Suffix
    . Международные многоцентровые проспективные исследования второй фазы были проведены в 2009–2010 гг. среди взрослых и подростков (≥ 12 лет) с аГУС (первичное заболевания или посттрансплантационный рецидив) как у пациентов, резистентных к плазмотерапии (17 человек), так и чувствительных к ней (хроническая плазмотерапия) (20 человек), которых переключили с плазмотерапии на
    (check this in PDF content)

  172. Start
    104055
    Prefix
    многоцентровые проспективные исследования второй фазы были проведены в 2009–2010 гг. среди взрослых и подростков (≥ 12 лет) с аГУС (первичное заболевания или посттрансплантационный рецидив) как у пациентов, резистентных к плазмотерапии (17 человек), так и чувствительных к ней (хроническая плазмотерапия) (20 человек), которых переключили с плазмотерапии на экулизумаб
    Exact
    [170, 171]
    Suffix
    . Эти исследования подтвердили, что экулизумаб ингибирует развитие ТМА у пациентов с аГУС, с обратным развитием тромбоцитопении, прекращением гемолиза и улучшением функции почек, вне зависимости от того, были они резистентны к плазмотерапии или получали её постоянно перед началом терапии экулизумабом.
    (check this in PDF content)

  173. Start
    105102
    Prefix
    Проспективное исследование у детей в возрасте от 1 мес до 18 лет, а также новое исследование у взрослых были начаты в конце 2010 г., включающее пациентов с первичным ГУС или с посттрансплантационным рецидивом, получавших плазмотерапию или без неё
    Exact
    [172]
    Suffix
    . В целом, эти результаты свидетельствуют о перспективе экулизумаба, как препарата, являющегося новым стандартом лечения пациентов с аГУС. 2011 г., возможно, станет переломным годом. Многие врачи, особенно педиатры, вследствие трудностей в проведении ПО у детей, считают, что экулизумаб может назначаться без предварительной плазмотерапии.
    (check this in PDF content)

  174. Start
    107015
    Prefix
    Новые методы лечения на ближайшее будущее В ближайшем будущем станут доступны другие блокаторы системы комплемента, блокирующие активацию комплемента на эндотелиальной поверхности, без его блокады в жидкую фазу
    Exact
    [173]
    Suffix
    . Человеческий плазменный концентрат CFH, полученный исследователями из Laboratoire Français du Fractionnementetdes Biotechnologies, получил европейский знак Orphan Drug («“офранное” или “сиротское” лекарственное средство для лечения редкого заболевания») в январе 2007 г. и в скором времени будет доступен для клинических испытаний.
    (check this in PDF content)

  175. Start
    107705
    Prefix
    Действие концентрата CFH было исследовано на нокаутных по Cfh-гену мышах, у которых развивались недостаточность С3 плазмы и массивные отложения С3 на гломерулярной базальной мембране. В результате действия CFH-концентрата отмечалась быстрая нормализация уровня С3 плазмы и растворение депозитов С3 на гломерулярной базальной мембра не
    Exact
    [174]
    Suffix
    . Возможно, в будущем также будет доступен рекомбинантный CFH [175, 176]. ИСХОДЫ Данные относительно прогнозов и исходов основываются, главным образом, на временных сериях, включающих пациентов, которые либо не получали плазмотерапию, или получали варианты плазмотерапии, которые в настоящее время признаны неадекватными [слишком позднее начало, недостаточно агрессивное лечение (ПИ вме
    (check this in PDF content)

  176. Start
    107773
    Prefix
    В результате действия CFH-концентрата отмечалась быстрая нормализация уровня С3 плазмы и растворение депозитов С3 на гломерулярной базальной мембра не [174]. Возможно, в будущем также будет доступен рекомбинантный CFH
    Exact
    [175, 176]
    Suffix
    . ИСХОДЫ Данные относительно прогнозов и исходов основываются, главным образом, на временных сериях, включающих пациентов, которые либо не получали плазмотерапию, или получали варианты плазмотерапии, которые в настоящее время признаны неадекватными [слишком позднее начало, недостаточно агрессивное лечение (ПИ вместо ПО), слишком ранее прекращение плазмотерапии].
    (check this in PDF content)

  177. Start
    108588
    Prefix
    Среди французской педиатрической когорты пациентов смертность в острую фазу ГУС составила 8,6%, а у 24% выживших пациентов развивалась терминальная почечная недостаточность (ТПН) при первом эпизоде ГУС
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18].
    (check this in PDF content)

  178. Start
    108838
    Prefix
    когорты пациентов смертность в острую фазу ГУС составила 8,6%, а у 24% выживших пациентов развивалась терминальная почечная недостаточность (ТПН) при первом эпизоде ГУС [17]. В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%) [17,18], C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.
    (check this in PDF content)

  179. Start
    108942
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы)
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    , CFH (50%) [17,18], C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.
    (check this in PDF content)

  180. Start
    108962
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%)
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    , C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.
    (check this in PDF content)

  181. Start
    108980
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%) [17,18], C3 (50%)
    Exact
    [18,83,84]
    Suffix
    и анти-CFH антителами (40–60%) [18, 37]. У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями.
    (check this in PDF content)

  182. Start
    109023
    Prefix
    В итальянской когорте смертность при первом эпизоде составила 8,4%, с колебаниями от 12% у детей до 2% у взрослых; у 32% выживших пациентов после первого эпизода функция почек не восстановилась [18]. Рецидивы ГУС наблюдаются в основном у пациентов с мутациями MCP (70–90% больных имеют рецидивы) [17, 18], CFH (50%) [17,18], C3 (50%) [18,83,84] и анти-CFH антителами (40–60%)
    Exact
    [18, 37]
    Suffix
    . У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями. Рецидивы с полным выздоровлением наиболее характерны для MCP-ГУС у детей [17,18] (см. табл. 3).
    (check this in PDF content)

  183. Start
    109289
    Prefix
    У пациентов с мутацией MCP временные интервалы появления рецидивов непредсказуемы и варьируют от нескольких месяцев до нескольких лет и чаще всего провоцируются инфекциями. Рецидивы с полным выздоровлением наиболее характерны для MCP-ГУС у детей
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    (см. табл. 3). Было замечено, что у пациентов с аГУС рецидивы осложняются сердечно-сосудистыми ишемическими явлениями [18, 41]. У 10-летнего мальчика с аГУС и мутацией CFB были выявлены стенозы интра-и экстракраниальных артерий, крупных ветвей грудной и брюшной аорты, легочных и коронарных артерий [177], у 15-летнего пациента с мутацией CFH был выявлен стеноз церебральной артерии [178].
    (check this in PDF content)

  184. Start
    109420
    Prefix
    Рецидивы с полным выздоровлением наиболее характерны для MCP-ГУС у детей [17,18] (см. табл. 3). Было замечено, что у пациентов с аГУС рецидивы осложняются сердечно-сосудистыми ишемическими явлениями
    Exact
    [18, 41]
    Suffix
    . У 10-летнего мальчика с аГУС и мутацией CFB были выявлены стенозы интра-и экстракраниальных артерий, крупных ветвей грудной и брюшной аорты, легочных и коронарных артерий [177], у 15-летнего пациента с мутацией CFH был выявлен стеноз церебральной артерии [178].
    (check this in PDF content)

  185. Start
    109604
    Prefix
    Было замечено, что у пациентов с аГУС рецидивы осложняются сердечно-сосудистыми ишемическими явлениями [18, 41]. У 10-летнего мальчика с аГУС и мутацией CFB были выявлены стенозы интра-и экстракраниальных артерий, крупных ветвей грудной и брюшной аорты, легочных и коронарных артерий
    Exact
    [177]
    Suffix
    , у 15-летнего пациента с мутацией CFH был выявлен стеноз церебральной артерии [178]. Эти наблюдения позволяют предположить, что аГУС с нарушением регуляции системы комплемента может также поражать крупные сосуды, что подтверждает логику ингибирования системы комплемента анти-C5 антителами.
    (check this in PDF content)

  186. Start
    109690
    Prefix
    У 10-летнего мальчика с аГУС и мутацией CFB были выявлены стенозы интра-и экстракраниальных артерий, крупных ветвей грудной и брюшной аорты, легочных и коронарных артерий [177], у 15-летнего пациента с мутацией CFH был выявлен стеноз церебральной артерии
    Exact
    [178]
    Suffix
    . Эти наблюдения позволяют предположить, что аГУС с нарушением регуляции системы комплемента может также поражать крупные сосуды, что подтверждает логику ингибирования системы комплемента анти-C5 антителами.
    (check this in PDF content)

  187. Start
    110036
    Prefix
    Эти наблюдения позволяют предположить, что аГУС с нарушением регуляции системы комплемента может также поражать крупные сосуды, что подтверждает логику ингибирования системы комплемента анти-C5 антителами. ПРОГНОЗ Данная статья представляет данные из двух основных когорт пациентов: французской педиатрической когорты
    Exact
    [17]
    Suffix
    и итальянской когорты, включающей как детей, так и взрослых [18]. Обе когорты включали как ретроспективно проанализированных, так и пациентов текущего времени, но ни один из них не получал лечение экулизумабом.
    (check this in PDF content)

  188. Start
    110106
    Prefix
    позволяют предположить, что аГУС с нарушением регуляции системы комплемента может также поражать крупные сосуды, что подтверждает логику ингибирования системы комплемента анти-C5 антителами. ПРОГНОЗ Данная статья представляет данные из двух основных когорт пациентов: французской педиатрической когорты [17] и итальянской когорты, включающей как детей, так и взрослых
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Обе когорты включали как ретроспективно проанализированных, так и пациентов текущего времени, но ни один из них не получал лечение экулизумабом. В целом, среднесрочный прогноз при аГУС неблагоприятный, причем более серьёзный у взрослых по сравнению с детьми.
    (check this in PDF content)

  189. Start
    110432
    Prefix
    Обе когорты включали как ретроспективно проанализированных, так и пациентов текущего времени, но ни один из них не получал лечение экулизумабом. В целом, среднесрочный прогноз при аГУС неблагоприятный, причем более серьёзный у взрослых по сравнению с детьми. Через 3–5 лет после начала заболевания у 44
    Exact
    [17]
    Suffix
    – 48% [18] детей и у 67% взрослых [18] развились либо ТПН, либо летальный исход. Прогноз меняется в зависимости от генотипа (см. табл. 3 ). Худший прогноз отмечается у пациентов с мутацией CFH, тогда как наиболее благоприятный – у пациентов с мутацией MCP.
    (check this in PDF content)

  190. Start
    110444
    Prefix
    Обе когорты включали как ретроспективно проанализированных, так и пациентов текущего времени, но ни один из них не получал лечение экулизумабом. В целом, среднесрочный прогноз при аГУС неблагоприятный, причем более серьёзный у взрослых по сравнению с детьми. Через 3–5 лет после начала заболевания у 44 [17] – 48%
    Exact
    [18]
    Suffix
    детей и у 67% взрослых [18] развились либо ТПН, либо летальный исход. Прогноз меняется в зависимости от генотипа (см. табл. 3 ). Худший прогноз отмечается у пациентов с мутацией CFH, тогда как наиболее благоприятный – у пациентов с мутацией MCP.
    (check this in PDF content)

  191. Start
    110473
    Prefix
    В целом, среднесрочный прогноз при аГУС неблагоприятный, причем более серьёзный у взрослых по сравнению с детьми. Через 3–5 лет после начала заболевания у 44 [17] – 48% [18] детей и у 67% взрослых
    Exact
    [18]
    Suffix
    развились либо ТПН, либо летальный исход. Прогноз меняется в зависимости от генотипа (см. табл. 3 ). Худший прогноз отмечается у пациентов с мутацией CFH, тогда как наиболее благоприятный – у пациентов с мутацией MCP.
    (check this in PDF content)

  192. Start
    110942
    Prefix
    При мутации CFH смертность при первом эпизоде ГУС составила 20–30% у детей (эти цифры сейчас имеют историческое значение) и 4% у взрослых, у выживших заболевание прогрессировало до ТПН при первом эпизоде у 20–40% детей и у 48% взрослых
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    . Для сравнения ни один пациент с мутацией MCP ни из одной когорты не умер при первом эпизоде, ТПН развивалась лишь у 25% взрослых пациентов с мутацией MCP, у пациентов детского возраста с мутацией MCP ТПН не развивалась вовсе.
    (check this in PDF content)

  193. Start
    111418
    Prefix
    Среди пациентов с мутациями CFI при первом эпизоде или в течение первого года от начала заболевания у 50–60% развилась ТПН, тогда как у другой половины в основном при отсутствии последующих рецидивов отмечалось сохранение функции почек
    Exact
    [17,18]
    Suffix
    . Через 3–5 лет наблюдения процент умерших или достигших ТПН пациентов составил примерно 75% пациентов с мутацией CFН и 50–60% пациентов с мутацией CFI как взрослых, так и дет ей [17, 18]. В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из италья
    (check this in PDF content)

  194. Start
    111606
    Prefix
    CFI при первом эпизоде или в течение первого года от начала заболевания у 50–60% развилась ТПН, тогда как у другой половины в основном при отсутствии последующих рецидивов отмечалось сохранение функции почек [17,18]. Через 3–5 лет наблюдения процент умерших или достигших ТПН пациентов составил примерно 75% пациентов с мутацией CFН и 50–60% пациентов с мутацией CFI как взрослых, так и дет ей
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых [18].
    (check this in PDF content)

  195. Start
    111911
    Prefix
    В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3 [18, 83] или CFB [18, 80, 81] такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18].
    (check this in PDF content)

  196. Start
    111956
    Prefix
    В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых [18]. Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3
    Exact
    [18, 83]
    Suffix
    или CFB [18, 80, 81] такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18].
    (check this in PDF content)

  197. Start
    111974
    Prefix
    В то время как 38% пациентов детского возраста с мутацией MCP из французской педиатрической когорты в течение 5 лет наблюдения достигли ТПН после ряда рецидивов, только 6% пациентов с мутацией MCP из итальянского регистра достигли ТПН на этой стадии, варьируя от 0% у детей до 25% у взрослых [18]. Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3 [18, 83] или CFB
    Exact
    [18, 80, 81]
    Suffix
    такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18].
    (check this in PDF content)

  198. Start
    112249
    Prefix
    Прогноз ГУС у пациентов с мутацией С3 [18, 83] или CFB [18, 80, 81] такой же плохой, как и у пациентов с CFHГУС, независимо от возраста начала заболевания. У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Среди пациентов с анти-CFH антителами у 35 [37] – 60% [18] в течение 3 лет наблюдения развивалась ТПН. Достигнутый за последнее время прогресс в диагностике (к примеру, раннее выявления анти-CFH антител), а также терапевтические возможности, включающие раннюю агрессивную и пролонгированную плазмотерапию и использование экулизумаба, скорее всего, приведут к более благопри
    (check this in PDF content)

  199. Start
    112307
    Prefix
    У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18]. Среди пациентов с анти-CFH антителами у 35
    Exact
    [37]
    Suffix
    – 60% [18] в течение 3 лет наблюдения развивалась ТПН. Достигнутый за последнее время прогресс в диагностике (к примеру, раннее выявления анти-CFH антител), а также терапевтические возможности, включающие раннюю агрессивную и пролонгированную плазмотерапию и использование экулизумаба, скорее всего, приведут к более благоприятным исходам заболевания.
    (check this in PDF content)

  200. Start
    112323
    Prefix
    У пациентов с THBD-мутациями также отмечается неблагоприятный исход, с прогрессией заболевания до ТПН у 46% пациентов в течение 1 года и у 54% в течение 3 лет наблюдения [18]. Среди пациентов с анти-CFH антителами у 35 [37] – 60%
    Exact
    [18]
    Suffix
    в течение 3 лет наблюдения развивалась ТПН. Достигнутый за последнее время прогресс в диагностике (к примеру, раннее выявления анти-CFH антител), а также терапевтические возможности, включающие раннюю агрессивную и пролонгированную плазмотерапию и использование экулизумаба, скорее всего, приведут к более благоприятным исходам заболевания.
    (check this in PDF content)