The 160 reference contexts in paper Ya. Zverev F., V. Bruhanov M., Я. Зверев Ф., В. Брюханов М. (2012) “СТРЕСС ЭНДОПЛАЗМАТИЧЕСКОГО РЕТИКУЛУМА ГЛАЗАМИ НЕФРОЛОГА (СООБЩЕНИЕ I) // NEPHROLOGIST’S IMPRESSION OF ENDOPLASMATIC RETICULUM STRESS (TEXT 1)” / spz:neicon:nefr:y:2012:i:1:p:54-71

  1. Start
    3109
    Prefix
    Этот процесс, характерный в основном для образования секреторных и мембранных протеинов, требует наличия АТФ, ионизированного Ca2+ и уникальной окисляющей окружающей микросреды, позволяющей образовывать дисульфидные связи в белковых молекулах
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Правильность же конформации поступивших в ЭПР молекул обеспечивается присутствием резидентных энзимов (фолдаз) и шаперонов. При этом фолдинг катализируется пептидилпролил изомеразами и поддерживается классическими шаперонами, такими как глюкозорегулируемые протеины GRP 78 и GRP 94, кислородрегулируемый протеин ORP 150 и лектин-подобные шапероны калнексин и калретикулин [2, 3].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3492
    Prefix
    При этом фолдинг катализируется пептидилпролил изомеразами и поддерживается классическими шаперонами, такими как глюкозорегулируемые протеины GRP 78 и GRP 94, кислородрегулируемый протеин ORP 150 и лектин-подобные шапероны калнексин и калретикулин
    Exact
    [2, 3]
    Suffix
    . Не удивительно, что столь тонкий процесс, каковыми является фолдинг, весьма чувствителен к любым изменениям окружающей микросреды. Гипоксия, ишемия, воспаление, недостаток питательных веществ, изменения редокс-баланса, кальциевого гомеостаза, вирусная и бактериальная инфекции, экспрессия непригодных для нормального фолдинга мутантных протеинов, переполнение ЭПР белками, нуждающимися в ф
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4047
    Prefix
    Гипоксия, ишемия, воспаление, недостаток питательных веществ, изменения редокс-баланса, кальциевого гомеостаза, вирусная и бактериальная инфекции, экспрессия непригодных для нормального фолдинга мутантных протеинов, переполнение ЭПР белками, нуждающимися в фолдинге – вот далеко не все факторы, нарушающие нормальные условия функционирования ЭПР
    Exact
    [4–8]
    Suffix
    . Они приводят к нарушению нормального фолдинга и накоплению в просвете ЭПР аберрантных несвернутых или неправильно свернутых протеинов с их последующей агрегацией. Накопление таких протеинов и получило название «Стресс эндоплазматического ретикулума» («ЭПР-стресс»).
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4815
    Prefix
    своеобразная система контроля качества фолдинга протеинов, представляющая собой комплекс эволюционно сохраненных высокоспецифических внутриклеточных сигнальных путей, которая получила наименование UPR (unfolded protein response). Изначально биологическая значимость UPR состоит в облегчении адаптации к изменяющейся окружающей среде и восстановлении нормальной функции ЭПР
    Exact
    [5, 6, 8]
    Suffix
    . Для достижения этой цели используются следующие возможности: 1.Повышение способности к фолдингу протеинов за счет активации транскрипции таргетных генов, обеспечивающих синтез дополнительных шаперонов и детоксицирующих энзимов эндоплазматического ретикулума. 2.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5256
    Prefix
    следующие возможности: 1.Повышение способности к фолдингу протеинов за счет активации транскрипции таргетных генов, обеспечивающих синтез дополнительных шаперонов и детоксицирующих энзимов эндоплазматического ретикулума. 2. Снижение биосинтеза новых белков для предупреждения переполнения ЭПР. 3. Индукция системы деградации несвернутых и неправильно свернутых протеинов
    Exact
    [8–10]
    Suffix
    . Комплекс указанных возможностей обеспечивает реализацию адаптивной ветви UPR. Однако не зря в последних обзорах литературы все чаще для характеристики UPR используются метафоры «двуликий Янус» или «обоюдоострый меч» [10–12].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5493
    Prefix
    Комплекс указанных возможностей обеспечивает реализацию адаптивной ветви UPR. Однако не зря в последних обзорах литературы все чаще для характеристики UPR используются метафоры «двуликий Янус» или «обоюдоострый меч»
    Exact
    [10–12]
    Suffix
    . Выяснилось, что если ЭПР-стресс является продолжительным или по силе превосходит адаптивные возможности клетки, включается последнее средство – вторая ветвь UPR, характерная для многоклеточных организмов, запускающая апоптоз и ведущая к гибели клетки [11, 13].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5763
    Prefix
    Выяснилось, что если ЭПР-стресс является продолжительным или по силе превосходит адаптивные возможности клетки, включается последнее средство – вторая ветвь UPR, характерная для многоклеточных организмов, запускающая апоптоз и ведущая к гибели клетки
    Exact
    [11, 13]
    Suffix
    . Рассмотрим механизмы обеих ветвей UPR и попытаемся понять, каким образом адаптивная ветвь реакции на ЭПР-стресс трансформируется в проапоптозную. Механизм адаптивной ветви UPR Сегодня можно считать установленным, что адаптивная ветвь UPR реализуется тремя основными сигнальными каскадами.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    7044
    Prefix
    Когда же возникает ЭПР-стресс, данный шаперон благодаря более высокому аффинитету к несвернутым протеинам отщепляется от комплекса с сенсорами, что обусловливает активацию последних и обеспечивает запуск UPR
    Exact
    [7, 14]
    Suffix
    . Дальнейшие внутриклеточные события представлены на рис. 1. IRE1-медиируемый путь После диссоциации комплекса шаперон GRP 78 – неактивная киназа IRE1 происходит активация последней путем гомодимеризации и трансаутофосфорилирования.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    7651
    Prefix
    Как следует из рис. 1, сплайсированная мРНК XBP1 индуцирует экспрессию генов, которые кодируют дополнительный синтез шаперонов, облегчающих фолдинг и секрецию протеинов в эндоплазматическом ретикулуме
    Exact
    [5, 15–17]
    Suffix
    . Кроме того, под влиянием XBP1 индуцируется транскрипция генов, кодирующих систему ERAD, обеспечивающую деградацию несвернутых протеинов. По-видимому, важная роль в ходе этой деградации принадлежит убиквитин-протеасомной системе клетки.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    8109
    Prefix
    Несвернутые и неправильно свернутые протеины ковалентно связываются с молекулой многократно используемого малого протеина убиквитина и затем подвергаются протеолизу в протеасомном комплексе
    Exact
    [18–20]
    Suffix
    . PERK-медиируемый путь PERK – это серин/треониновая киназа, активный гомодимер которой после отрыва от связи с GRP 78, как видно из рис. 1, фосфорилирует эукариотический трансляционный инициирующий фактор 2α (eIF2α), инактивируя его, что обеспечивает выключение общей трансляции протеинов и посредством этого предупреждает необходимость чрезмерного фолдинга протеинов [11
    (check this in PDF content)

  11. Start
    8510
    Prefix
    PERK-медиируемый путь PERK – это серин/треониновая киназа, активный гомодимер которой после отрыва от связи с GRP 78, как видно из рис. 1, фосфорилирует эукариотический трансляционный инициирующий фактор 2α (eIF2α), инактивируя его, что обеспечивает выключение общей трансляции протеинов и посредством этого предупреждает необходимость чрезмерного фолдинга протеинов
    Exact
    [11, 21, 22]
    Suffix
    . Одновременно PERK обеспечивает селективную активацию транскрипции индуцируемых UPR генов, кодирующих шапероны ЭПР, а также антиоксидантные и оксидант-детоксицирующие энзимы, такие как глутатион-S-трансфераза и гемоксигеназа-1, для защиты клеток как от оксидативного, так и от ЭПР-стрессов [23].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    8881
    Prefix
    Одновременно PERK обеспечивает селективную активацию транскрипции индуцируемых UPR генов, кодирующих шапероны ЭПР, а также антиоксидантные и оксидант-детоксицирующие энзимы, такие как глутатион-S-трансфераза и гемоксигеназа-1, для защиты клеток как от оксидативного, так и от ЭПР-стрессов
    Exact
    [23]
    Suffix
    . ATF6-медиируемый путь ATF6, подобно XBP1, является регуляторным протеином, который повышает экспрессию индуцируемых UPR генов. После освобождения от связи с GRP 78 ATF6 (90 kDa) транспортируется в аппарат Гольджи, где расщепляется протеазами с образованием активного трансмембранного фактора (см. рис. 1).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    9407
    Prefix
    После освобождения от связи с GRP 78 ATF6 (90 kDa) транспортируется в аппарат Гольджи, где расщепляется протеазами с образованием активного трансмембранного фактора (см. рис. 1). Отсеченный цитозольный фрагмент ATF6 (50 kDa) транслоцируется к ядру, где активирует транскрипцию таргетных генов, которые кодируют ЭПРшапероны и компоненты системы ERAD
    Exact
    [17, 24, 25]
    Suffix
    . Все перечисленные выше пути вносят вклад в выживание клеток в условиях стресса эндоплазматического ретикулума. Следует отметить, что описанные адаптивные пути стресса эндоплазматического ретикулума вряд ли функционируют изолированно и, по всей вероятности, существуют возможности их взаимодействия и взаимопроникновения.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    9893
    Prefix
    Следует отметить, что описанные адаптивные пути стресса эндоплазматического ретикулума вряд ли функционируют изолированно и, по всей вероятности, существуют возможности их взаимодействия и взаимопроникновения. Так, показано, что нокаутные клетки, лишенные IRE1, все же способны индуцировать шапероны в ответ на ЭПРстресс
    Exact
    [16]
    Suffix
    , в то время как потеря ATF6α, одной из двух изоформ ATF6, ведет к подавлению активации компонентов ERAD, которые, предположительно, являются IRE1-зависимыми [17]. По всей видимости, имеется также конвергенция ATF6 и PERK, обеспечивающая взаимный контроль мишеней обоих путей [26].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    10066
    Prefix
    Так, показано, что нокаутные клетки, лишенные IRE1, все же способны индуцировать шапероны в ответ на ЭПРстресс [16], в то время как потеря ATF6α, одной из двух изоформ ATF6, ведет к подавлению активации компонентов ERAD, которые, предположительно, являются IRE1-зависимыми
    Exact
    [17]
    Suffix
    . По всей видимости, имеется также конвергенция ATF6 и PERK, обеспечивающая взаимный контроль мишеней обоих путей [26]. Высказано предположение о том, что такие пересечения адаптивных путей UPR характерРис. 1.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    10186
    Prefix
    , что нокаутные клетки, лишенные IRE1, все же способны индуцировать шапероны в ответ на ЭПРстресс [16], в то время как потеря ATF6α, одной из двух изоформ ATF6, ведет к подавлению активации компонентов ERAD, которые, предположительно, являются IRE1-зависимыми [17]. По всей видимости, имеется также конвергенция ATF6 и PERK, обеспечивающая взаимный контроль мишеней обоих путей
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Высказано предположение о том, что такие пересечения адаптивных путей UPR характерРис. 1. Стресс эндоплазматического ретикулума. Адаптивная ветвь UPR. Здесь и на рисунке 2: ф – фосфорилирование; расшифровка аббревиатур – в тексте.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    10718
    Prefix
    Стресс эндоплазматического ретикулума. Проапоптозная ветвь UPR. Расшифровка аббревиатур в тексте. ны для высокоразвитых эукариотов, повышая их шансы на выживание в условиях тяжелого стресса эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Отдельно отметим, что в последнее время появляется все больше сведений о том, что под влиянием ЭПР-стресса, наряду с уже упоминавшейся деградацией поврежденных или аномальных протеинов с помощью убиквитин-протеасомной системы, активизируется такой внутриклеточный процесс, как аутофагия [20, 28–30].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    11023
    Prefix
    Отдельно отметим, что в последнее время появляется все больше сведений о том, что под влиянием ЭПР-стресса, наряду с уже упоминавшейся деградацией поврежденных или аномальных протеинов с помощью убиквитин-протеасомной системы, активизируется такой внутриклеточный процесс, как аутофагия
    Exact
    [20, 28–30]
    Suffix
    . Аутофагия – это процесс, при котором компоненты клетки доставляются внутрь ее лизосом, где подвергаются деградации. При этом аутофагии могут подвергаться различные макромолекулы, обломки мембран, отдельные органоиды, «отслужившие свой срок», а также дефектные, частично денатурированные и неправильно свернутые белки.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    11649
    Prefix
    Сегодня выяснено, что аутофагия может не только способствовать развитию апоптоза, как полагали ранее, но и протекать по альтернативному пути, освобождая клетку от накопления избыточных или неправильно свернутых протеинов и посредством этого способствуя ее выживанию
    Exact
    [31–35]
    Suffix
    . Так, в экспериментах на клеточной культуре проксимальных почечных канальцев человека индукторы ЭПР-стресса инициировали аутофагию, что защищало клетки от гибели [28]. При этом высказано мнение, согласно которому при возникновении стресса эндоплазматического ретикулума аутофагия индуцируется IRE1- и PERK-, но не ATF6-путями UPR [36, 37].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    11827
    Prefix
    способствовать развитию апоптоза, как полагали ранее, но и протекать по альтернативному пути, освобождая клетку от накопления избыточных или неправильно свернутых протеинов и посредством этого способствуя ее выживанию [31–35]. Так, в экспериментах на клеточной культуре проксимальных почечных канальцев человека индукторы ЭПР-стресса инициировали аутофагию, что защищало клетки от гибели
    Exact
    [28]
    Suffix
    . При этом высказано мнение, согласно которому при возникновении стресса эндоплазматического ретикулума аутофагия индуцируется IRE1- и PERK-, но не ATF6-путями UPR [36, 37]. Механизм проапоптозной ветви UPR На рис. 2 схематически представлены внутриклеточные события, происходящие на фоне продолжительного или чрезмерного стресса эндоплазматического ретикулума, когда возможности клетки к выживани
    (check this in PDF content)

  21. Start
    11997
    Prefix
    Так, в экспериментах на клеточной культуре проксимальных почечных канальцев человека индукторы ЭПР-стресса инициировали аутофагию, что защищало клетки от гибели [28]. При этом высказано мнение, согласно которому при возникновении стресса эндоплазматического ретикулума аутофагия индуцируется IRE1- и PERK-, но не ATF6-путями UPR
    Exact
    [36, 37]
    Suffix
    . Механизм проапоптозной ветви UPR На рис. 2 схематически представлены внутриклеточные события, происходящие на фоне продолжительного или чрезмерного стресса эндоплазматического ретикулума, когда возможности клетки к выживанию исчерпаны.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    13289
    Prefix
    Ряд специфических мРНК при этом селективно активируются, в том числе мРНК, обеспечивающая синтез ATF4, транскрипционного фактора, индуцирующего экспрессию генов, кодирующих синтез протеинов, вовлеченных в биосинтез и транспорт аминокислот, ответ на оксидативный стресс и индуцируемый ЭПР-стрессом апоптоз
    Exact
    [24, 38]
    Suffix
    . Выяснилось также, что, кроме этого, ATF4 обеспечивает индукцию CHOP. Активации CHOP способствует также ATF6-путь UPR, равно как и его посттрансляционная стимуляция с помощью р38 MAPK-киназы [5].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    13491
    Prefix
    фактора, индуцирующего экспрессию генов, кодирующих синтез протеинов, вовлеченных в биосинтез и транспорт аминокислот, ответ на оксидативный стресс и индуцируемый ЭПР-стрессом апоптоз [24, 38]. Выяснилось также, что, кроме этого, ATF4 обеспечивает индукцию CHOP. Активации CHOP способствует также ATF6-путь UPR, равно как и его посттрансляционная стимуляция с помощью р38 MAPK-киназы
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Активированный CHOP индуцирует ряд генов, кодирующих протеины, участвующие в апоптозе, такие как GADD34 и TRB3. Кроме того, CHOP подавляет экспрессию антиапоптозного гена bcl2 и транскрипцию соответствующего протеина, что ведет к усилению оксидативного стресса и апоптоза [39, 40].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    13778
    Prefix
    Активированный CHOP индуцирует ряд генов, кодирующих протеины, участвующие в апоптозе, такие как GADD34 и TRB3. Кроме того, CHOP подавляет экспрессию антиапоптозного гена bcl2 и транскрипцию соответствующего протеина, что ведет к усилению оксидативного стресса и апоптоза
    Exact
    [39, 40]
    Suffix
    . Это согласуется с данными о том, что повышенная экспрессия BCL2 в эндоплазматическом ретикулуме специфически защищает клетки почечных канальцев от индуцируемого ЭПР-стрессом апоптоза [41].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    13978
    Prefix
    Кроме того, CHOP подавляет экспрессию антиапоптозного гена bcl2 и транскрипцию соответствующего протеина, что ведет к усилению оксидативного стресса и апоптоза [39, 40]. Это согласуется с данными о том, что повышенная экспрессия BCL2 в эндоплазматическом ретикулуме специфически защищает клетки почечных канальцев от индуцируемого ЭПР-стрессом апоптоза
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Как бы там ни было, проапоптозная роль CHOP наглядно продемонстрирована на нокаутных мышах. Исследование фибробластов животных, лишенных гена chop, показало частичную резистентность клеток к апоптозу, индуцируемому стрессом эндоплазматического ретикулума [42].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    14241
    Prefix
    Как бы там ни было, проапоптозная роль CHOP наглядно продемонстрирована на нокаутных мышах. Исследование фибробластов животных, лишенных гена chop, показало частичную резистентность клеток к апоптозу, индуцируемому стрессом эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [42]
    Suffix
    . IRE1-медиируемый путь Кроме сплайсирования XBP1, что обеспечивает адаптивную направленность UPR, активированная под влиянием ЭПР-стресса киназа IRE1, как видно из рис. 2, взаимодействует с адапторным фактором TRAF2 (tumor necrosis factor receptor-associated factor 2), что ведет к апоптозу.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    14753
    Prefix
    Выяснено, что комплекс IRE1-TRAF2 активирует киназу ASK1 (apoptosis signal-regulating kinase 1), которая, в свою очередь, рекрутирует митоген-активируемые протеинкиназы JNK (c-Jun N-terminal kinase) и p38 MAPK
    Exact
    [43–45]
    Suffix
    . Названные киназы вовлечены в разнообразные пути проапоптозного сигнализирования. Например, показано, что активация JNK способствует запуску механизма клеточной гибели через фосфорилирование антиапоптозных протеинов семейства BCL2, что подавляет активность последних [46].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    15040
    Prefix
    Названные киназы вовлечены в разнообразные пути проапоптозного сигнализирования. Например, показано, что активация JNK способствует запуску механизма клеточной гибели через фосфорилирование антиапоптозных протеинов семейства BCL2, что подавляет активность последних
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Кроме того, показано, что комплекс IRE1-TRAF2 способен активировать зависимый от каспазы-12 апоптозный путь, значимость которого более подробно освещена ниже. Каспаза-медиируемый путь Каспазы относятся к семейству внутриклеточных протеаз и представляют собой эффекторное звено апоптозного процесса.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    15597
    Prefix
    Каспаза-медиируемый путь Каспазы относятся к семейству внутриклеточных протеаз и представляют собой эффекторное звено апоптозного процесса. Первоначально они синтезируются как зимогены (неактивные проферменты), а их активация происходит при протеолитическом расщеплении с образованием субъединиц для активных форм
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Семейство из 14 идентифицированных каспаз подразделяется на инициаторные и эффекторные. Эффекторные каспазы активируются путем их расщепления с помощью инициаторных каспаз. Показано, что в условиях стресса эндоплазматического ретикулума происходит активация каспазного проапоптозного пути.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    16144
    Prefix
    По-видимому, этот процесс осуществляется с помощью двух механизмов. Во-первых, было установлено, что у мышей при ЭПР-стрессе TRAF2 взаимодействует с прокаспазой-12 с цитозольной стороны мембраны эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Согласно предположению приведенных авторов, во время ЭПР-стресса происходит отщепление прокаспазы-12 от TRAF2, в результате чего возникает активация каспазы-12, а TRAF2, возможно, рекрутируется для связи с IRE1.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    16649
    Prefix
    Каспаза-12 активирует каспазу-9, которая, в свою очередь, образует апоптосому при участии высвобождающегося из митохондрий в цитозоль цитохрома с протеазоактивирующего фактора Apaf1. Это необходимо для активирования эффекторной каспазы-3, реализующей апоптозную гибель клеток
    Exact
    [49–51]
    Suffix
    . Попутно заметим, что каспаза-12 идентифицирована у грызунов, а у человека ее роль предположительно исполняет каспаза-4 [45, 52]. Во-вторых, активация каспазы-12 в условиях стресса эндоплазматического ретикулума, по-видимому, осуществляется с вовлечением Ca2+-медиируемого сигнального пути (см. рис. 2).
    (check this in PDF content)

  32. Start
    16779
    Prefix
    Это необходимо для активирования эффекторной каспазы-3, реализующей апоптозную гибель клеток [49–51]. Попутно заметим, что каспаза-12 идентифицирована у грызунов, а у человека ее роль предположительно исполняет каспаза-4
    Exact
    [45, 52]
    Suffix
    . Во-вторых, активация каспазы-12 в условиях стресса эндоплазматического ретикулума, по-видимому, осуществляется с вовлечением Ca2+-медиируемого сигнального пути (см. рис. 2). При возникновении ЭПР-стресса происходят конформационные изменения и/или олигомеризация проапоптозных генов bax и bak на мембране эндоплазматического ретикулума, что ведет к повреждению кальциевых хранилищ в ЭПР и вы
    (check this in PDF content)

  33. Start
    17209
    Prefix
    При возникновении ЭПР-стресса происходят конформационные изменения и/или олигомеризация проапоптозных генов bax и bak на мембране эндоплазматического ретикулума, что ведет к повреждению кальциевых хранилищ в ЭПР и выходу Ca2+ в цитозоль
    Exact
    [53, 54]
    Suffix
    . Усиленный цитозольный ток Ca2+ активирует m-калпаин, представителя семейства Ca2+-зависимых цистеиновых протеаз [50, 55]. Калпаин, в свою очередь, расщепляет прокаспазу-12 до каспазы-12, что приводит к активации апоптоза [55–59].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    17334
    Prefix
    При возникновении ЭПР-стресса происходят конформационные изменения и/или олигомеризация проапоптозных генов bax и bak на мембране эндоплазматического ретикулума, что ведет к повреждению кальциевых хранилищ в ЭПР и выходу Ca2+ в цитозоль [53, 54]. Усиленный цитозольный ток Ca2+ активирует m-калпаин, представителя семейства Ca2+-зависимых цистеиновых протеаз
    Exact
    [50, 55]
    Suffix
    . Калпаин, в свою очередь, расщепляет прокаспазу-12 до каспазы-12, что приводит к активации апоптоза [55–59]. С другой стороны – снижение содержания Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме индуцирует ЭПР-стресс с увеличением экспрессии соответствующих маркеров, что было показано недавно на почечных клетках эмбриона человека HEK-293T [60].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    17444
    Prefix
    Усиленный цитозольный ток Ca2+ активирует m-калпаин, представителя семейства Ca2+-зависимых цистеиновых протеаз [50, 55]. Калпаин, в свою очередь, расщепляет прокаспазу-12 до каспазы-12, что приводит к активации апоптоза
    Exact
    [55–59]
    Suffix
    . С другой стороны – снижение содержания Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме индуцирует ЭПР-стресс с увеличением экспрессии соответствующих маркеров, что было показано недавно на почечных клетках эмбриона человека HEK-293T [60].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    17677
    Prefix
    С другой стороны – снижение содержания Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме индуцирует ЭПР-стресс с увеличением экспрессии соответствующих маркеров, что было показано недавно на почечных клетках эмбриона человека HEK-293T
    Exact
    [60]
    Suffix
    . Естественные и очень важные вопросы возникают после анализа адаптивной и проапоптозной ветвей UPR, индуцируемых стрессом эндоплазматического ретикулума. Каково взаимоотношение этих ветвей, чем обусловлено преобладание того или иного механизма, определяющего в конечном счете судьбу клетки?
    (check this in PDF content)

  37. Start
    18602
    Prefix
    Сегодня предложены ряд объяснений этого феномена, которые, впрочем, носят скорее умозрительный, чем подкрепленный солидной экспериментальной базой характер. Согласно предположению, высказанному ирландскими исследователями E.Szegezdi и соавт.
    Exact
    [5]
    Suffix
    , важная роль в преобладании той или иной ветвей UPR принадлежит IRE1. Авторы полагают, что IRE1-путь является последним из активируемых путей UPR. Первоначальная же реакция на стресс эндоплазматического ретикулума обеспечивается активацией PERK, за которой быстро следует активация ATF6-пути.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    19674
    Prefix
    Если же предпринимаемые усилия не дают достаточного цитопротективного эффекта, IRE1, рекрутируя ASK1 и JNK, запускает систему самоликвидации клетки. В соответствии с другой моделью, предложенной группой исследователей по руководством P. Walter
    Exact
    [61]
    Suffix
    , различные комбинации отдельных путей UPR определяют клеточную судьбу при стрессе эндоплазматического ретикулума. Они предполагают, что активность IRE1 и ATF6 ослабляется при стойком ЭПР-стрессе.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    21663
    Prefix
    В этом контексте преобладала цитопротективная ветвь UPR. Когда же стимулирование клеток производилось большими дозами тех же индукторов, экспрессия мРНК CHOP становилась более стабильной, что обусловило переключение UPR на проапоптозный путь
    Exact
    [62]
    Suffix
    . Физиологическая роль стресса эндоплазматического ретикулума ЭПР-стресс и клеточная дифференцировка Ответ на ЭПР-стресс в виде UPR предусмотрен не только для борьбы с возникающими внутриклеточными вызовами, определяющими дальнейшую судьбу клетки.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    22251
    Prefix
    Отдельные пути UPR играют специфическую роль в процессах метаболизма и развития, включая дифференцировку таких клеток, как лимфоциты, β-клетки поджелудочной железы, гепатоциты, остеобласты, миоциты
    Exact
    [6, 10, 63, 64]
    Suffix
    . Так, в процессе дифференцировки B-лимфоцитов UPR в значительной степени управляет биогенезом эндоплазматического ретикулума в ответ на высокий уровень синтеза секреторных протеинов [65]. Особая роль в ходе этого процесса, по-видимому, принадлежит пути IRE1-XBP1.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    22449
    Prefix
    Отдельные пути UPR играют специфическую роль в процессах метаболизма и развития, включая дифференцировку таких клеток, как лимфоциты, β-клетки поджелудочной железы, гепатоциты, остеобласты, миоциты [6, 10, 63, 64]. Так, в процессе дифференцировки B-лимфоцитов UPR в значительной степени управляет биогенезом эндоплазматического ретикулума в ответ на высокий уровень синтеза секреторных протеинов
    Exact
    [65]
    Suffix
    . Особая роль в ходе этого процесса, по-видимому, принадлежит пути IRE1-XBP1. По крайней мере, in vitro IRE1-дефицитные B-клетки были неспособны к дальнейшей дифференцировке в плазменные клетки, так же как и XBP1-дефицитные B-клетки в условиях in vivo [66, 67].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    22706
    Prefix
    Особая роль в ходе этого процесса, по-видимому, принадлежит пути IRE1-XBP1. По крайней мере, in vitro IRE1-дефицитные B-клетки были неспособны к дальнейшей дифференцировке в плазменные клетки, так же как и XBP1-дефицитные B-клетки в условиях in vivo
    Exact
    [66, 67]
    Suffix
    . Кроме того, было показано, что внесение извне сплайсинговой формы XBP1 в XBP1-дефицитные B-клетки восстанавливало продукцию иммуноглобулинов in vitro [68]. Установление того факта, что путь IRE1-XBP1 ветви UPR необходим для нормальной дифференцировки B-лимфоцитов in vivo, некоторые авторы считают весьма значимым событием, открывающим путь к пониманию таких патологических состоян
    (check this in PDF content)

  43. Start
    22879
    Prefix
    По крайней мере, in vitro IRE1-дефицитные B-клетки были неспособны к дальнейшей дифференцировке в плазменные клетки, так же как и XBP1-дефицитные B-клетки в условиях in vivo [66, 67]. Кроме того, было показано, что внесение извне сплайсинговой формы XBP1 в XBP1-дефицитные B-клетки восстанавливало продукцию иммуноглобулинов in vitro
    Exact
    [68]
    Suffix
    . Установление того факта, что путь IRE1-XBP1 ветви UPR необходим для нормальной дифференцировки B-лимфоцитов in vivo, некоторые авторы считают весьма значимым событием, открывающим путь к пониманию таких патологических состояний, как иммунодефицит, множественная миелома, амилоидоз и аутоиммунные заболевания [69].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    23201
    Prefix
    Установление того факта, что путь IRE1-XBP1 ветви UPR необходим для нормальной дифференцировки B-лимфоцитов in vivo, некоторые авторы считают весьма значимым событием, открывающим путь к пониманию таких патологических состояний, как иммунодефицит, множественная миелома, амилоидоз и аутоиммунные заболевания
    Exact
    [69]
    Suffix
    . В панкреатических β-клетках эндоплазматический ретикулум является ключевым местом в процессе биосинтеза инсулина, поскольку здесь осуществляется фолдинг этого секреторного протеина. Естественно, что периодически возникающая необходимость в секреции инсулина обусловливает повышенную нагрузку на ЭПР и может вести к ЭПР-стрессу.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    23738
    Prefix
    Естественно, что периодически возникающая необходимость в секреции инсулина обусловливает повышенную нагрузку на ЭПР и может вести к ЭПР-стрессу. Поэтому активация UPR жизненно необходима для выживания β-клеток, а чрезмерный ЭПР-стресс делает этот ответ недостаточным, что ведет к апоптозу и развитию сахарного диабета
    Exact
    [27]
    Suffix
    . У мышей делеция гена perk приводит к прогрессирующей потере панкреатических β-клеток и сахарному диабету, а у людей мутация того же гена вызывает синдром Уолкотта-Раллисона с проявлениями юношеского инсулинзависимого сахарного диабета [70, 71].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    23981
    Prefix
    У мышей делеция гена perk приводит к прогрессирующей потере панкреатических β-клеток и сахарному диабету, а у людей мутация того же гена вызывает синдром Уолкотта-Раллисона с проявлениями юношеского инсулинзависимого сахарного диабета
    Exact
    [70, 71]
    Suffix
    . У мышей, имевших дефицит IRE1 и XBP1, развивалась гипопластическая фетальная печень. При этом для гепатоцитов нокаутных мышей, лишенных XBP1, были характерны подавленный клеточный рост и усиленный апоптоз [72].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    24201
    Prefix
    У мышей, имевших дефицит IRE1 и XBP1, развивалась гипопластическая фетальная печень. При этом для гепатоцитов нокаутных мышей, лишенных XBP1, были характерны подавленный клеточный рост и усиленный апоптоз
    Exact
    [72]
    Suffix
    . Дефект печеночных клеток обнаруживался и у perk-дефицитных мышей [71]. Эти данные указывают на важную роль различных путей UPR в нормальном развитии клеток печени. Установлено, что активирующийся при PERKeIF2α-каскаде фактор ATF4 регулирует синтез коллагена I типа, экспрессию остеобластспецифического гена и терминальную дифференцировку остеобластов [73].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    24282
    Prefix
    При этом для гепатоцитов нокаутных мышей, лишенных XBP1, были характерны подавленный клеточный рост и усиленный апоптоз [72]. Дефект печеночных клеток обнаруживался и у perk-дефицитных мышей
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Эти данные указывают на важную роль различных путей UPR в нормальном развитии клеток печени. Установлено, что активирующийся при PERKeIF2α-каскаде фактор ATF4 регулирует синтез коллагена I типа, экспрессию остеобластспецифического гена и терминальную дифференцировку остеобластов [73].
    (check this in PDF content)

  49. Start
    24593
    Prefix
    Установлено, что активирующийся при PERKeIF2α-каскаде фактор ATF4 регулирует синтез коллагена I типа, экспрессию остеобластспецифического гена и терминальную дифференцировку остеобластов
    Exact
    [73]
    Suffix
    . А люди и мыши с делецией гена perk имеют такую же аномалию костных трабекул, что и ATF4-дефицитные мыши [70, 74]. Приведенные сведения указывают на существенную значимость пути PERK-eIF2α-ATF4 в остеогенезе.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    24705
    Prefix
    Установлено, что активирующийся при PERKeIF2α-каскаде фактор ATF4 регулирует синтез коллагена I типа, экспрессию остеобластспецифического гена и терминальную дифференцировку остеобластов [73]. А люди и мыши с делецией гена perk имеют такую же аномалию костных трабекул, что и ATF4-дефицитные мыши
    Exact
    [70, 74]
    Suffix
    . Приведенные сведения указывают на существенную значимость пути PERK-eIF2α-ATF4 в остеогенезе. Предварительные сообщения подтверждают факт индукции шаперона GRP 78 и CHOP в ходе дифференцировки C2C12-миобластов в миоциты [63].
    (check this in PDF content)

  51. Start
    24952
    Prefix
    Приведенные сведения указывают на существенную значимость пути PERK-eIF2α-ATF4 в остеогенезе. Предварительные сообщения подтверждают факт индукции шаперона GRP 78 и CHOP в ходе дифференцировки C2C12-миобластов в миоциты
    Exact
    [63]
    Suffix
    . При этом, по-видимому, происходит активация трансдуктора ATF6, что вносит вклад в дифференцировку миоцитов. Кроме того, индукторы ЭПР-стресса туникамицин и тапсигаргин усиливали образование миофибрилл, что также предполагает участие ветви UPR в процессе дифференцировки миобластов [75].
    (check this in PDF content)

  52. Start
    25318
    Prefix
    При этом, по-видимому, происходит активация трансдуктора ATF6, что вносит вклад в дифференцировку миоцитов. Кроме того, индукторы ЭПР-стресса туникамицин и тапсигаргин усиливали образование миофибрилл, что также предполагает участие ветви UPR в процессе дифференцировки миобластов
    Exact
    [75]
    Suffix
    . Патофизиологическое значение стресса эндоплазматического ретикулума ЭПР- стресс и гипоксия Гипоксия и ишемия являются известными индукторами стресса эндоплазматического ретикулума. Нехватка энергетических ресурсов в результате гипоксии инициирует дисбаланс между способностью к фолдингу протеинов и белковой нагрузкой на эндоплазматический ретикулум.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    26394
    Prefix
    Недавно проведенный протеомный анализ культивируемых в условиях гипоксии эпителиальных клеток показал наличие повышенной экспрессии шаперонов GRP 78 и GRP 94, а также активацию каспазы-12. Сходным образом индуктор химической гипоксии хлорид кобальта, стабилизирующий индуцируемый гипоксией уровень вышеупомянутого транскрипционного фактора HIF, повышал экспрессию GRP 78 и GRP 94
    Exact
    [76]
    Suffix
    . Полученные результаты позволили цитируемым авторам прийти к заключению о том, что снижение напряжения кислорода, по-видимому, хотя бы отчасти, изменяет адаптивную и проапоптозную ветви UPR через активацию HIF.
    (check this in PDF content)

  54. Start
    26696
    Prefix
    Полученные результаты позволили цитируемым авторам прийти к заключению о том, что снижение напряжения кислорода, по-видимому, хотя бы отчасти, изменяет адаптивную и проапоптозную ветви UPR через активацию HIF. Последний же, как известно, обеспечивает адаптацию клеток к условиям гипоксии
    Exact
    [76]
    Suffix
    . Этот вывод согласуется с данными о том, что индукторы ЭПР-стресса туникамицин и брефелдин А повышают экспрессию мРНК HIF в клетках линии HepG2 гепатоцитов человека в условиях гипоксии [77]. Важно отметить и то, что оксид азота (NO), продуцируемый в избыточных количествах вследствие ишемии, также вносит вклад в развитие стресса эндоплазматического ретикулума [78].
    (check this in PDF content)

  55. Start
    26888
    Prefix
    Последний же, как известно, обеспечивает адаптацию клеток к условиям гипоксии [76]. Этот вывод согласуется с данными о том, что индукторы ЭПР-стресса туникамицин и брефелдин А повышают экспрессию мРНК HIF в клетках линии HepG2 гепатоцитов человека в условиях гипоксии
    Exact
    [77]
    Suffix
    . Важно отметить и то, что оксид азота (NO), продуцируемый в избыточных количествах вследствие ишемии, также вносит вклад в развитие стресса эндоплазматического ретикулума [78]. На клеточной культуре RAW 64.7 макрофагов мышей воздействие оксида азота приводило к индукции UPR, включая активацию ATF6 и экспрессию CHOP с последующим апоптозом.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    27077
    Prefix
    Этот вывод согласуется с данными о том, что индукторы ЭПР-стресса туникамицин и брефелдин А повышают экспрессию мРНК HIF в клетках линии HepG2 гепатоцитов человека в условиях гипоксии [77]. Важно отметить и то, что оксид азота (NO), продуцируемый в избыточных количествах вследствие ишемии, также вносит вклад в развитие стресса эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [78]
    Suffix
    . На клеточной культуре RAW 64.7 макрофагов мышей воздействие оксида азота приводило к индукции UPR, включая активацию ATF6 и экспрессию CHOP с последующим апоптозом. В то же время, перитонеальные макрофаги, взятые у CHPO-нокаутных мышей, проявили резистентность к индуцируемому NO апоптозу [79].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    27381
    Prefix
    На клеточной культуре RAW 64.7 макрофагов мышей воздействие оксида азота приводило к индукции UPR, включая активацию ATF6 и экспрессию CHOP с последующим апоптозом. В то же время, перитонеальные макрофаги, взятые у CHPO-нокаутных мышей, проявили резистентность к индуцируемому NO апоптозу
    Exact
    [79]
    Suffix
    . В экспериментах in vivo на фоне делеции гена эндотелиальной NO-синтазы (NOS) активация PERK с последующим фосфорилированием eIFα полностью предотвращалась в отличие от нормальных животных, что указывает на вклад NO в развитие ЭПР-стресса [80].
    (check this in PDF content)

  58. Start
    27636
    Prefix
    В экспериментах in vivo на фоне делеции гена эндотелиальной NO-синтазы (NOS) активация PERK с последующим фосфорилированием eIFα полностью предотвращалась в отличие от нормальных животных, что указывает на вклад NO в развитие ЭПР-стресса
    Exact
    [80]
    Suffix
    . Факт такой роли NO косвенно поддерживается наблюдением, согласно которому хранилище Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме полностью опустошалось после ишемического эпизода с последующим накоплением Ca2+ в митохондриях, где он инициировал образование активных форм кислорода [81].
    (check this in PDF content)

  59. Start
    27922
    Prefix
    Факт такой роли NO косвенно поддерживается наблюдением, согласно которому хранилище Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме полностью опустошалось после ишемического эпизода с последующим накоплением Ca2+ в митохондриях, где он инициировал образование активных форм кислорода
    Exact
    [81]
    Suffix
    . Отмеченный эффект мог быть обусловлен прямым ингибирующим воздействием NO на Ca2+-АТФазу сарко/эндоплазматического ретикулума [82]. Восстановление же кальциевого гомеостаза в ЭПР происходило лишь у животных, которым предварительно вводили ингибитор NOS [81].
    (check this in PDF content)

  60. Start
    28058
    Prefix
    косвенно поддерживается наблюдением, согласно которому хранилище Ca2+ в эндоплазматическом ретикулуме полностью опустошалось после ишемического эпизода с последующим накоплением Ca2+ в митохондриях, где он инициировал образование активных форм кислорода [81]. Отмеченный эффект мог быть обусловлен прямым ингибирующим воздействием NO на Ca2+-АТФазу сарко/эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [82]
    Suffix
    . Восстановление же кальциевого гомеостаза в ЭПР происходило лишь у животных, которым предварительно вводили ингибитор NOS [81]. Так что избыточное накопление NO в эндоплазматическом ретикулуме в условиях гипоксии, изменяя кальциевый гомеостаз как в ЭПР, так и в митохондриях, вполне может обусловить возникновение как стресса эндоплазматического ретикулума, так и оксидативного стресса [83].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    28188
    Prefix
    Отмеченный эффект мог быть обусловлен прямым ингибирующим воздействием NO на Ca2+-АТФазу сарко/эндоплазматического ретикулума [82]. Восстановление же кальциевого гомеостаза в ЭПР происходило лишь у животных, которым предварительно вводили ингибитор NOS
    Exact
    [81]
    Suffix
    . Так что избыточное накопление NO в эндоплазматическом ретикулуме в условиях гипоксии, изменяя кальциевый гомеостаз как в ЭПР, так и в митохондриях, вполне может обусловить возникновение как стресса эндоплазматического ретикулума, так и оксидативного стресса [83].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    28456
    Prefix
    Так что избыточное накопление NO в эндоплазматическом ретикулуме в условиях гипоксии, изменяя кальциевый гомеостаз как в ЭПР, так и в митохондриях, вполне может обусловить возникновение как стресса эндоплазматического ретикулума, так и оксидативного стресса
    Exact
    [83]
    Suffix
    . ЭПР-стресс и редокс-баланс клетки Роль и механизмы взаимного влияния стресса эндоплазматического ретикулума и оксидативного стресса детально рассмотрены в недавно опубликованных японским исследователем R.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    28699
    Prefix
    ЭПР-стресс и редокс-баланс клетки Роль и механизмы взаимного влияния стресса эндоплазматического ретикулума и оксидативного стресса детально рассмотрены в недавно опубликованных японским исследователем R.Inagi обзорах
    Exact
    [8, 84]
    Suffix
    . Реперфузия, сменяющая ишемию, как известно, инициирует оксидативный стресс с продукцией активных форм кислорода (АФК). Это обусловливает изменение клеточных редоксзависимых реакций и обеспечивает взаимодействие АФК с дисульфидными связями протеинов, что должно приводить к нарушению нормального фолдинга последних в эндоплазматическом ретикулуме.
    (check this in PDF content)

  64. Start
    29269
    Prefix
    редоксзависимых реакций и обеспечивает взаимодействие АФК с дисульфидными связями протеинов, что должно приводить к нарушению нормального фолдинга последних в эндоплазматическом ретикулуме. И действительно, показано, например, что в клетках сосудистого эндотелия пероксинитрит (ONOO-) вызывал умеренное повышение экспрессии шаперонов GRP 78 и GRP 94, а также индуцировал апоптоз
    Exact
    [85]
    Suffix
    . С другой стороны – на модели стресса эндоплазматического ретикулума было зафиксировано, что неправильное сворачивание и агрегация протеинов индуцировали образование АФК [86]. Таким образом, выявляется четкая связь между оксидативным стрессом и стрессом эндоплазматического ретикулума.
    (check this in PDF content)

  65. Start
    29449
    Prefix
    И действительно, показано, например, что в клетках сосудистого эндотелия пероксинитрит (ONOO-) вызывал умеренное повышение экспрессии шаперонов GRP 78 и GRP 94, а также индуцировал апоптоз [85]. С другой стороны – на модели стресса эндоплазматического ретикулума было зафиксировано, что неправильное сворачивание и агрегация протеинов индуцировали образование АФК
    Exact
    [86]
    Suffix
    . Таким образом, выявляется четкая связь между оксидативным стрессом и стрессом эндоплазматического ретикулума. Исследование антиоксидантного статуса показало, что в условиях индуцированного ишемией оксидативного стресса у животных с повышенной активностью антиоксидантного энзима супероксиддисмутазы выраженность каскадов UPR была существенно ослаблена, косвенно подтверждая вклад суперок
    (check this in PDF content)

  66. Start
    29936
    Prefix
    Исследование антиоксидантного статуса показало, что в условиях индуцированного ишемией оксидативного стресса у животных с повышенной активностью антиоксидантного энзима супероксиддисмутазы выраженность каскадов UPR была существенно ослаблена, косвенно подтверждая вклад супероксидных радикалов в инициирование стресса эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [87]
    Suffix
    . В другом исследовании трансфекция супероксиддисмутазы в культивируемые клетки проксимальных почечных канальцев линии LLC-PK1, как и применение антиоксидантов, ингибировало развитие индуцируемого кадмием ЭПР-стресса и последующего апоптоза [88].
    (check this in PDF content)

  67. Start
    30251
    Prefix
    В другом исследовании трансфекция супероксиддисмутазы в культивируемые клетки проксимальных почечных канальцев линии LLC-PK1, как и применение антиоксидантов, ингибировало развитие индуцируемого кадмием ЭПР-стресса и последующего апоптоза
    Exact
    [88]
    Suffix
    . Интересно, что в этой же работе подавление ЭПРстресса не повлияло на запускаемый кадмием оксидативный стресс, что позволило авторам сделать вывод о причинно-следственных взаимоотношениях, определив в качестве инициирующего фактора оксидативный, но не ЭПР-стресс.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    30697
    Prefix
    ЭПРстресса не повлияло на запускаемый кадмием оксидативный стресс, что позволило авторам сделать вывод о причинно-следственных взаимоотношениях, определив в качестве инициирующего фактора оксидативный, но не ЭПР-стресс. С другой стороны – существует мнение, согласно которому накопление АФК, как результат оксидативного стресса, является следствием стресса эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [89]
    Suffix
    . При этом приведенные авторы полагают, что важную роль в борьбе с оксидативным стрессом играет PERK-путь адаптивной ветви UPR. PERK, активируя транскрипционные факторы ATF4 и Nrf2, поддерживает редокс-гомеостаз, обеспечивая посредством этого клеточное выживание.
    (check this in PDF content)

  69. Start
    31186
    Prefix
    Значимость PERK-пути согласуется с находками, согласно которым PRRK-дефицитные, но не обычные, клетки в условиях воздействия индуктора ЭПР-стресса туникамицина продемонстрировали накопление активных форм кислорода
    Exact
    [89]
    Suffix
    . Эти данные поддерживаются недавно обнаруженными фактами, демонстрирующими, что выключение общей трансляции, обеспечиваемое PERK-eIF2αпутем, эффективно предотвращает оксидативный стресс и способствует выживанию клеток [90].
    (check this in PDF content)

  70. Start
    31414
    Prefix
    Эти данные поддерживаются недавно обнаруженными фактами, демонстрирующими, что выключение общей трансляции, обеспечиваемое PERK-eIF2αпутем, эффективно предотвращает оксидативный стресс и способствует выживанию клеток
    Exact
    [90]
    Suffix
    . В любом случае приведенные данные недвусмысленно указывают на тесное переплетение двух рассматриваемых видов стресса. Вопрос о механизмах этой конвергенции во многом остается открытым. Из отдельных сведений трудно пока сложить цельную картину.
    (check this in PDF content)

  71. Start
    32028
    Prefix
    Ранее проведенные исследования показали, что в условиях оксидативного стресса ингибируется активность Ca2+-АТФазы на мембранах эндо/саркоплазматического ретикулума. По-видимому, именно с этим связана способность накапливающихся активных форм кислорода вызывать опустошение кальциевых хранилищ в ЭПР
    Exact
    [91–93]
    Suffix
    . А это, в свою очередь, провоцирует возникновение ЭПР-стресса. Другая возможность состоит в том, что АФК могут индуцировать стресс эндоплазматического ретикулума через накопление оксидативно модифицированных протеинов, не подлежащих нормальному фолдингу.
    (check this in PDF content)

  72. Start
    32524
    Prefix
    К тому же, накопление несвернутых или неправильно свернутых протеинов в просвете ЭПР может происходить из-за нарушения нормального фолдинга вследствие воздействия АФК на функциональную активность фолдаз и/или шаперонов
    Exact
    [94]
    Suffix
    . Отдельно отметим важное исследование, проведенное в этом направлении специалистами из Массачусетса (США). C.Hung и соавт. [95] на культуре клеток проксимальных почечных канальцев человека линии LLC-PK1 установили, что прекондиция ЭПР-стресса с помощью малых доз индукторов туникамицина и тапсигаргина вызывала рост экспрессии протеинов ЭПР-стресса, но при этом клетки теряли чувствит
    (check this in PDF content)

  73. Start
    32659
    Prefix
    К тому же, накопление несвернутых или неправильно свернутых протеинов в просвете ЭПР может происходить из-за нарушения нормального фолдинга вследствие воздействия АФК на функциональную активность фолдаз и/или шаперонов [94]. Отдельно отметим важное исследование, проведенное в этом направлении специалистами из Массачусетса (США). C.Hung и соавт.
    Exact
    [95]
    Suffix
    на культуре клеток проксимальных почечных канальцев человека линии LLC-PK1 установили, что прекондиция ЭПР-стресса с помощью малых доз индукторов туникамицина и тапсигаргина вызывала рост экспрессии протеинов ЭПР-стресса, но при этом клетки теряли чувствительность к последующему клеточному повреждению, вызываемому перекисью водорода.
    (check this in PDF content)

  74. Start
    33497
    Prefix
    Далее в этом же исследовании было показано, что прекондиция ЭПР-стресса предотвращала рост внутриклеточной концентрации Ca2+, характерный для воздействия H2O2. Наконец, трансфекция в клетки антисыворотки к шаперону GRP 78 повышала чувствительность клеток к повреждающему действию перекиси водорода
    Exact
    [95]
    Suffix
    . Все приведенные сведения подчеркивают наличие тесной связи между оксидативным стрессом и стрессом эндоплазматического ретикулума, что, кроме всего прочего, открывает определенные терапевтические возможности воздействия на ЭПР-стресс [86].
    (check this in PDF content)

  75. Start
    33752
    Prefix
    Все приведенные сведения подчеркивают наличие тесной связи между оксидативным стрессом и стрессом эндоплазматического ретикулума, что, кроме всего прочего, открывает определенные терапевтические возможности воздействия на ЭПР-стресс
    Exact
    [86]
    Suffix
    . ЭПР-стресс и воспаление В последнее время появляется все больше свидетельств вовлечения стресса эндоплазматического ретикулума в различные типы воспалительной реакции [96]. Так, показано, что при воспалительном процессе, протекающем в головном мозге, γ-интерферон индуцировал ЭПР-стресс и апоптоз олигодендроцитов, а при воспалении легких, развившемся в результате введения липополисахарид
    (check this in PDF content)

  76. Start
    33925
    Prefix
    подчеркивают наличие тесной связи между оксидативным стрессом и стрессом эндоплазматического ретикулума, что, кроме всего прочего, открывает определенные терапевтические возможности воздействия на ЭПР-стресс [86]. ЭПР-стресс и воспаление В последнее время появляется все больше свидетельств вовлечения стресса эндоплазматического ретикулума в различные типы воспалительной реакции
    Exact
    [96]
    Suffix
    . Так, показано, что при воспалительном процессе, протекающем в головном мозге, γ-интерферон индуцировал ЭПР-стресс и апоптоз олигодендроцитов, а при воспалении легких, развившемся в результате введения липополисахарида, инициированные последним ЭПР-стресс и повышенная экспрессия CHOP обусловили апоптоз легочных клеток [97, 98].
    (check this in PDF content)

  77. Start
    34265
    Prefix
    Так, показано, что при воспалительном процессе, протекающем в головном мозге, γ-интерферон индуцировал ЭПР-стресс и апоптоз олигодендроцитов, а при воспалении легких, развившемся в результате введения липополисахарида, инициированные последним ЭПР-стресс и повышенная экспрессия CHOP обусловили апоптоз легочных клеток
    Exact
    [97, 98]
    Suffix
    . Применение того же липополисахарида вызывало у мышей системный воспалительный ответ, вовлекающий легкие, печень, селезенку и сердце, что сочеталось с параллельным ростом активности шаперона GRP 78 [99].
    (check this in PDF content)

  78. Start
    34484
    Prefix
    Применение того же липополисахарида вызывало у мышей системный воспалительный ответ, вовлекающий легкие, печень, селезенку и сердце, что сочеталось с параллельным ростом активности шаперона GRP 78
    Exact
    [99]
    Suffix
    . Как выяснилось, стресс эндоплазматического ретикулума вовлекается также в патогенез иммунного воспаления. Анализ мышечной ткани, взятой у пациентов с аутоиммунным миозитом, позволил выявить в клетках индукцию экспрессии GRP 78 и CHOP, указывая на то, что ЭПР-стрессовый ответ реализуется в виде повреждения и дисфункции скелетной мышцы, столь характерных для данного заболевания [100].
    (check this in PDF content)

  79. Start
    34877
    Prefix
    Анализ мышечной ткани, взятой у пациентов с аутоиммунным миозитом, позволил выявить в клетках индукцию экспрессии GRP 78 и CHOP, указывая на то, что ЭПР-стрессовый ответ реализуется в виде повреждения и дисфункции скелетной мышцы, столь характерных для данного заболевания
    Exact
    [100]
    Suffix
    . Имеются сведения и о вовлечении стресса эндоплазматического ретикулума в патогенез ревматоидного артрита [101]. По-видимому, важнейшую роль в провоспалительном эффекте ЭПР-стресса играет активация ядерного фактора NF-κB, ключевого транскрипционного регулятора генов, вовлеченных в воспалительный ответ [102].
    (check this in PDF content)

  80. Start
    35050
    Prefix
    Анализ мышечной ткани, взятой у пациентов с аутоиммунным миозитом, позволил выявить в клетках индукцию экспрессии GRP 78 и CHOP, указывая на то, что ЭПР-стрессовый ответ реализуется в виде повреждения и дисфункции скелетной мышцы, столь характерных для данного заболевания [100]. Имеются сведения и о вовлечении стресса эндоплазматического ретикулума в патогенез ревматоидного артрита
    Exact
    [101]
    Suffix
    . По-видимому, важнейшую роль в провоспалительном эффекте ЭПР-стресса играет активация ядерного фактора NF-κB, ключевого транскрипционного регулятора генов, вовлеченных в воспалительный ответ [102].
    (check this in PDF content)

  81. Start
    35259
    Prefix
    По-видимому, важнейшую роль в провоспалительном эффекте ЭПР-стресса играет активация ядерного фактора NF-κB, ключевого транскрипционного регулятора генов, вовлеченных в воспалительный ответ
    Exact
    [102]
    Suffix
    . Очевидно, активация этой киназы происходит несколькими путями, порождаемыми ветвями UPR, в ответ на инициацию стресса эндоплазматического ретикулума [96]. Первый путь – медиируемое сигнальным каскадом PERK-eIF2α выключение общей трансляции, что каким-то образом усиливает активацию NF-κB.
    (check this in PDF content)

  82. Start
    35420
    Prefix
    По-видимому, важнейшую роль в провоспалительном эффекте ЭПР-стресса играет активация ядерного фактора NF-κB, ключевого транскрипционного регулятора генов, вовлеченных в воспалительный ответ [102]. Очевидно, активация этой киназы происходит несколькими путями, порождаемыми ветвями UPR, в ответ на инициацию стресса эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [96]
    Suffix
    . Первый путь – медиируемое сигнальным каскадом PERK-eIF2α выключение общей трансляции, что каким-то образом усиливает активацию NF-κB. Как это происходит, пока не ясно. Известно лишь, что для этого требуется обязательное фосфорилирование eIF2α [103, 104].
    (check this in PDF content)

  83. Start
    35688
    Prefix
    Первый путь – медиируемое сигнальным каскадом PERK-eIF2α выключение общей трансляции, что каким-то образом усиливает активацию NF-κB. Как это происходит, пока не ясно. Известно лишь, что для этого требуется обязательное фосфорилирование eIF2α
    Exact
    [103, 104]
    Suffix
    . Второй путь предусматривает ослабление активности и деградацию IκB, ингибитора NF-κB, благодаря сигнальному каскаду IRE1-TRAF2. При этом в ответ на ЭПР-стресс киназа IκB образует комплекс с IRE1α через адапторный протеин TRAF2, что и ведет к активации NF-κB [105].
    (check this in PDF content)

  84. Start
    35961
    Prefix
    Второй путь предусматривает ослабление активности и деградацию IκB, ингибитора NF-κB, благодаря сигнальному каскаду IRE1-TRAF2. При этом в ответ на ЭПР-стресс киназа IκB образует комплекс с IRE1α через адапторный протеин TRAF2, что и ведет к активации NF-κB
    Exact
    [105]
    Suffix
    . Подтверждением этого механизма являются данные, согласно которым в условиях нокаута или нокдауна как IRE1α, так и TRAF2, активация NF-κB нарушается [106, 107]. В эпителиальных клетках кишечника мышей и людей с воспалительными заболеваниями кишечника была выявлена активация UPR с повышением экспрессии GRP 78 [108].
    (check this in PDF content)

  85. Start
    36127
    Prefix
    При этом в ответ на ЭПР-стресс киназа IκB образует комплекс с IRE1α через адапторный протеин TRAF2, что и ведет к активации NF-κB [105]. Подтверждением этого механизма являются данные, согласно которым в условиях нокаута или нокдауна как IRE1α, так и TRAF2, активация NF-κB нарушается
    Exact
    [106, 107]
    Suffix
    . В эпителиальных клетках кишечника мышей и людей с воспалительными заболеваниями кишечника была выявлена активация UPR с повышением экспрессии GRP 78 [108]. Авторы полагают, что именно шаперон GRP 78 играет ключевую роль в активации NF-κB через связывание с IκB.
    (check this in PDF content)

  86. Start
    36298
    Prefix
    Подтверждением этого механизма являются данные, согласно которым в условиях нокаута или нокдауна как IRE1α, так и TRAF2, активация NF-κB нарушается [106, 107]. В эпителиальных клетках кишечника мышей и людей с воспалительными заболеваниями кишечника была выявлена активация UPR с повышением экспрессии GRP 78
    Exact
    [108]
    Suffix
    . Авторы полагают, что именно шаперон GRP 78 играет ключевую роль в активации NF-κB через связывание с IκB. Роль активации киназы NF-κB в реализации провоспалительного эффекта стресса эндоплазматического ретикулума нашла подтверждение и в других экспериментах.
    (check this in PDF content)

  87. Start
    36915
    Prefix
    Так, трансфекция в эпителиальные клетки линии HEK 293 почек эмбриона человека мутантных форм сурфактантного протеина индуцировала ЭПР-стресс, признаком которого была активация JNK, что сочеталось с развитием воспалительной реакции. Последняя проявлялась в активации NF-κB и повышении секреции провоспалительного цитокина IL-8
    Exact
    [109]
    Suffix
    . Интересно, что обработка таких клеток 4-фенил-бутировой кислотой, химическим шапероном, способствующим фолдингу протеинов, блокировала активацию NF-κB, но не высвобождение IL-8. В другом недавнем исследовании, проведенном на клетках канальцев коры почки человека, глюкозная депривация активировала ЭПР-стресс и реакцию на него в виде UPR, что сопровождалось активацией NF-κB и усилив
    (check this in PDF content)

  88. Start
    37415
    Prefix
    В другом недавнем исследовании, проведенном на клетках канальцев коры почки человека, глюкозная депривация активировала ЭПР-стресс и реакцию на него в виде UPR, что сопровождалось активацией NF-κB и усиливало транскрипцию провоспалительных цитокинов и химокинов, включая IL-6, IL-8, TNF-α и MCP-1
    Exact
    [110]
    Suffix
    . При этом воспалительная реакция модулировалась активацией проапоптозного IRE1-пути UPR. Параллельная активация ЭПР-стресса и воспаления была зафиксирована этими же авторами в почках крыс и в почечных трансплантатах человека [110].
    (check this in PDF content)

  89. Start
    37653
    Prefix
    При этом воспалительная реакция модулировалась активацией проапоптозного IRE1-пути UPR. Параллельная активация ЭПР-стресса и воспаления была зафиксирована этими же авторами в почках крыс и в почечных трансплантатах человека
    Exact
    [110]
    Suffix
    . Приведенные данные указывают на прямую связь между стрессом эндоплазматического ретикулума и индукцией воспалительного ответа, реализуемого через активацию киназы NF-κB. Недавно, однако, появились сведения о противоположном воздействии ЭПР-стресса и UPR на активность NF-κB.
    (check this in PDF content)

  90. Start
    38379
    Prefix
    В гломерулярных подоцитах и мезангиальных клетках почечных клубочков экспрессия хемоаттрактантного протеина 1 (MCP-1) и индуцируемой NO-синтазы в ответ на применение фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), известного активатора NF-κB, предотвращалась предварительным использованием индукторов UPR
    Exact
    [111, 112]
    Suffix
    . При этом было зафиксировано подавление активности NF-κB. Не исключено, что такой дуализм в действии ЭПР-стресса в отношении NF-κB объясняется тем, что на ранних стадиях стресс эндоплазматического ретикулума активирует NF-κB, способствуя проявлению его флогистических эффектов, но впоследствии, в поздних стадиях, UPR подавляет клеточные ответы на эти воспалительные стимулы.
    (check this in PDF content)

  91. Start
    39180
    Prefix
    Однако недавно было показано, что в клетках почечного мезангия ЭПР-стресс индуцировал экспрессию протеина А20, внутриклеточного отрицательного регулятора транскрипции NF-κB, что могло привести к ослаблению ответа на воспалительные стимулы в условиях стресса эндоплазматического ретикулума
    Exact
    [113]
    Suffix
    . Таким образом, напрашивается предположение о сходной двухфазной природе адаптивной и проапоптозной ветвей UPR в условиях стресса эндоплазматического ретикулума, с одной стороны, и провоспалительного и противовоспалительного эффектов NF-κB на разных стадиях этого стресса – с другой.
    (check this in PDF content)

  92. Start
    39622
    Prefix
    о сходной двухфазной природе адаптивной и проапоптозной ветвей UPR в условиях стресса эндоплазматического ретикулума, с одной стороны, и провоспалительного и противовоспалительного эффектов NF-κB на разных стадиях этого стресса – с другой. Сходство очевидно, однако точные молекулярные механизмы этих феноменов, как и их глубинную биологическую значимость, еще предстоит выяснить
    Exact
    [6, 10]
    Suffix
    . Заболевания, связанные со стрессом эндоплазматического ретикулума Нейродегенеративные болезни Известно, что нейроны весьма чувствительны к накоплению в клетках неправильно свернутых протеинов и агрегатов белковых молекул.
    (check this in PDF content)

  93. Start
    40054
    Prefix
    Заболевания, связанные со стрессом эндоплазматического ретикулума Нейродегенеративные болезни Известно, что нейроны весьма чувствительны к накоплению в клетках неправильно свернутых протеинов и агрегатов белковых молекул. Уже одно это указывает на возможность вовлечения стресса эндоплазматического ретикулума в развитие нейродегенеративных расстройств
    Exact
    [114]
    Suffix
    . И действительно, при болезни Альцгеймера выявлены признаки инициирования ЭПР-стресса в виде активации PERK и каспазы-4 [115, 116]. При другом тяжелом нейродегенеративном заболевании болезни Паркинсона обнаружено повышение экспрессии шаперонов ЭПР-стресса в мозге пациентов [117].
    (check this in PDF content)

  94. Start
    40185
    Prefix
    Уже одно это указывает на возможность вовлечения стресса эндоплазматического ретикулума в развитие нейродегенеративных расстройств [114]. И действительно, при болезни Альцгеймера выявлены признаки инициирования ЭПР-стресса в виде активации PERK и каспазы-4
    Exact
    [115, 116]
    Suffix
    . При другом тяжелом нейродегенеративном заболевании болезни Паркинсона обнаружено повышение экспрессии шаперонов ЭПР-стресса в мозге пациентов [117]. Причем установлено, что индуцирующие паркинсонизм нейротоксины 6-гидроксидофамин и 1-метил-4-фенилпиридин запускают реакцию на ЭПР-стресс в виде UPR и вызывают гибель дофаминергических нейронов [118].
    (check this in PDF content)

  95. Start
    40355
    Prefix
    И действительно, при болезни Альцгеймера выявлены признаки инициирования ЭПР-стресса в виде активации PERK и каспазы-4 [115, 116]. При другом тяжелом нейродегенеративном заболевании болезни Паркинсона обнаружено повышение экспрессии шаперонов ЭПР-стресса в мозге пациентов
    Exact
    [117]
    Suffix
    . Причем установлено, что индуцирующие паркинсонизм нейротоксины 6-гидроксидофамин и 1-метил-4-фенилпиридин запускают реакцию на ЭПР-стресс в виде UPR и вызывают гибель дофаминергических нейронов [118].
    (check this in PDF content)

  96. Start
    40562
    Prefix
    Причем установлено, что индуцирующие паркинсонизм нейротоксины 6-гидроксидофамин и 1-метил-4-фенилпиридин запускают реакцию на ЭПР-стресс в виде UPR и вызывают гибель дофаминергических нейронов
    Exact
    [118]
    Suffix
    . При этом в клетках была выявлена масса признаков ЭПР-стресса, индуцированного этими нейротоксинами: активация путей IRE1-XBP1, PERK-eIF2α, повышенная экспрессия шаперонов, CHOP и элементов убиквитин-протеасомной системы.
    (check this in PDF content)

  97. Start
    41073
    Prefix
    Предполагается, что стресс эндоплазматического ретикулума характерен для патогенеза и других нейродегенеративных расстройств, в том числе бокового амиотрофического склероза, прионной болезни, полиглутаминовой болезни, GM1 ганглиозидоза, болезни Хантингтона
    Exact
    [119]
    Suffix
    . Сахарный диабет Как уже было отмечено, панкреатические β-клетки в силу периодически возникающей необходимости синтезировать и секретировать значительные количества инсулина периодически подвергаются воздействию физиологического стресса эндоплазматического ретикулума, направленного на усиление фолдинга.
    (check this in PDF content)

  98. Start
    41725
    Prefix
    Поэтому выглядит вполне естественным, что любые нарушения этого тонкого процесса чреваты развитием патологического состояния, главным образом – сахарного диабета. Сегодня достоверно установлено, что ЭПРстресс вовлечен в патогенез всех основных форм заболевания, являясь одним из молекулярных механизмов дисфункции β-клеток
    Exact
    [120–122]
    Suffix
    . Представлены, например, неопровержимые доказательства участия ЭПР-стресса в развитии синдрома Вольфрама, редкого аутосомной рецессивной формы юношеского диабета, которая, кроме нарушения толерантности к углеводам, характеризуется также симптомами несахарного диабета, зрительной атрофии и глухоты [27].
    (check this in PDF content)

  99. Start
    42050
    Prefix
    Представлены, например, неопровержимые доказательства участия ЭПР-стресса в развитии синдрома Вольфрама, редкого аутосомной рецессивной формы юношеского диабета, которая, кроме нарушения толерантности к углеводам, характеризуется также симптомами несахарного диабета, зрительной атрофии и глухоты
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Диабет 1-го типа является наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием, при котором происходит деструкция панкреатических β-клеток с помощью аутореактивных киллерных T-клеток [123, 124].
    (check this in PDF content)

  100. Start
    42253
    Prefix
    Диабет 1-го типа является наиболее распространенным аутоиммунным заболеванием, при котором происходит деструкция панкреатических β-клеток с помощью аутореактивных киллерных T-клеток
    Exact
    [123, 124]
    Suffix
    . В первой половине двухтысячных годов появились свидетельства связи этого типа сахарного диабета со стрессом эндоплазматического ретикулума. Так, в панкреатических клетках Akita-диабетических мышей была установлена повышенная активность IRE1-XBP1- и ATF6-путей UPR [125].
    (check this in PDF content)

  101. Start
    42552
    Prefix
    В первой половине двухтысячных годов появились свидетельства связи этого типа сахарного диабета со стрессом эндоплазматического ретикулума. Так, в панкреатических клетках Akita-диабетических мышей была установлена повышенная активность IRE1-XBP1- и ATF6-путей UPR
    Exact
    [125]
    Suffix
    . Делеция гена perk приводила к прогрессирующей потере β-клеток с развитием диабета 1-го типа, а у perk-дефицитных мышей регистрировались симптомы этого заболевания [71]. Сходные патологические проявления были выявлены у мышей с гомозиготной мутацией, обеспечивавшей нарушение фосфорилирования eIF2α в каскаде PERK-eIF2α [74, 126].
    (check this in PDF content)

  102. Start
    42731
    Prefix
    Так, в панкреатических клетках Akita-диабетических мышей была установлена повышенная активность IRE1-XBP1- и ATF6-путей UPR [125]. Делеция гена perk приводила к прогрессирующей потере β-клеток с развитием диабета 1-го типа, а у perk-дефицитных мышей регистрировались симптомы этого заболевания
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Сходные патологические проявления были выявлены у мышей с гомозиготной мутацией, обеспечивавшей нарушение фосфорилирования eIF2α в каскаде PERK-eIF2α [74, 126]. В то же время, у CHOP-дефицитных мышей была зафиксирована задержка развития сахарного диабета [127].
    (check this in PDF content)

  103. Start
    42896
    Prefix
    Делеция гена perk приводила к прогрессирующей потере β-клеток с развитием диабета 1-го типа, а у perk-дефицитных мышей регистрировались симптомы этого заболевания [71]. Сходные патологические проявления были выявлены у мышей с гомозиготной мутацией, обеспечивавшей нарушение фосфорилирования eIF2α в каскаде PERK-eIF2α
    Exact
    [74, 126]
    Suffix
    . В то же время, у CHOP-дефицитных мышей была зафиксирована задержка развития сахарного диабета [127]. Рассматривая возможные механизмы отмеченной выше связи, заметим, что здесь пока имеется много белых пятен.
    (check this in PDF content)

  104. Start
    43002
    Prefix
    Сходные патологические проявления были выявлены у мышей с гомозиготной мутацией, обеспечивавшей нарушение фосфорилирования eIF2α в каскаде PERK-eIF2α [74, 126]. В то же время, у CHOP-дефицитных мышей была зафиксирована задержка развития сахарного диабета
    Exact
    [127]
    Suffix
    . Рассматривая возможные механизмы отмеченной выше связи, заметим, что здесь пока имеется много белых пятен. Однако кое-какие свидетельства наличия такой связи получены. Например, показано, что важную роль в патогенезе сахарного диабета 1-го типа у людей играет повышенная продукция моноцитами и макрофагами провоспалительных цитокинов, в том числе TNFα, IL-12, IL-1β и IFNγ [123, 128, 129]
    (check this in PDF content)

  105. Start
    43393
    Prefix
    Например, показано, что важную роль в патогенезе сахарного диабета 1-го типа у людей играет повышенная продукция моноцитами и макрофагами провоспалительных цитокинов, в том числе TNFα, IL-12, IL-1β и IFNγ
    Exact
    [123, 128, 129]
    Suffix
    . Эти цитокины снижают в эндоплазматическом ретикулуме содержание ионизированного кальция, что обусловливает тяжелый ЭПР-стресс и ведет к апоптозу β-клеток [120, 128, 130, 131]. Кроме того, такие цитокины, как IL-1β и IFNγ, индуцируют в β-клетках продукцию оксида азота.
    (check this in PDF content)

  106. Start
    43569
    Prefix
    Например, показано, что важную роль в патогенезе сахарного диабета 1-го типа у людей играет повышенная продукция моноцитами и макрофагами провоспалительных цитокинов, в том числе TNFα, IL-12, IL-1β и IFNγ [123, 128, 129]. Эти цитокины снижают в эндоплазматическом ретикулуме содержание ионизированного кальция, что обусловливает тяжелый ЭПР-стресс и ведет к апоптозу β-клеток
    Exact
    [120, 128, 130, 131]
    Suffix
    . Кроме того, такие цитокины, как IL-1β и IFNγ, индуцируют в β-клетках продукцию оксида азота. А избыточное количество NO, как уже отмечалось, способствует повреждению в том числе и панкреатических β-клеток, указывая на важную роль оксида азота в развитии сахарного диабета 1-го типа [132].
    (check this in PDF content)

  107. Start
    43883
    Prefix
    А избыточное количество NO, как уже отмечалось, способствует повреждению в том числе и панкреатических β-клеток, указывая на важную роль оксида азота в развитии сахарного диабета 1-го типа
    Exact
    [132]
    Suffix
    . Более того, появились сведения о том, что индуцируемый NO апоптоз β-клеток модулируется сигнальными каскадами стресса эндоплазматического ретикулума. По крайней мере, в панкреатических клетках, экспонированных с NO, были зафиксированы признаки активации UPR в виде стимулирования ATF6-CHOP-пути, а клетки CHOP-дефицитных мышей проявили резистентность к инициируемому NO апоптоз
    (check this in PDF content)

  108. Start
    44288
    Prefix
    По крайней мере, в панкреатических клетках, экспонированных с NO, были зафиксированы признаки активации UPR в виде стимулирования ATF6-CHOP-пути, а клетки CHOP-дефицитных мышей проявили резистентность к инициируемому NO апоптозу
    Exact
    [127]
    Suffix
    . По-видимому, эти результаты являются следствием того, что NO вызывает снижение концентрации Ca2+ в ЭПР за счет угнетения активности Ca2+-АТФазы на мембранах ретикулума, что обусловливает тяжелый ЭПР-стресс и индукцию проапоптозных генов [83, 131, 133].
    (check this in PDF content)

  109. Start
    44550
    Prefix
    По-видимому, эти результаты являются следствием того, что NO вызывает снижение концентрации Ca2+ в ЭПР за счет угнетения активности Ca2+-АТФазы на мембранах ретикулума, что обусловливает тяжелый ЭПР-стресс и индукцию проапоптозных генов
    Exact
    [83, 131, 133]
    Suffix
    . Существует также мнение, что β-клетки, подвергшиеся апоптозу в условиях ЭПР-стресса, служат своеобразным источником нео-аутоантигенов, содержащим большое количество несвернутых и неправильно свернутых протеинов, а дендритные клетки островков, которые поглощают их, могут стимулировать созревание реактивных киллерных Т-клеток, способствующих разрушению остающихся островков [134].
    (check this in PDF content)

  110. Start
    45004
    Prefix
    Существует также мнение, что β-клетки, подвергшиеся апоптозу в условиях ЭПР-стресса, служат своеобразным источником нео-аутоантигенов, содержащим большое количество несвернутых и неправильно свернутых протеинов, а дендритные клетки островков, которые поглощают их, могут стимулировать созревание реактивных киллерных Т-клеток, способствующих разрушению остающихся островков
    Exact
    [134]
    Suffix
    . Относительно сахарного диабета 2-го типа отметим, что повышенная резистентность к инсулину наравне с гипергликемией обусловливает увеличенную трансляцию островковыми клетками поджелудочной железы проинсулина, превосходящую фолдинговые возможности ЭПР.
    (check this in PDF content)

  111. Start
    45535
    Prefix
    В этих условиях возникает продолжительная активация UPR, что ведет к инициированию апоптоза β-клеток. И действительно, показано, что у людей на фоне прогрессирования диабета 2-го типа в результате апоптоза происходит существенное уменьшение массы β-клеток
    Exact
    [135]
    Suffix
    . Установлено, что в условиях хронической гиперактивации, обусловленной необходимостью синтеза повышенного количества инсулина, возникает активация IRE1-JNK-проапоптозного пути [43]. Имеются также сведения, что хронический ЭПР-стресс усиливает апоптоз при диабете 2-го типа посредством ATF6-CHOP-пути [27].
    (check this in PDF content)

  112. Start
    45720
    Prefix
    И действительно, показано, что у людей на фоне прогрессирования диабета 2-го типа в результате апоптоза происходит существенное уменьшение массы β-клеток [135]. Установлено, что в условиях хронической гиперактивации, обусловленной необходимостью синтеза повышенного количества инсулина, возникает активация IRE1-JNK-проапоптозного пути
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Имеются также сведения, что хронический ЭПР-стресс усиливает апоптоз при диабете 2-го типа посредством ATF6-CHOP-пути [27]. На важную роль ЭПР-стресса в патогенезе сахарного диабета 2-го типа косвенно указывают и данные, согласно которым объем и плотность эндоплазматического ретикулума в β-клетках лиц, страдающих сахарным диабетом, почти вдвое превосходили показатели здоровых людей [1
    (check this in PDF content)

  113. Start
    45851
    Prefix
    Установлено, что в условиях хронической гиперактивации, обусловленной необходимостью синтеза повышенного количества инсулина, возникает активация IRE1-JNK-проапоптозного пути [43]. Имеются также сведения, что хронический ЭПР-стресс усиливает апоптоз при диабете 2-го типа посредством ATF6-CHOP-пути
    Exact
    [27]
    Suffix
    . На важную роль ЭПР-стресса в патогенезе сахарного диабета 2-го типа косвенно указывают и данные, согласно которым объем и плотность эндоплазматического ретикулума в β-клетках лиц, страдающих сахарным диабетом, почти вдвое превосходили показатели здоровых людей [136].
    (check this in PDF content)

  114. Start
    46120
    Prefix
    На важную роль ЭПР-стресса в патогенезе сахарного диабета 2-го типа косвенно указывают и данные, согласно которым объем и плотность эндоплазматического ретикулума в β-клетках лиц, страдающих сахарным диабетом, почти вдвое превосходили показатели здоровых людей
    Exact
    [136]
    Suffix
    . В экспериментах in vitro добавление к клеткам печени диабетических мышей с ожирением шаперона ORP 150 значительно снижало резистентность к инсулину и повышало толерантность к глюкозе. И наоборот, трансфекция антисыворотки к ORP 150 в клетки печени здоровых мышей снижала чувствительность к инсулину [137].
    (check this in PDF content)

  115. Start
    46431
    Prefix
    В экспериментах in vitro добавление к клеткам печени диабетических мышей с ожирением шаперона ORP 150 значительно снижало резистентность к инсулину и повышало толерантность к глюкозе. И наоборот, трансфекция антисыворотки к ORP 150 в клетки печени здоровых мышей снижала чувствительность к инсулину
    Exact
    [137]
    Suffix
    . В другой работе панкреатические островки больных диабетом, культивированные в условиях высокой концентрации глюкозы, продемонстрировали индукцию шаперона GRP 78 и сплайсированного XBP1, чего не было замечено в контроле [136].
    (check this in PDF content)

  116. Start
    46661
    Prefix
    В другой работе панкреатические островки больных диабетом, культивированные в условиях высокой концентрации глюкозы, продемонстрировали индукцию шаперона GRP 78 и сплайсированного XBP1, чего не было замечено в контроле
    Exact
    [136]
    Suffix
    . Наконец, показано, что ЭПР-стресс вовлечен в процесс инсулиновой резистентности в печени, мышцах и жировой ткани [138]. Представленные результаты о связи патогенеза сахарного диабета и стресса эндоплазматического ретикулума позволяют не только проникнуть в глубинные механизмы патологии, но и наметить возможности терапевтического воздействия.
    (check this in PDF content)

  117. Start
    46781
    Prefix
    В другой работе панкреатические островки больных диабетом, культивированные в условиях высокой концентрации глюкозы, продемонстрировали индукцию шаперона GRP 78 и сплайсированного XBP1, чего не было замечено в контроле [136]. Наконец, показано, что ЭПР-стресс вовлечен в процесс инсулиновой резистентности в печени, мышцах и жировой ткани
    Exact
    [138]
    Suffix
    . Представленные результаты о связи патогенеза сахарного диабета и стресса эндоплазматического ретикулума позволяют не только проникнуть в глубинные механизмы патологии, но и наметить возможности терапевтического воздействия.
    (check this in PDF content)

  118. Start
    47482
    Prefix
    Лечение мышей с экспериментальным сахарным диабетом 2-го типа и ожирением с помощью 4-фенилбутирата, химического шаперона, который стабилизирует белковую конформацию и улучшает способность к фолдингу протеинов в эндоплазматическом ретикулуме, нормализовало содержание глюкозы в крови, восстанавливало системную чувствительность к инсулину, улучшало состояние печени, мышц и жировой ткани
    Exact
    [139]
    Suffix
    . Заболевания сердечно-сосудистой системы Данные последних лет, полученные in vitro на культивируемых кардиомиоцитах (КМЦ), а также in vivo на моделях различных заболеваний, четко указывают на участие стресса эндоплазматического ретикулума в патогенезе целого ряда сердечнососудистых расстройств.
    (check this in PDF content)

  119. Start
    48304
    Prefix
    Сегодня установлена важная роль ЭПР-стресса в прогрессировании ишемического повреждения, включая острый инфаркт миокарда, кардиомиопатии, патологическое сердечное ремоделирование, сердечную недостаточность
    Exact
    [140–142]
    Suffix
    . Особо подчеркивается значимость ЭПР-стресса в развитии ишемического/реперфузионного повреждения миокарда [143, 144]. В культивированных в условиях 16-часовой гипоксии вентрикулярных миоцитах обнаруживалась повышенная экспрессия таких маркерных протеинов стресса эндоплазматического ретикулума, как GRP 78 и XBP1.
    (check this in PDF content)

  120. Start
    48423
    Prefix
    Сегодня установлена важная роль ЭПР-стресса в прогрессировании ишемического повреждения, включая острый инфаркт миокарда, кардиомиопатии, патологическое сердечное ремоделирование, сердечную недостаточность [140–142]. Особо подчеркивается значимость ЭПР-стресса в развитии ишемического/реперфузионного повреждения миокарда
    Exact
    [143, 144]
    Suffix
    . В культивированных в условиях 16-часовой гипоксии вентрикулярных миоцитах обнаруживалась повышенная экспрессия таких маркерных протеинов стресса эндоплазматического ретикулума, как GRP 78 и XBP1.
    (check this in PDF content)

  121. Start
    48836
    Prefix
    в условиях 16-часовой гипоксии вентрикулярных миоцитах обнаруживалась повышенная экспрессия таких маркерных протеинов стресса эндоплазматического ретикулума, как GRP 78 и XBP1. Важно отметить, что последующая реоксигенация приводила к их снижению, указывая, что основным стимулом для инициирования реакции на ЭПР-стресс является гипоксия, а не реоксигенация
    Exact
    [145]
    Suffix
    . Сходные результаты были получены и in vivo. Так, в сердцах мышей, подвергнутых ишемии/ реперфузии, выявлялось значительное увеличение уровня шаперонов GRP 78 и GRP 94, что явилось следствием активации ATF6-пути [146].
    (check this in PDF content)

  122. Start
    49056
    Prefix
    Сходные результаты были получены и in vivo. Так, в сердцах мышей, подвергнутых ишемии/ реперфузии, выявлялось значительное увеличение уровня шаперонов GRP 78 и GRP 94, что явилось следствием активации ATF6-пути
    Exact
    [146]
    Suffix
    . В одной из приведенных выше работ [145] на фоне острого инфаркта миокарда у мышей обнаруживалась повышенная экспрессия шаперона GRP 78 в кардиомиоцитах вблизи инфаркта, но не в здоровых клетках вдали от некротизированного участка.
    (check this in PDF content)

  123. Start
    49100
    Prefix
    Так, в сердцах мышей, подвергнутых ишемии/ реперфузии, выявлялось значительное увеличение уровня шаперонов GRP 78 и GRP 94, что явилось следствием активации ATF6-пути [146]. В одной из приведенных выше работ
    Exact
    [145]
    Suffix
    на фоне острого инфаркта миокарда у мышей обнаруживалась повышенная экспрессия шаперона GRP 78 в кардиомиоцитах вблизи инфаркта, но не в здоровых клетках вдали от некротизированного участка. В другом исследовании в миокарде мышей, подвергнутых воздействию ишемии с последующей реперфузией, выявлялась активация CHOP с последующим апоптозом кардиомиоцитов [147].
    (check this in PDF content)

  124. Start
    49468
    Prefix
    В одной из приведенных выше работ [145] на фоне острого инфаркта миокарда у мышей обнаруживалась повышенная экспрессия шаперона GRP 78 в кардиомиоцитах вблизи инфаркта, но не в здоровых клетках вдали от некротизированного участка. В другом исследовании в миокарде мышей, подвергнутых воздействию ишемии с последующей реперфузией, выявлялась активация CHOP с последующим апоптозом кардиомиоцитов
    Exact
    [147]
    Suffix
    . Важно отметить, что параллельно в реперфузируемом миокарде определялось повышенное образование супероксидного аниона и увеличенная экспрессия мРНК интерлейкина-6 в ответ на введение таким животным индуктора ЭПР-стресса тапсигаргина.
    (check this in PDF content)

  125. Start
    49954
    Prefix
    параллельно в реперфузируемом миокарде определялось повышенное образование супероксидного аниона и увеличенная экспрессия мРНК интерлейкина-6 в ответ на введение таким животным индуктора ЭПР-стресса тапсигаргина. Это указывает на тесную связь между оксидативным и ЭПР-стрессом при ишемическом/реперфузионном повреждении КМЦ в виде индуцированного апоптоза и миокардиального воспаления
    Exact
    [147]
    Suffix
    . Интересно, что у трансгенных мышей, лишенных гена chop, описанные изменения были выражены в значительно меньшей степени. Исследование интимных механизмов, инициируемых ЭПР-стрессом в условиях ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, показало, например, что существенную роль в развитии этого процесса играет уровень активности Ca2+-АТФазы саркоплазматического ретикул
    (check this in PDF content)

  126. Start
    50538
    Prefix
    -стрессом в условиях ишемического и реперфузионного повреждения миокарда, показало, например, что существенную роль в развитии этого процесса играет уровень активности Ca2+-АТФазы саркоплазматического ретикулума, обеспечивающей возврат ионов кальция из цитозоля в ЭПР. Так, генный трансфер этого фермента значительно ослаблял апоптоз КМЦ на модели ишемической болезни сердца у свиней
    Exact
    [148]
    Suffix
    . Приведенные данные согласуются с результатами, полученными при изучении роли кальций-чувствительных рецепторов (CaR) на мембранах эндоплазматического ретикулума. Стимуляция этих рецепторов, сцепленных с G-белками, через активацию фосфолипазы С вызывает запуск инозитольного каскада, что ведет к увеличению концентрации Ca2+ в цитозоле за счет его высвобождения из саркоплазматического ретик
    (check this in PDF content)

  127. Start
    51185
    Prefix
    Этот процесс значительно активировался в неонатальных кардиомиоцитах крыс, подвергнутых воздействию гипоксии и реоксигенации, что, в свою очередь, обусловило повышение активности маркеров ЭПР-стресса и индукцию апоптоза
    Exact
    [149]
    Suffix
    . Недавно показана также протективная роль АМФ-активируемой протеинкиназы (AMPK). Профилактическое введение активаторов этого энзима перед воздействием гипоксии/реоксигенации культивированных кардиомиоцитов существенно ослабляло активность проапоптозных и повышало уровень антиапоптозных протеинов.
    (check this in PDF content)

  128. Start
    51591
    Prefix
    Профилактическое введение активаторов этого энзима перед воздействием гипоксии/реоксигенации культивированных кардиомиоцитов существенно ослабляло активность проапоптозных и повышало уровень антиапоптозных протеинов. В результате, активность ЭПР-стресса подавлялась, что выразилось в ослаблении апоптоза
    Exact
    [150]
    Suffix
    . В работе американских исследователей установлена значимость экспрессии гена derlin-3, которая индуцируется с помощью адаптивного пути ATF6 и обеспечивает активацию ERAD. Такой протективный эффект гена derlin-3 был показан как in vivo у мышей в кардиомиоцитах краевой зоны инфаркта миокарда, так и в культивируемых КМЦ [151].
    (check this in PDF content)

  129. Start
    51917
    Prefix
    В работе американских исследователей установлена значимость экспрессии гена derlin-3, которая индуцируется с помощью адаптивного пути ATF6 и обеспечивает активацию ERAD. Такой протективный эффект гена derlin-3 был показан как in vivo у мышей в кардиомиоцитах краевой зоны инфаркта миокарда, так и в культивируемых КМЦ
    Exact
    [151]
    Suffix
    . Факт активации ATF6-пути на фоне экспериментального острого инфаркта миокарда отмечен и другими авторами [152]. При этом фиксировалось также кардиопротективное действие этой киназы. По крайней мере, использование ингибитора ATF6 вызывало дальнейшее ослабление сердечной функции и на 14 дней укорачивало продолжительность жизни мышей после перенесенного инфаркта.
    (check this in PDF content)

  130. Start
    52030
    Prefix
    Такой протективный эффект гена derlin-3 был показан как in vivo у мышей в кардиомиоцитах краевой зоны инфаркта миокарда, так и в культивируемых КМЦ [151]. Факт активации ATF6-пути на фоне экспериментального острого инфаркта миокарда отмечен и другими авторами
    Exact
    [152]
    Suffix
    . При этом фиксировалось также кардиопротективное действие этой киназы. По крайней мере, использование ингибитора ATF6 вызывало дальнейшее ослабление сердечной функции и на 14 дней укорачивало продолжительность жизни мышей после перенесенного инфаркта.
    (check this in PDF content)

  131. Start
    52721
    Prefix
    При исследовании аутопсийных образцов сердец человека оказалось, что активность этого энзима прямо коррелировала с количеством выживших после инфаркта миокарда кардиомиоцитов. Эти результаты подтвердились на модели острого инфаркта миокарда у мышей
    Exact
    [153]
    Suffix
    . Наконец, в недавнем исследовании, проведенном на изолированных кардиомиоцитах, подвергнутых воздействию ишемии/реперфузии, выяснилось, что изоформа Na+/H+-обменника NHE1 способствует активации апоптоза параллельно со стимуляцией проапоптозной ветви UPR ЭПР-стресса [154].
    (check this in PDF content)

  132. Start
    53001
    Prefix
    Наконец, в недавнем исследовании, проведенном на изолированных кардиомиоцитах, подвергнутых воздействию ишемии/реперфузии, выяснилось, что изоформа Na+/H+-обменника NHE1 способствует активации апоптоза параллельно со стимуляцией проапоптозной ветви UPR ЭПР-стресса
    Exact
    [154]
    Suffix
    . Как известно, активация NHE1 в кардиомиоцитах в условиях ишемии/реперфузии способствует развитию так называемого «кальциевого парадокса» и ослабляется в условиях применения блокаторов NHE [155].
    (check this in PDF content)

  133. Start
    53200
    Prefix
    кардиомиоцитах, подвергнутых воздействию ишемии/реперфузии, выяснилось, что изоформа Na+/H+-обменника NHE1 способствует активации апоптоза параллельно со стимуляцией проапоптозной ветви UPR ЭПР-стресса [154]. Как известно, активация NHE1 в кардиомиоцитах в условиях ишемии/реперфузии способствует развитию так называемого «кальциевого парадокса» и ослабляется в условиях применения блокаторов NHE
    Exact
    [155]
    Suffix
    . Приведенные данные показывают, что выяснение молекулярных механизмов, способствующих вовлечению стресса эндоплазматического ретикулума в повреждение миокарда, индуцированное ишемией и последующей реперфузией, открывает новые терапевтические возможности для ослабления описанного патологического процесса [140].
    (check this in PDF content)

  134. Start
    53529
    Prefix
    Приведенные данные показывают, что выяснение молекулярных механизмов, способствующих вовлечению стресса эндоплазматического ретикулума в повреждение миокарда, индуцированное ишемией и последующей реперфузией, открывает новые терапевтические возможности для ослабления описанного патологического процесса
    Exact
    [140]
    Suffix
    . Процесс накопления несвернутых и неправильно свернутых протеинов в результате нарушенного фолдинга способствует также протеканию продуктивных процессов в миокарде с развитием гипертрофии и патологического ремоделирования.
    (check this in PDF content)

  135. Start
    54337
    Prefix
    инициирование стресса эндоплазматического ретикулума фиксировалось параллельно с признаками гипертрофии клеток, ростом внутриклеточной концентрации Ca2+ и экспрессии кальциневрина и фактора MEF2c (myocyte enhancer factor 2c). Применение же циклоспорина А, ингибитора кальценеврина, значительно подавляло ядерную транслокацию MEF2c и ингибировало индуцированную тапсигаргином гипертрофию
    Exact
    [156]
    Suffix
    . На значимость роста концентрации цитозольного Ca2+, равно как и стимуляции кальмодулина и кальциневрина, указывают и другие исследователи, отмечая, что гипертрофия миокарда, изначально являющаяся адаптивным процессом, в условиях тяжелого и длительного ЭПР-стресса может привести к апоптозу кардиомиоцитов [157].
    (check this in PDF content)

  136. Start
    54721
    Prefix
    На значимость роста концентрации цитозольного Ca2+, равно как и стимуляции кальмодулина и кальциневрина, указывают и другие исследователи, отмечая, что гипертрофия миокарда, изначально являющаяся адаптивным процессом, в условиях тяжелого и длительного ЭПР-стресса может привести к апоптозу кардиомиоцитов
    Exact
    [157]
    Suffix
    . По-видимому, определенную роль в развитии сердечного моделирования в условиях стресса эндоплазматического ретикулума играет связь последнего с эффектами ангиотензина II (AII). Показано, например, что AII стимулирует образование шаперонов ЭПР-стресса и индуцирует апоптоз в культуре кардиомиоцитов взрослых крыс [158].
    (check this in PDF content)

  137. Start
    55048
    Prefix
    По-видимому, определенную роль в развитии сердечного моделирования в условиях стресса эндоплазматического ретикулума играет связь последнего с эффектами ангиотензина II (AII). Показано, например, что AII стимулирует образование шаперонов ЭПР-стресса и индуцирует апоптоз в культуре кардиомиоцитов взрослых крыс
    Exact
    [158]
    Suffix
    . Высказанное предположение хорошо согласуется с фактом подавления экспрессии шаперонов стресса эндоплазматического ретикулума, сердечной гипертрофии и апоптоза у крыс и мышей в условиях применения блокаторов AII-рецепторов 1-го типа [158, 159].
    (check this in PDF content)

  138. Start
    55300
    Prefix
    Высказанное предположение хорошо согласуется с фактом подавления экспрессии шаперонов стресса эндоплазматического ретикулума, сердечной гипертрофии и апоптоза у крыс и мышей в условиях применения блокаторов AII-рецепторов 1-го типа
    Exact
    [158, 159]
    Suffix
    . При наложении лигатуры на коронарную артерию мышей через 4 нед у животных развивалась сердечная недостаточность [160]. Авторы выяснили, что сердечное моделирование обеспечивалось за счет комбинирования провоспалительного, профиброзного и проапоптозного эффектов, которые, в свою очередь, были обусловлены активацией транскрипционного фактора NF-κB.
    (check this in PDF content)

  139. Start
    55426
    Prefix
    Высказанное предположение хорошо согласуется с фактом подавления экспрессии шаперонов стресса эндоплазматического ретикулума, сердечной гипертрофии и апоптоза у крыс и мышей в условиях применения блокаторов AII-рецепторов 1-го типа [158, 159]. При наложении лигатуры на коронарную артерию мышей через 4 нед у животных развивалась сердечная недостаточность
    Exact
    [160]
    Suffix
    . Авторы выяснили, что сердечное моделирование обеспечивалось за счет комбинирования провоспалительного, профиброзного и проапоптозного эффектов, которые, в свою очередь, были обусловлены активацией транскрипционного фактора NF-κB.
    (check this in PDF content)

  140. Start
    55896
    Prefix
    Как оказалось, последний механизм модулировался трансформацией ответа на стресс эндоплазматического ретикулума от адаптивного до проапоптозного, что подтверждалось активацией соответствующих маркеров ЭПР-стресса
    Exact
    [160]
    Suffix
    . Подобное повышение экспрессии мРНК и протеинов шаперона GRP 78 и каспазы-12 было ранее выявлено на модели сердечной недостаточности у спонтанно-гипертензивных крыс [161]. В последнее время идентифицирован целый ряд новых молекул, по-видимому, участвующих в прогрессировании сердечной недостаточности на фоне активации ЭПР-стресса и UPR.
    (check this in PDF content)

  141. Start
    56068
    Prefix
    Как оказалось, последний механизм модулировался трансформацией ответа на стресс эндоплазматического ретикулума от адаптивного до проапоптозного, что подтверждалось активацией соответствующих маркеров ЭПР-стресса [160]. Подобное повышение экспрессии мРНК и протеинов шаперона GRP 78 и каспазы-12 было ранее выявлено на модели сердечной недостаточности у спонтанно-гипертензивных крыс
    Exact
    [161]
    Suffix
    . В последнее время идентифицирован целый ряд новых молекул, по-видимому, участвующих в прогрессировании сердечной недостаточности на фоне активации ЭПР-стресса и UPR. Так, показано, что ЭПР-стресс в числе многих других активирует в сердечных миоцитах экспрессию гена tribbles-3, кодирующего соответствующий протеин, содержание которого было резко повышено в клетках краев
    (check this in PDF content)

  142. Start
    56494
    Prefix
    Так, показано, что ЭПР-стресс в числе многих других активирует в сердечных миоцитах экспрессию гена tribbles-3, кодирующего соответствующий протеин, содержание которого было резко повышено в клетках краевой зоны инфаркта миокарда
    Exact
    [162]
    Suffix
    . Проведенный другими исследователями скрининг новых молекул неонатальных кардиомиоцитов крыс позволил выявить трансмембранный протеин PARM-1 (prostatic androgen repressed message-1), локализованный преимущественно в мембранах ЭПР.
    (check this in PDF content)

  143. Start
    56964
    Prefix
    Оказалось, что у крыс Dahl высокосолевая диета приводила к гипертензии, сердечной гипертрофии и сердечной недостаточности с параллельным увеличением экспрессии PARM-1 и сопутствующим ростом маркеров ЭПР-стресса
    Exact
    [163]
    Suffix
    . Данные последних лет указывают на участие стресса эндоплазматического ретикулума в патогенезе различных кардиомиопатий. Показано, например, что мутация гена kdel, кодирующего протеины рецепторов, чувствительных к шаперонам эндоплазматического ретикулума, повышает восприимчивость кардиомиоцитов к ЭПР-стрессу и способствует развитию дилатирующей кардиомиопатии [164].
    (check this in PDF content)

  144. Start
    57344
    Prefix
    Показано, например, что мутация гена kdel, кодирующего протеины рецепторов, чувствительных к шаперонам эндоплазматического ретикулума, повышает восприимчивость кардиомиоцитов к ЭПР-стрессу и способствует развитию дилатирующей кардиомиопатии
    Exact
    [164]
    Suffix
    . Установлено также участие стресса эндоплазматического ретикулума в развитии аутоиммунной кардиомиопатии. При моделировании этого заболевания у кроликов с помощью иммунизации аутоантителами к бета-адренорецепторам у животных развивались левожелудочковая дилатация, систолическая дисфункция и апоптоз кардиомиоцитов.
    (check this in PDF content)

  145. Start
    57832
    Prefix
    При моделировании этого заболевания у кроликов с помощью иммунизации аутоантителами к бета-адренорецепторам у животных развивались левожелудочковая дилатация, систолическая дисфункция и апоптоз кардиомиоцитов. Эти нарушения сочетались с активацией экспрессии GRP 78 и CHOP, усилением расщепления каспазы-12 и повышением ядерной транслокации расщепленного фрагмента ATF6
    Exact
    [165, 166]
    Suffix
    . В экспериментах на крысах аутоиммунный миокардит вызвали введением свиного кардиального миозина. Через 2 нед у животных выявлялась дисфункция левого желудочка и повышение центрального венозного давления.
    (check this in PDF content)

  146. Start
    58162
    Prefix
    Через 2 нед у животных выявлялась дисфункция левого желудочка и повышение центрального венозного давления. Отмеченные изменения сочетались с повышением экспрессии маркеров адаптивной и проапоптозной ветвей UPR
    Exact
    [167]
    Suffix
    . Длительное же введение таким животным антиоксиданта эдаравона значительно облегчало течение заболевания. Сходным образом антагонист ангиотензиновых рецепторов 1-го типа олмесартан оказывал протективное действие в отношении аутоиммунного миокардита у крыс Lewis, иммунизированных тем же антигеном.
    (check this in PDF content)

  147. Start
    58693
    Prefix
    При этом благоприятный эффект препарата сочетался со снижением миокардиальной экспрессии GRP 78, CHOP, каспазы-12, MAPK и JNK, равно как и провоспалительных цитокинов и маркеров оксидативного стресса
    Exact
    [168]
    Suffix
    . Информация о вкладе стресса эндоплазматического ретикулума в развитие сердечно-сосудистых заболеваний была бы не полной без упоминания его возможной роли в патогенезе атеросклероза. По-видимому, эта роль многогранна и не ограничивается воздействием на какое-то одно звено болезни.
    (check this in PDF content)

  148. Start
    59425
    Prefix
    Оказалось, что гомоцистеин инициирует ЭПР-стресс, который в клетках сосудистого эндотелия и гладкой мускулатуры активирует механизмы, индуцирующие экспрессию генов, ответственных за биосинтез и внутриклеточное накопление холестерола и триглицеридов
    Exact
    [169]
    Suffix
    . Кроме того, в последнее время появились сведения об участии ЭПР-стресса в процессах формирования и распада атеросклеротических бляшек. Так, при анализе сегментов коронарных артерий людей выяснилось, что повышенное содержание шаперонов ЭПР-стресса и протеина CHOP имело место, главным образом, в нестабильных атеросклеротических бляшках [170].
    (check this in PDF content)

  149. Start
    59833
    Prefix
    Так, при анализе сегментов коронарных артерий людей выяснилось, что повышенное содержание шаперонов ЭПР-стресса и протеина CHOP имело место, главным образом, в нестабильных атеросклеротических бляшках
    Exact
    [170]
    Suffix
    . Тот же путь CHOP проапоптозной ветви UPR активизировался в макрофагах мышей, из которых образуются пенистые клетки. Усиленный апоптоз пенистых клеток делает образующуюся атеросклеротическую бляшку более уязвимой, а распад последней увеличивает опасность острого коронарного синдрома [171].
    (check this in PDF content)

  150. Start
    60133
    Prefix
    Тот же путь CHOP проапоптозной ветви UPR активизировался в макрофагах мышей, из которых образуются пенистые клетки. Усиленный апоптоз пенистых клеток делает образующуюся атеросклеротическую бляшку более уязвимой, а распад последней увеличивает опасность острого коронарного синдрома
    Exact
    [171]
    Suffix
    . Последнее предположение приведенные авторы подтвердили данными, согласно которым бляшки нокаутных мышей, лишенных гена chop, содержали лишь минимальное количество апоптозных клеток. Другие заболевания, ассоциированные с ЭПР-стрессом Несмотря на уверенность в том, что стресс эндоплазматического ретикулума вовлечен в развитие значительного количества самых разных заболеваний, мы располаг
    (check this in PDF content)

  151. Start
    60995
    Prefix
    Накапливаются сведения о том, что стресс эндоплазматического ретикулума и инициируемый им UPR вносят вклад в прогрессирование опухолевого процесса. С одной стороны, гипоксия часто сопровождает развитие опухолевых клеток и определяет степень их резистентности к антибластомной терапии
    Exact
    [172]
    Suffix
    . Как уже неоднократно отмечалось, гипоксия является одним из мощных индукторов ЭПР-стресса, повышая экспрессию таких шаперонов, как GRP 78 и GRP 94 [4]. Показано, что увеличение содержания этих шаперонов наблюдается при различных опухолях, что и обусловливает повышение резистентности к химиотерапевтическим средствам.
    (check this in PDF content)

  152. Start
    61150
    Prefix
    С одной стороны, гипоксия часто сопровождает развитие опухолевых клеток и определяет степень их резистентности к антибластомной терапии [172]. Как уже неоднократно отмечалось, гипоксия является одним из мощных индукторов ЭПР-стресса, повышая экспрессию таких шаперонов, как GRP 78 и GRP 94
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Показано, что увеличение содержания этих шаперонов наблюдается при различных опухолях, что и обусловливает повышение резистентности к химиотерапевтическим средствам. И наоборот, ингибирование с помощью специфической антисыворотки экспрессии шаперона GRP 78, как оказалось, повышает чувствительность опухолей к гипоксии и одновременно ослабляет рост опухоли in vivo [172].
    (check this in PDF content)

  153. Start
    61543
    Prefix
    И наоборот, ингибирование с помощью специфической антисыворотки экспрессии шаперона GRP 78, как оказалось, повышает чувствительность опухолей к гипоксии и одновременно ослабляет рост опухоли in vivo
    Exact
    [172]
    Suffix
    . Кроме того, установлено, что UPR, возникающий в ответ на ЭПР-стресс, индуцирует экспрессию гена множественной лекарственной резистентности MDR и посредством этого влияет на чувствительность опухолевых клеток [173].
    (check this in PDF content)

  154. Start
    61769
    Prefix
    Кроме того, установлено, что UPR, возникающий в ответ на ЭПР-стресс, индуцирует экспрессию гена множественной лекарственной резистентности MDR и посредством этого влияет на чувствительность опухолевых клеток
    Exact
    [173]
    Suffix
    . С другой стороны – существует мнение о том, что UPR может вносить вклад в рост опухоли и другим путем – через стимуляцию ангиогенеза. Выяснено, в частности, что ЭПР-стресс запускает экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), мощного индуктора ангиогенеза при гипоксии [174, 175].
    (check this in PDF content)

  155. Start
    62082
    Prefix
    С другой стороны – существует мнение о том, что UPR может вносить вклад в рост опухоли и другим путем – через стимуляцию ангиогенеза. Выяснено, в частности, что ЭПР-стресс запускает экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), мощного индуктора ангиогенеза при гипоксии
    Exact
    [174, 175]
    Suffix
    . По-видимому, это осуществляется благодаря усилению на фоне ЭПР-стресса экспрессии шаперона ORP 150, который облегчает синтез и секрецию VEGF [174, 176]. Логичным выглядит предположение о том, что внедрение в клетки таких внутриклеточных паразитов, как патогенные вирусы, должно инициировать стресс эндоплазматического ретикулума.
    (check this in PDF content)

  156. Start
    62239
    Prefix
    Выяснено, в частности, что ЭПР-стресс запускает экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), мощного индуктора ангиогенеза при гипоксии [174, 175]. По-видимому, это осуществляется благодаря усилению на фоне ЭПР-стресса экспрессии шаперона ORP 150, который облегчает синтез и секрецию VEGF
    Exact
    [174, 176]
    Suffix
    . Логичным выглядит предположение о том, что внедрение в клетки таких внутриклеточных паразитов, как патогенные вирусы, должно инициировать стресс эндоплазматического ретикулума. И действительно, появляются сведения, согласно которым инфекция, вызываемая вирусами гепатита B, гепатита C, гепатита D, болезни Борна, мышиной лейкемии Молони индуцирует ЭПР-стресс, вероятно, в связи с необходимо
    (check this in PDF content)

  157. Start
    62882
    Prefix
    которым инфекция, вызываемая вирусами гепатита B, гепатита C, гепатита D, болезни Борна, мышиной лейкемии Молони индуцирует ЭПР-стресс, вероятно, в связи с необходимостью синтеза в клетке «чужих» протеинов. Запускаемый вирусной инфекцией UPR способствует развитию локального воспаления и апоптоза, что, в свою очередь, может стимулировать печеночное повреждение, карциногенез и нейродегенерацию
    Exact
    [119, 177]
    Suffix
    . Следует упомянуть и о появившейся информации относительно вклада стресса эндоплазматического ретикулума в патогенез маниакальнодепрессивного психоза. Генетическое исследование пациентов с биполярным расстройством показало, что нарушение экспрессии и/или функционирования протеинов GRP 78 и XBP1может явиться фактором риска возникновения этого заболевания [178, 179].
    (check this in PDF content)

  158. Start
    63266
    Prefix
    Генетическое исследование пациентов с биполярным расстройством показало, что нарушение экспрессии и/или функционирования протеинов GRP 78 и XBP1может явиться фактором риска возникновения этого заболевания
    Exact
    [178, 179]
    Suffix
    . Попутно отметим, что применяемые для лечения биполярного расстройства улучшающие настроение препараты способны корректировать нарушенную функцию XBP1 и повышают экспрессию шаперонов ЭПР-стресса [178, 180].
    (check this in PDF content)

  159. Start
    63476
    Prefix
    Попутно отметим, что применяемые для лечения биполярного расстройства улучшающие настроение препараты способны корректировать нарушенную функцию XBP1 и повышают экспрессию шаперонов ЭПР-стресса
    Exact
    [178, 180]
    Suffix
    . Не исключено, что воздействие стресса эндоплазматического ретикулума при данной патологии, как и при нейродегенеративных заболеваниях, связано с развивающейся под его влиянием церебральной ишемией, что и обусловливает нарушение функционирования нейронов [181–183].
    (check this in PDF content)

  160. Start
    63747
    Prefix
    Не исключено, что воздействие стресса эндоплазматического ретикулума при данной патологии, как и при нейродегенеративных заболеваниях, связано с развивающейся под его влиянием церебральной ишемией, что и обусловливает нарушение функционирования нейронов
    Exact
    [181–183]
    Suffix
    .
    (check this in PDF content)