The 79 reference contexts in paper A. Smirnov V., А. Смирнов В. (2010) “ЛЕЧЕНИЕ ГЛОМЕРУЛОПАТИЙ ЦИКЛОСПОРИНОМ: ПРАВИЛЬНЫЙ ПОДХОД С НЕВЕРНЫМ ОБОСНОВАНИЕМ // GLOMERULOPATHY TREATMENT BY CYCLOSPORINE: THE RIGHT APPROACH WITH THE WRONG RATIONALE” / spz:neicon:nefr:y:2010:i:4:p:9-22

  1. Start
    3249
    Prefix
    данные клинических исследований, которых, кстати, накопилось нема­ ло в литературе, свидетельствующих о высокой эффективности применения циклоспорина при раз­ личных гломерулопатиях. К этой теме обращались не раз самые маститые ученые. На основе меж­ дународного консенсуса были разработаны клини­ ческие алгоритмы и рекомендации по применению циклоспорина при нефропатиях
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В отечественСмирнов А.В. 197022, Санкт-Петербург, ул. Л.Толстого, д. 17, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, корп. 54, кафедра пропедевтики внутренних болезней. Тел.: (812) 234-01-65; Факс: (812) 234-65-30; E-mail: smirnov@nephrolog.ru ной литературе только в текущем году были опуб­ ликованы обзоры Л.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3579
    Prefix
    Павлова, корп. 54, кафедра пропедевтики внутренних болезней. Тел.: (812) 234-01-65; Факс: (812) 234-65-30; E-mail: smirnov@nephrolog.ru ной литературе только в текущем году были опуб­ ликованы обзоры Л.В. Козловской
    Exact
    [2]
    Suffix
    и Е.В. Заха­ ровой, Л.С. Бирюковой [3]. Авторы последних двух работ настолько подробно, в том числе и в истори­ ческом аспекте [2], обрисовали проблему, что прак­ тически полностью исчерпали тему, касающуюся оценки эффективности применения циклоспорина при первичных и вторичных гломерулярных болез­ нях.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3617
    Prefix
    Павлова, корп. 54, кафедра пропедевтики внутренних болезней. Тел.: (812) 234-01-65; Факс: (812) 234-65-30; E-mail: smirnov@nephrolog.ru ной литературе только в текущем году были опуб­ ликованы обзоры Л.В. Козловской [2] и Е.В. Заха­ ровой, Л.С. Бирюковой
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Авторы последних двух работ настолько подробно, в том числе и в истори­ ческом аспекте [2], обрисовали проблему, что прак­ тически полностью исчерпали тему, касающуюся оценки эффективности применения циклоспорина при первичных и вторичных гломерулярных болез­ нях.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    3708
    Prefix
    Тел.: (812) 234-01-65; Факс: (812) 234-65-30; E-mail: smirnov@nephrolog.ru ной литературе только в текущем году были опуб­ ликованы обзоры Л.В. Козловской [2] и Е.В. Заха­ ровой, Л.С. Бирюковой [3]. Авторы последних двух работ настолько подробно, в том числе и в истори­ ческом аспекте
    Exact
    [2]
    Suffix
    , обрисовали проблему, что прак­ тически полностью исчерпали тему, касающуюся оценки эффективности применения циклоспорина при первичных и вторичных гломерулярных болез­ нях. Автор данных строк, при всем своем жела­ нии, ничего не смог бы добавить нового к уже ска­ занному.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4790
    Prefix
    В-третьих, успехи моле­ кулярной биологии, позволившие вскрыть механиз­ мы действия циклоспорина (а также глюкокорти­ коидов) на уровне соматических, а не только иммунных клеток, как это было принято считать раньше. Механизм действия циклоспорина на уровне иммунных клеток. Циклоспорин начали использовать в нефроло­ гии с середины 80-х годов прошлого столетия
    Exact
    [2]
    Suffix
    , т.е. примерно через 5-6 лет после первого его при­ менения в органной трансплантологии [4]. В осно­ ву объяснений патогенетической терапии циклос­ порином были положены представления о его им­ муносупрессивном действии на уровне не только Т-, но и В-клеток.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4881
    Prefix
    Механизм действия циклоспорина на уровне иммунных клеток. Циклоспорин начали использовать в нефроло­ гии с середины 80-х годов прошлого столетия [2], т.е. примерно через 5-6 лет после первого его при­ менения в органной трансплантологии
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В осно­ ву объяснений патогенетической терапии циклос­ порином были положены представления о его им­ муносупрессивном действии на уровне не только Т-, но и В-клеток. Главной мишенью действия цик­ лоспорина являются СБ4+Т-клетки (Т-хелперы), в которых он блокирует синтез интерлейкина-2 (ИЛ- 2), необходимый для генерации и пролиферации Т- цитоксических клеток из их предшественников.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    6501
    Prefix
    В на­ стоящее время установлено, что циклофиллины участвуют в процессах репликации РНК и протеи­ нов вируса гепатита С (важный механизм плейот- ропного эффекта циклоспорина при вирусном гепа­ тите С)
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Нативный циклофиллин и свободный циклоспорин не оказывают какого-либо действия на кальциневрин. Однако комплекс циклоспорина с циклофилином обладает выраженным ингибиру­ ющим эффектом на серин-треонин-фосфатазу, в результате чего нарушается процесс дефосфори- лизации NFAT, а следовательно, его транслокация в ядро.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    7618
    Prefix
    Для обоснования использо­ вания циклоспорина при иммунокомплексных и аутоиммунных нефропатиях важно оценивать его действие не только на уровне Т-хелперов, но и учи­ тывать супрессию антигенпрезентирующих клеток (дендритных макрофагов) и антителпродуцирую- щих В-лимфоцитов
    Exact
    [6-13]
    Suffix
    . Как известно, обработ­ ка антигена иммунокомпетентными клетками при иммунокомплексных и аутоиммунных заболевани­ ях (например, при системной красной волчанке - СКВ) может протекать двумя путями.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    8837
    Prefix
    (например при СКВ) АПК поглощают комплекс аутоантиген-аутоантитело, процессиру­ ют его (обрабатывают, расщепляют), и далее пеп­ тиды, являющиеся продуктами процессинга идио- типического сегмента аутоантитела, в составе с молекулами главного комплекса гистосовместимо­ сти класса II представляются ТЫ-лимфоцитам. Далее процесс протекает в соответствии с выше­ описанной схемой
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Классические представления о механиз­ мах действия циклоспорина при гломеруло- патиях Исходя из классических представлений об им- муносупрессирующем действии циклоспорина пре­ имущественно на уровне Т-клеточного звена иммунитета, многие клиницисты-исследователи посчитали наиболее обоснованным его примене­ ние при гломерулопатиях двух типов: при болезни минимальных изменений (БМИ) и
    (check this in PDF content)

  10. Start
    9653
    Prefix
    Причиной такого суждения послужила гипотеза, согласно которой протеинурия при БМИ и ФСГС обусловлена наличием в крови «фактора гломерулярной проницаемости», который продуци­ руется в избытке дисфункционирующими Т-клет- ками, в результате их повреждения различными экзогенными факторами (рис. 2). Впервые эту ги­ потезу в 1974 г. выдвинул R.J. Shаlhoub
    Exact
    [15]
    Suffix
    , кото­ рый имел в виду только липоидный нефроз. В ос­ нову своих предположений R.J. Shalhoub положил следующие факты. Во-первых, отсутствие при ли- поидном нефрозе в крови антител; во-вторых, слу­ чаи его ремиссии при коревой инфекции; в-треть­ их, частое сочетание липоидного нефроза с лим­ фомой Ходжкина и, наконец, эффективность при этом заболевании глюкокортикоидов (ГК).
    (check this in PDF content)

  11. Start
    10617
    Prefix
    с цитокинами (лимфокинами), кото­ рые обладают нейтрализующим действием на от­ рицательно заряженные (за счет гликокаликса) структуры гломерулярно-фильтрационного барье­ ра (ГФБ) и, главным образом, на гломерулярно­ базальную мембрану (ГБМ). Следует заметить, что до настоящего времени природа гипотетичес­ кого «фактора гломерулярной проницаемости» так и не установлена
    Exact
    [16]
    Suffix
    . В 1992 г. V.J. Savin и соавт. [17] предложили косвенный метод определения «фактора гломерулярной проницаемости» в плаз­ ме крови больных с БМИ и ФСГС. Принцип мето­ да заключался в регистрации изменений диаметра капилляров клубочков крысы, помещенных в сре­ ду, содержащую альбумин, куда добавлялась ис­ пытуемая плазма больного.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    10653
    Prefix
    ), кото­ рые обладают нейтрализующим действием на от­ рицательно заряженные (за счет гликокаликса) структуры гломерулярно-фильтрационного барье­ ра (ГФБ) и, главным образом, на гломерулярно­ базальную мембрану (ГБМ). Следует заметить, что до настоящего времени природа гипотетичес­ кого «фактора гломерулярной проницаемости» так и не установлена [16]. В 1992 г. V.J. Savin и соавт.
    Exact
    [17]
    Suffix
    предложили косвенный метод определения «фактора гломерулярной проницаемости» в плаз­ ме крови больных с БМИ и ФСГС. Принцип мето­ да заключался в регистрации изменений диаметра капилляров клубочков крысы, помещенных в сре­ ду, содержащую альбумин, куда добавлялась ис­ пытуемая плазма больного.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    11537
    Prefix
    На основании регистрации градиен­ та онкотического давления и степени растяжения (набухания) капилляров, рассчитывали показатель проницаемости по отношению к альбумину (Palb). Сами создатели этого метода нашли его очень удобным в доказательстве наличия «фактора гло­ мерулярной приницаемости» при БМИ и ФСГС
    Exact
    [18]
    Suffix
    . К настоящему времени в литературе накопилось немало работ, как доказывающих, так и опровер­ гающих наличие «фактора гломерулярной прони­ цаемости» по Palb в крови больных и его роль в происхождении протеинурии при БМИ и ФСГС.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    11833
    Prefix
    К настоящему времени в литературе накопилось немало работ, как доказывающих, так и опровер­ гающих наличие «фактора гломерулярной прони­ цаемости» по Palb в крови больных и его роль в происхождении протеинурии при БМИ и ФСГС. В 2003 г. группа исследователей под руководством D.C. Cattran
    Exact
    [19]
    Suffix
    , куда входил и сам изобретатель метода определения «фактора гломерулярной про­ ницаемости» по Palb, провели следующее клини­ ческое исследование. Были обследованы две груп­ пы больных с ФСГС, одна из которых служила кон­ тролем, а пациенты другой - получали лечение циклоспорином.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    12907
    Prefix
    Кроме того, в некоторых работах было показано, что «фактор гломерулярной проницаемо­ сти», оцененный по Palb, повышен при аутосомно- рецессивном нефротическом синдроме (НС), обус­ ловленным мутацией гена подоцина (NPHS2), т.е. при заболевании с заведомо неиммунным генезом
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Таким образом, положительный эффект цик­ лоспорина в отношении ремиссии НС при БМИ и ФСГС нельзя было связать с его супрессивным действием на уровне Т-клеточного звена иммуни­ тета. Высокая терапевтическая эффективность цик­ лоспорина была отмечена во многих клинических исследованиях не только при БМИ и ФСГС, но так­ же при иммунокомплексных и аутоиммунных гло- мерулопатиях.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    13506
    Prefix
    Высокий процент ремиссий НС (от 40 до 80%) был отмечен при мембранозной нефро­ патии (МН), IgA-нефропатии, мембранопролифе­ ративном гломерулонефрите, вторичном гломеру- лонефрите при болезни Шенлейна-Геноха, МН при СКВ
    Exact
    [21-32]
    Suffix
    . Вполне естественно, что большинство клини­ цистов, применяя циклоспорин при иммунокомплек­ сных и аутоиммунных процессах, априори полага­ ли, что подавление системного иммунного ответа приводит к регрессии местной иммунной реакции в клубочке, что способствует восстановлению структуры ГБМ и обусловливает регресс протеи­ нурии.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    14785
    Prefix
    Деструкция ГБМ с замещением основного вещества коллагеном III, а не IV типа (ГБМ в виде ткани, изъеденной молью) при наследственном синдроме ногтя-надколенника (Nail-patella syndrome) является причиной лишь незначитель­ ной протеинурии
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Манифестация гломерулонеф- рита даже макрогематурией (IgA-нефропатия) может сопровождаться лишь минимальной поте­ рей белка с мочой. В ходе клинических исследо­ ваний врачи приобрели большой опыт в практичес­ ком использовании циклоспорина.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    15652
    Prefix
    Однако в массе врачей прочно утвердилось мнение о существова­ нии феномена «циклоспориновой зависимости». В начале 90-х годов XX столетия впервые было высказано мнение о том, что антипротеинуричес- кий эффект циклоспорина может быть обусловлен его местным действием на почечную паренхиму
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Высказывались предположения о вазоконст- рикторном действии циклоспорина на приносящую артериолу клубочка с последующим падением ско­ рости клубочковой фильтрации (СКФ) и уменьше­ нием протеинурии.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    15892
    Prefix
    Высказывались предположения о вазоконст- рикторном действии циклоспорина на приносящую артериолу клубочка с последующим падением ско­ рости клубочковой фильтрации (СКФ) и уменьше­ нием протеинурии. Однако в детальных экспери­ ментальных
    Exact
    [35]
    Suffix
    и клинических исследованиях [36] данный факт не подтвердился. Возникла гипотеза о влиянии циклоспорина или «фактора гломеруляр­ ной проницаемости» на отрицательный электричес­ кий заряд структурных элементов ГФБ.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    15925
    Prefix
    Высказывались предположения о вазоконст- рикторном действии циклоспорина на приносящую артериолу клубочка с последующим падением ско­ рости клубочковой фильтрации (СКФ) и уменьше­ нием протеинурии. Однако в детальных экспери­ ментальных [35] и клинических исследованиях
    Exact
    [36]
    Suffix
    данный факт не подтвердился. Возникла гипотеза о влиянии циклоспорина или «фактора гломеруляр­ ной проницаемости» на отрицательный электричес­ кий заряд структурных элементов ГФБ. Основа­ нием для данной гипотезы послужили данные экс­ периментальных исследований начала 80-х годов, показавших, что внутривенное введение гепараназ (энзимов, разрушающих гепаран-сульфат) увели­ чивает гломеруля
    (check this in PDF content)

  21. Start
    16355
    Prefix
    Основа­ нием для данной гипотезы послужили данные экс­ периментальных исследований начала 80-х годов, показавших, что внутривенное введение гепараназ (энзимов, разрушающих гепаран-сульфат) увели­ чивает гломерулярную проницаемость для ферри- тина
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Вплоть до настоящего времени эта точ­ ка зрения была доминирующей среди физиологов и клиницистов, считавших отрицательный заряд ГФБ главной преградой на пути фильтрации белка в клубочке. Однако современные исследования с использованием трансгенных (нокаутных) живот­ ных, у которых отсутствовали гены, ответствен­ ные за синтез гепаран-сульфат протеогликанов, показали, что протеину
    (check this in PDF content)

  22. Start
    16825
    Prefix
    Однако современные исследования с использованием трансгенных (нокаутных) живот­ ных, у которых отсутствовали гены, ответствен­ ные за синтез гепаран-сульфат протеогликанов, показали, что протеинурия в этих случаях, как пра­ вило, незначительная или не развивается вовсе
    Exact
    [38, 39]
    Suffix
    . Физиологическое предназначение отрицатель­ ного электрического заряда на всех элементах ГФБ скорее заключается в предотвращении накопления (скопления) белка в местах фильтрации (эндоте­ лий, ГБМ, субподоцитарное пространство).
    (check this in PDF content)

  23. Start
    17299
    Prefix
    Иначе говоря, отрицательный электрический заряд пре­ дотвращает «засорение» белком ГФБ. Возвра­ щаться к объяснению местного антипротеинури- ческого действия циклоспорина с позиций физио­ логических воззрений 80-х годов прошлого века
    Exact
    [3]
    Suffix
    в наши дни, очевидно, не следует [16, 40]. Истори­ ческий анализ результатов клинических исследо­ ваний по применению циклоспорина при различных морфологических вариантах первичных и вторич­ ных гломерулопатий обнаруживает факт, что ос­ нованием для его назначения, как правило, служи­ ло наличие НС, резистентного к действию ГК (ГК- резистентный НС в педиатрической практике) или к их сочетани
    (check this in PDF content)

  24. Start
    17336
    Prefix
    Иначе говоря, отрицательный электрический заряд пре­ дотвращает «засорение» белком ГФБ. Возвра­ щаться к объяснению местного антипротеинури- ческого действия циклоспорина с позиций физио­ логических воззрений 80-х годов прошлого века [3] в наши дни, очевидно, не следует
    Exact
    [16, 40]
    Suffix
    . Истори­ ческий анализ результатов клинических исследо­ ваний по применению циклоспорина при различных морфологических вариантах первичных и вторич­ ных гломерулопатий обнаруживает факт, что ос­ нованием для его назначения, как правило, служи­ ло наличие НС, резистентного к действию ГК (ГК- резистентный НС в педиатрической практике) или к их сочетанию с алкилирующими цитостатиками (циклофосф
    (check this in PDF content)

  25. Start
    17860
    Prefix
    первичных и вторич­ ных гломерулопатий обнаруживает факт, что ос­ нованием для его назначения, как правило, служи­ ло наличие НС, резистентного к действию ГК (ГК- резистентный НС в педиатрической практике) или к их сочетанию с алкилирующими цитостатиками (циклофосфан, хлорамбуцил). Добавим к этому, что антипротеинурический эффект циклоспорина был отмечен у пациентов с синдромом Альпорта
    Exact
    [41, 42]
    Suffix
    , у больных с аутосомно-рецессивным наслед­ ственным НС, обусловленным мутацией гена по- доцина (NPHS2) [43, 44], а также при НС, связан­ ным с мутацией гена-супрессора транскрипцион­ ного фактора WT-1 (Wilms tumor 1) [45], т.е. при заболеваниях неиммунного генеза.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    17971
    Prefix
    Добавим к этому, что антипротеинурический эффект циклоспорина был отмечен у пациентов с синдромом Альпорта [41, 42], у больных с аутосомно-рецессивным наслед­ ственным НС, обусловленным мутацией гена по- доцина (NPHS2)
    Exact
    [43, 44]
    Suffix
    , а также при НС, связан­ ным с мутацией гена-супрессора транскрипцион­ ного фактора WT-1 (Wilms tumor 1) [45], т.е. при заболеваниях неиммунного генеза. Если антипро­ теинурический эффект циклоспорина никак не свя­ зан с его иммуносупрессивными свойствами, то что является точкой приложения его действия в ГФБ при гломерулопатиях различного генеза (им­ мунного и неиммунного)?
    (check this in PDF content)

  27. Start
    18086
    Prefix
    Добавим к этому, что антипротеинурический эффект циклоспорина был отмечен у пациентов с синдромом Альпорта [41, 42], у больных с аутосомно-рецессивным наслед­ ственным НС, обусловленным мутацией гена по- доцина (NPHS2) [43, 44], а также при НС, связан­ ным с мутацией гена-супрессора транскрипцион­ ного фактора WT-1 (Wilms tumor 1)
    Exact
    [45]
    Suffix
    , т.е. при заболеваниях неиммунного генеза. Если антипро­ теинурический эффект циклоспорина никак не свя­ зан с его иммуносупрессивными свойствами, то что является точкой приложения его действия в ГФБ при гломерулопатиях различного генеза (им­ мунного и неиммунного)?
    (check this in PDF content)

  28. Start
    19366
    Prefix
    Ножковые отрос­ тки подоцитов входят в тесный контакт друг с дру­ гом, наподобие скрещенных пальцев обеих рук (interdigitating pattern). Узкое пространство между контактирующими ножковыми отростками подоци­ тов носит название щелевидной диафрагмы (slit diaphragm)
    Exact
    [46, 47]
    Suffix
    . Клеточная мембрана подоцита, включая его ножковые отростки в области щелевидной диаф­ рагмы, имеет отрицательный заряд, поскольку как и другие составляющие ГФБ покрыта гликокалик- сом. Подоцит выполняет следующие функции: - поддерживает капилляры и противостоит их растяжению под действием гидростатического давления крови [48]; - в кооперации с мезангиальными и эндотели­ альными клетка
    (check this in PDF content)

  29. Start
    19701
    Prefix
    Клеточная мембрана подоцита, включая его ножковые отростки в области щелевидной диаф­ рагмы, имеет отрицательный заряд, поскольку как и другие составляющие ГФБ покрыта гликокалик- сом. Подоцит выполняет следующие функции: - поддерживает капилляры и противостоит их растяжению под действием гидростатического давления крови
    Exact
    [48]
    Suffix
    ; - в кооперации с мезангиальными и эндотели­ альными клетками участвует в синтезе компонен­ тов ГБМ [49]; - осуществляет эндоцитоз фильтрующихся бел­ ков [50]; - выполняет основную и решающую, по срав­ нению с другими элементами ГФБ, функцию по Таблица 1 Основные подоцитарные протеины ЛокализацияПротеины Щелевидная диаф­ рагма Нефрин(NPHS1) Подоцин(NPHS2) FAT-1 Кадгерин (P - cadherin, VE
    (check this in PDF content)

  30. Start
    19803
    Prefix
    Подоцит выполняет следующие функции: - поддерживает капилляры и противостоит их растяжению под действием гидростатического давления крови [48]; - в кооперации с мезангиальными и эндотели­ альными клетками участвует в синтезе компонен­ тов ГБМ
    Exact
    [49]
    Suffix
    ; - осуществляет эндоцитоз фильтрующихся бел­ ков [50]; - выполняет основную и решающую, по срав­ нению с другими элементами ГФБ, функцию по Таблица 1 Основные подоцитарные протеины ЛокализацияПротеины Щелевидная диаф­ рагма Нефрин(NPHS1) Подоцин(NPHS2) FAT-1 Кадгерин (P - cadherin, VE - cadherin) TRPC-6 (потенциал-зависимый временный рецептор катионов 6) NEPH 1-3 Питозоль Регул
    (check this in PDF content)

  31. Start
    19855
    Prefix
    Подоцит выполняет следующие функции: - поддерживает капилляры и противостоит их растяжению под действием гидростатического давления крови [48]; - в кооперации с мезангиальными и эндотели­ альными клетками участвует в синтезе компонен­ тов ГБМ [49]; - осуществляет эндоцитоз фильтрующихся бел­ ков
    Exact
    [50]
    Suffix
    ; - выполняет основную и решающую, по срав­ нению с другими элементами ГФБ, функцию по Таблица 1 Основные подоцитарные протеины ЛокализацияПротеины Щелевидная диаф­ рагма Нефрин(NPHS1) Подоцин(NPHS2) FAT-1 Кадгерин (P - cadherin, VE - cadherin) TRPC-6 (потенциал-зависимый временный рецептор катионов 6) NEPH 1-3 Питозоль Регуляторные белки Сй2-ассоциированный протеин NCK-2 ZO-1
    (check this in PDF content)

  32. Start
    20460
    Prefix
    (NPHS1) Подоцин(NPHS2) FAT-1 Кадгерин (P - cadherin, VE - cadherin) TRPC-6 (потенциал-зависимый временный рецептор катионов 6) NEPH 1-3 Питозоль Регуляторные белки Сй2-ассоциированный протеин NCK-2 ZO-1 CD-151 Белки цитоскелетаа-актин-4 Синаптоподин F-актин Транскрипционные факторы WT-1 (Williams tumor-1) Базальная мембранаа3р,-интегрины ограничению фильтрации белка в клубочке
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Долгое время полагали, что щелевидная диаф­ рагма играет роль молекулярного сита, т.е. фильт­ рации белка по размеру, а выполнению этой функ­ ции способствует отрицательный заряд гликокаликса. Представления кардинальным образом изме­ нились после открытия одного из белков щелевид­ ной диафрагмы - нефрина.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    20884
    Prefix
    Представления кардинальным образом изме­ нились после открытия одного из белков щелевид­ ной диафрагмы - нефрина. Аутосомно-рецессив- ная мутация гена этого белка, как известно, явля­ ется причиной врожденного НС финского типа
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Вслед за нефрином было открыто множество других белков как щелевидной диафрагмы, так и внутриклеточных, составляющих и регулирующих цитоскелет подоцита (табл. 1). В настоящее вре­ мя установлено, что все белки подоцита организо­ ваны в сложную структурно-функциональную сис­ тему.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    21764
    Prefix
    включающий как непос­ редственно структурные белки актинового скеле­ та, например, а-актин, так и белки, обеспечиваю­ щие передачу сигнала, например, СД2-ассоцииро- ванный протеин, а также белки, регулирующие цитоскелет (синаптоподин, подокальцин, NcK и др.); в-третьих, домен базального полюса подоци­ та (ножковых отростков), представленный а3р1- интегринами (см. табл. 1; рис. 3)
    Exact
    [46, 53, 54]
    Suffix
    . Все три домена функционально и структурно тесно свя­ заны друг с другом таким образом, что изменения (внешние воздействия) в каком-нибудь одном доПродоцит Н ож ковы е отростки Эндотелий Nephrin, Nephrin TRPC6TRPC6 GBM Рис. 3.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    23752
    Prefix
    По-видимому, этот ме­ ханизм определяет колебания физиологической протеинурии, которая при максимальных физическх нагрузках (например марафон) у здорового чело­ века может достигать 7 г/сут (расчет по отноше­ нию альбумин/креатинин) в первые 30 мин после нагрузки, но приходить в норму в течение 24-48 ч
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Как это не парадоксально, но только сегодня мы в состоянии удовлетворительно объяснить на­ блюдения «старых» клиницистов о «маршевой про­ теинурии». Сложное структурно-функциональное устрой­ ство подоцита, выражающееся в кооперативном взаимодействии трех доменов, обеспечивает клет­ ке широкий набор приспособительных реакций, что, Норма ФСГСМПГН Рис. 4.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    25359
    Prefix
    Этот признак, являющийся по сути единственным морфологичес­ ким критерием БМИ (откуда происходит само на­ звание болезни), выявляется так же и при других морфологических формах гломерулонефрита, кли­ нически протекающих с НС. На основании данных электронно-микроскопических исследований о на­ личии в подоцитах протеиновых вакуолей при гло- мерулопатиях с высокой протеинурией
    Exact
    [55]
    Suffix
    , а так­ же с учетом результатов экспериментальных ис­ следований с мечеными белками [56, 57], был сделан вывод о том, что феномен слияния ножко­ вых отростков подоцитов, регистрируемый у боль­ ных с НС, есть ни что иное как реакция клетки на протеинурию (эндоцитоз белков).
    (check this in PDF content)

  37. Start
    25454
    Prefix
    На основании данных электронно-микроскопических исследований о на­ личии в подоцитах протеиновых вакуолей при гло- мерулопатиях с высокой протеинурией [55], а так­ же с учетом результатов экспериментальных ис­ следований с мечеными белками
    Exact
    [56, 57]
    Suffix
    , был сделан вывод о том, что феномен слияния ножко­ вых отростков подоцитов, регистрируемый у боль­ ных с НС, есть ни что иное как реакция клетки на протеинурию (эндоцитоз белков). Иначе говоря, феномен слияния ножковых отростков подоцитов вторичен по отношению к протеинурии и не имеет какого-либо патогенетического смысла.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    26174
    Prefix
    Тем не менее, при исследовании биоптатов почки, полученных от больных с различными морфологи­ ческими формами первичного гломерулонефрита, не было выявлено корреляции протеинурии с фено­ меном слияния ножковых отростков подоцитов
    Exact
    [58]
    Suffix
    . В настоящее время установлено, что этот феномен обусловлен нарушениями актинового ци­ тоскелета подоцита и представляет собой неспе­ цифическую реакцию эпителиальной клетки на дей­ ствие патогенного фактора [46, 59].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    26390
    Prefix
    В настоящее время установлено, что этот феномен обусловлен нарушениями актинового ци­ тоскелета подоцита и представляет собой неспе­ цифическую реакцию эпителиальной клетки на дей­ ствие патогенного фактора
    Exact
    [46, 59]
    Suffix
    . Следует учи­ тывать, что подоцит, хотя и обладает способностью к эндоцитозу протеинов, не уступа­ ющему по эффективности эндоцитозу белков в эпи­ телиальных клетках проксимальных канальцев [60], имеет мощную внутриклеточную систему деградации сложных протеинов в виде аутофаго- сом [61].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    26599
    Prefix
    Следует учи­ тывать, что подоцит, хотя и обладает способностью к эндоцитозу протеинов, не уступа­ ющему по эффективности эндоцитозу белков в эпи­ телиальных клетках проксимальных канальцев
    Exact
    [60]
    Suffix
    , имеет мощную внутриклеточную систему деградации сложных протеинов в виде аутофаго- сом [61]. Однако здесь нужно оговориться, так как в отдельных случаях, например, когда альбумин (или другие белки) связан с некоторыми реактив­ ными субстанциями (жирные кислоты, гомоцисте­ ин), его эндоцитоз может приводить к поврежде­ нию подоцитов этими реагентами [62-64].
    (check this in PDF content)

  41. Start
    26696
    Prefix
    Следует учи­ тывать, что подоцит, хотя и обладает способностью к эндоцитозу протеинов, не уступа­ ющему по эффективности эндоцитозу белков в эпи­ телиальных клетках проксимальных канальцев [60], имеет мощную внутриклеточную систему деградации сложных протеинов в виде аутофаго- сом
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Однако здесь нужно оговориться, так как в отдельных случаях, например, когда альбумин (или другие белки) связан с некоторыми реактив­ ными субстанциями (жирные кислоты, гомоцисте­ ин), его эндоцитоз может приводить к поврежде­ нию подоцитов этими реагентами [62-64].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    26962
    Prefix
    Однако здесь нужно оговориться, так как в отдельных случаях, например, когда альбумин (или другие белки) связан с некоторыми реактив­ ными субстанциями (жирные кислоты, гомоцисте­ ин), его эндоцитоз может приводить к поврежде­ нию подоцитов этими реагентами
    Exact
    [62-64]
    Suffix
    . При различных морфологических формах пер­ вичных или вторичных гломерулопатий подоцит могут повреждать: комплемент и его фракции, мно­ гочисленные цитокины и факторы роста, сво­ бодные окисленные радикалы, ангиотензин-II и другие субстанции, фильтрующиеся из крови (на­ пример гомоцистеин) или образующиеся (при вос­ палении) в клубочке [63-65].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    27311
    Prefix
    При различных морфологических формах пер­ вичных или вторичных гломерулопатий подоцит могут повреждать: комплемент и его фракции, мно­ гочисленные цитокины и факторы роста, сво­ бодные окисленные радикалы, ангиотензин-II и другие субстанции, фильтрующиеся из крови (на­ пример гомоцистеин) или образующиеся (при вос­ палении) в клубочке
    Exact
    [63-65]
    Suffix
    . Например, подоцит способен увеличивать экспрессию на своей повер­ хности рецептора фракции комплемента С5а и та­ ким образом становится мишенью для поврежда­ ющего действия мембраноатакующего комплекса комплемента при МН [66-68].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    27542
    Prefix
    Например, подоцит способен увеличивать экспрессию на своей повер­ хности рецептора фракции комплемента С5а и та­ ким образом становится мишенью для поврежда­ ющего действия мембраноатакующего комплекса комплемента при МН
    Exact
    [66-68]
    Suffix
    . Мембраноатакую­ щий комплекс (С5в 9) вызывает деструкцию цитос­ келета подоцита [69] с последующей диссоциаци­ ей нефрина, приводящей к нарушению его связи с внутриклеточным протеиновым доменом [70, 71], что является причиной протеинурии.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    27630
    Prefix
    Например, подоцит способен увеличивать экспрессию на своей повер­ хности рецептора фракции комплемента С5а и та­ ким образом становится мишенью для поврежда­ ющего действия мембраноатакующего комплекса комплемента при МН [66-68]. Мембраноатакую­ щий комплекс (С5в 9) вызывает деструкцию цитос­ келета подоцита
    Exact
    [69]
    Suffix
    с последующей диссоциаци­ ей нефрина, приводящей к нарушению его связи с внутриклеточным протеиновым доменом [70, 71], что является причиной протеинурии. Реорганиза­ ции цитоскелета подоцита при МН способствуют антитела 1§С4-класса к антигену базальной мем­ браны эпителиальной клетки [72].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    27743
    Prefix
    экспрессию на своей повер­ хности рецептора фракции комплемента С5а и та­ ким образом становится мишенью для поврежда­ ющего действия мембраноатакующего комплекса комплемента при МН [66-68]. Мембраноатакую­ щий комплекс (С5в 9) вызывает деструкцию цитос­ келета подоцита [69] с последующей диссоциаци­ ей нефрина, приводящей к нарушению его связи с внутриклеточным протеиновым доменом
    Exact
    [70, 71]
    Suffix
    , что является причиной протеинурии. Реорганиза­ ции цитоскелета подоцита при МН способствуют антитела 1§С4-класса к антигену базальной мем­ браны эпителиальной клетки [72]. Сегодня есть все основания полагать, что таким антигеном служит рецептор клеточной мембраны подоцита PLA2 (фосфолипаза А2), т.е.
    (check this in PDF content)

  47. Start
    27917
    Prefix
    Мембраноатакую­ щий комплекс (С5в 9) вызывает деструкцию цитос­ келета подоцита [69] с последующей диссоциаци­ ей нефрина, приводящей к нарушению его связи с внутриклеточным протеиновым доменом [70, 71], что является причиной протеинурии. Реорганиза­ ции цитоскелета подоцита при МН способствуют антитела 1§С4-класса к антигену базальной мем­ браны эпителиальной клетки
    Exact
    [72]
    Suffix
    . Сегодня есть все основания полагать, что таким антигеном служит рецептор клеточной мембраны подоцита PLA2 (фосфолипаза А2), т.е. МН является аутоиммун­ ной, а не иммунокомплексной болезнью (!) [73­ 75].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    28126
    Prefix
    Сегодня есть все основания полагать, что таким антигеном служит рецептор клеточной мембраны подоцита PLA2 (фосфолипаза А2), т.е. МН является аутоиммун­ ной, а не иммунокомплексной болезнью (!)
    Exact
    [73­ 75]
    Suffix
    . При культивировании подоцитов в среде ме­ зангиальных клеток с поликлональным IgA, выде­ ленным из плазмы крови больных с IgA-нефропатией, отмечалось снижение экспрес­ сии подоцитом протеина щелевидной диафрагмы - подоцина и одного из главных регуляторных бел­ ков актинового цитоскелета - синаптоподина [76].
    (check this in PDF content)

  49. Start
    28447
    Prefix
    При культивировании подоцитов в среде ме­ зангиальных клеток с поликлональным IgA, выде­ ленным из плазмы крови больных с IgA-нефропатией, отмечалось снижение экспрес­ сии подоцитом протеина щелевидной диафрагмы - подоцина и одного из главных регуляторных бел­ ков актинового цитоскелета - синаптоподина
    Exact
    [76]
    Suffix
    . Под действием транформирующего фактора рос­ та pi (TGF- pi) подоциты, подобно эпителиальным клеткам проксимальных канальцев, могут подвер­ гаться эпителиально-мезенхимальной трансдиффе­ ренциации. При развитии этого процесса подоциты теряют способность к экспрессии нефрина и про­ теина ZO-1, вследствие чего утрачивают нормаль­ ную структуру актинового цитоскелета [77], со всеми вытекающ
    (check this in PDF content)

  50. Start
    28818
    Prefix
    Под действием транформирующего фактора рос­ та pi (TGF- pi) подоциты, подобно эпителиальным клеткам проксимальных канальцев, могут подвер­ гаться эпителиально-мезенхимальной трансдиффе­ ренциации. При развитии этого процесса подоциты теряют способность к экспрессии нефрина и про­ теина ZO-1, вследствие чего утрачивают нормаль­ ную структуру актинового цитоскелета
    Exact
    [77]
    Suffix
    , со всеми вытекающими из этого последствиями (см. далее). Установлено, что подоциты обладают спо­ собностью экспрессировать на своей клеточной поверхности так называемые Toll-like-рецепторы (TLR-4).
    (check this in PDF content)

  51. Start
    29641
    Prefix
    Подобный сценарий пато­ логического процесса был установлен в экспери­ ментальной модели криоглобулинемии и мембра­ нопролиферативного гломерулонефрита, а также при воздействии на подоцит пуромицина аминоглико- зида или липополисахарида
    Exact
    [78, 79]
    Suffix
    . Можно заключить, что феномен слияния нож- ковых отростков подоцитов, регистрируемый при электронно-микроскопическом исследовании био- птатов почки больных с НС, является морфологи­ ческим отображением повреждения клетки, в ос­ нове которого лежит нарушение нормальной струк­ туры актинового цитоскелета.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    30488
    Prefix
    Го­ воря иными словами, феномен слияния ножковых отростков подоцитов первичен по отношению к нефротической протеинурии в подавляющем большинстве случаев иммунных и неиммунных гломерулопатий
    Exact
    [80, 81]
    Suffix
    . Повреждение подоцита с последующим нарушением цитоскелета, поми­ мо слияния ножковых отростков, может вызвать нарушение его связи с ГБМ через а 3Р1-интегрин. Такой ход патологического процесса характерен для диабетической нефропатии на самых ранних этапах ее развития (микроальбуминурия) у боль­ ных сахарным диабетом типа 1 или типа 2 [82­ 85].
    (check this in PDF content)

  53. Start
    30845
    Prefix
    Повреждение подоцита с последующим нарушением цитоскелета, поми­ мо слияния ножковых отростков, может вызвать нарушение его связи с ГБМ через а 3Р1-интегрин. Такой ход патологического процесса характерен для диабетической нефропатии на самых ранних этапах ее развития (микроальбуминурия) у боль­ ных сахарным диабетом типа 1 или типа 2
    Exact
    [82­ 85]
    Suffix
    . При длительном и/или выраженном воздей­ ствии патогенной причины подоцит погибает че­ рез апоптоз, теряет связь с ГБМ и слущивается в мочевое пространство [46, 47, 53, 59, 65, 86, 88]. Гибель подоцита и его последующее удаление с внешней поверхности ГБМ приводит к «оголению» последней.
    (check this in PDF content)

  54. Start
    31010
    Prefix
    Такой ход патологического процесса характерен для диабетической нефропатии на самых ранних этапах ее развития (микроальбуминурия) у боль­ ных сахарным диабетом типа 1 или типа 2 [82­ 85]. При длительном и/или выраженном воздей­ ствии патогенной причины подоцит погибает че­ рез апоптоз, теряет связь с ГБМ и слущивается в мочевое пространство
    Exact
    [46, 47, 53, 59, 65, 86, 88]
    Suffix
    . Гибель подоцита и его последующее удаление с внешней поверхности ГБМ приводит к «оголению» последней. В местах отсутствия подоцитов про­ исходит образование синехий и «сращивание» ГБМ с капсулой Боумена-Шумлянского.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    32089
    Prefix
    В зонах фокально-сег­ ментарного склероза формируется фильтрация с измененным направлением (misdirected filtration), т.е. идущая в сторону интерстиция, окружающего клубочек. В итоге образуются глобальный гломе- рулосклероз и тубуло-интерстициальный фиброз
    Exact
    [89]
    Suffix
    . В экспериментальной модели на крысах вы­ шеописанный процесс был оценен количественно: потеря подоцитов до 20% сопровождалась мезан­ гиальным склерозом, потеря клеток свыше 20% приводила к формированию синехий ГБМ с капсу­ лой клубочка, если число подоцитов уменьшалось до 20-40%, петли капилляров спадались, и в этих местах формировался склероз.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    32544
    Prefix
    был оценен количественно: потеря подоцитов до 20% сопровождалась мезан­ гиальным склерозом, потеря клеток свыше 20% приводила к формированию синехий ГБМ с капсу­ лой клубочка, если число подоцитов уменьшалось до 20-40%, петли капилляров спадались, и в этих местах формировался склероз. При уменьшении популяции подоцитов на ГБМ более чем на 60% развивался глобальный гломерулосклероз
    Exact
    [90-92]
    Suffix
    . Подчеркнем, что вышеописанный механизм фор­ мирования глобального гломерулосклероза являет­ ся общепатологической, типовой реакцией подоци­ тов на повреждение, не зависящей от природы па­ тогенного фактора.
    (check this in PDF content)

  57. Start
    32821
    Prefix
    Подчеркнем, что вышеописанный механизм фор­ мирования глобального гломерулосклероза являет­ ся общепатологической, типовой реакцией подоци­ тов на повреждение, не зависящей от природы па­ тогенного фактора. Различия могут носить только количественный и временной характер
    Exact
    [86, 93]
    Suffix
    . Третьей, но уже не типовой, а уникальной пато­ логической реакцией подоцита на повреждение яв­ ляется его гипертрофия и пролиферация. Как уже указывалось выше, в норме подоцит является конечно-дифференцированной клеткой, не способ­ ной, как и нейроцит, к делению.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    33465
    Prefix
    На сегодняшний день известны два заболевания, при которых реактивируются процес­ сы гипертрофии и гиперплазии (пролиферации) по­ доцитов. Это нефропатия, ассоциированная с ви­ русом иммунодефицита человека, и идиопатичес­ кий коллаптоидный вариант ФСГС
    Exact
    [94]
    Suffix
    . На роль факторов, запускающих программы гипертрофии и гиперплазии подоцитов, претендуют: протеин ви­ руса иммунодефицита человека Nef, фактор, ин­ дуцируемый гипоксией HIF-2a (hypoxia inducible factor 2a) и сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF (vascular endothelial growth factor) [95, 96].
    (check this in PDF content)

  59. Start
    33761
    Prefix
    На роль факторов, запускающих программы гипертрофии и гиперплазии подоцитов, претендуют: протеин ви­ руса иммунодефицита человека Nef, фактор, ин­ дуцируемый гипоксией HIF-2a (hypoxia inducible factor 2a) и сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF (vascular endothelial growth factor)
    Exact
    [95, 96]
    Suffix
    . Указанные патогены активируют передачу внутриклеточного сигнала (Src, STAT3, MAPK 1, 2) на репрессированные гены, запуская, тем са­ мым, программы гипертрофии и гиперплазии клетки [59].
    (check this in PDF content)

  60. Start
    33961
    Prefix
    руса иммунодефицита человека Nef, фактор, ин­ дуцируемый гипоксией HIF-2a (hypoxia inducible factor 2a) и сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF (vascular endothelial growth factor) [95, 96]. Указанные патогены активируют передачу внутриклеточного сигнала (Src, STAT3, MAPK 1, 2) на репрессированные гены, запуская, тем са­ мым, программы гипертрофии и гиперплазии клетки
    Exact
    [59]
    Suffix
    . Уникальность строения и функций подоцита, его реагирование на воздействие самых различ­ ных патогенных факторов, типовой характер боль­ шинства ответных реакций позволяют утверждать, что из всех резидентных гломерулярных клеток только подоцит может занимать центральное мес­ то в патогенезе как иммунных, так и неиммунных гломерулопатий.
    (check this in PDF content)

  61. Start
    34960
    Prefix
    Это БМИ, ФСГС, в том числе его коллаптоидный вариант, диффуз­ ный мезангиальный склероз. Указанные морфоло­ гические варианты могут быть идиопатическими, генетическими (наследственными), вторичными (реактивными)
    Exact
    [97]
    Suffix
    . Другие авторы значительно расширяют группу подоцитопатий, включая в нее, помимо перечисленных выше морфологических форм, иммунокомплексные нефриты (IgA-нефро­ патия, МН, волчаночный нефрит), диабетическую нефропатию, гипертонический нефросклероз, воз­ растной (старческий) гломерулосклероз и др. [86].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    35265
    Prefix
    Другие авторы значительно расширяют группу подоцитопатий, включая в нее, помимо перечисленных выше морфологических форм, иммунокомплексные нефриты (IgA-нефро­ патия, МН, волчаночный нефрит), диабетическую нефропатию, гипертонический нефросклероз, воз­ растной (старческий) гломерулосклероз и др.
    Exact
    [86]
    Suffix
    . Вполне понятно, что обе точки зрения основаны на серьезных и веских аргументах, однако, занять определенно одну из этих позиций в настоящее вре­ мя затруднительно. Это объясняется, прежде все­ го, тем, что многие моменты этиологии и патоге­ неза гломерулопатий, даже несмотря на их деталь­ ную морфологическую идентификацию, остаются неизученными.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    35955
    Prefix
    Современные представления о локальном действии циклоспорина и глюкокортикоидов в клубочке Современные представления о роли подоцита в патогенезе иммунных и неиммунных гломерулопа­ тий легли в основу детальных исследований С. Faul и соавт. (2007) о влиянии циклоспорина на цитос­ келет клетки висцерального эпителия капсулы Бо- умена-Шумлянского
    Exact
    [46, 53]
    Suffix
    . Результаты иссле­ дований позволили сделать вывод, что из всех ре­ зидентных клеток клубочка именно подоцит является мишенью действия циклоспорина, кото­ рый, обеспечивая стабилизацию внутриклеточно­ го белка синаптоподина, способствует нормализа­ ции цитоскелета, что, в конечном итоге, приводит к восстановлению функций подоцита [53, 98, 99].
    (check this in PDF content)

  64. Start
    36298
    Prefix
    Результаты иссле­ дований позволили сделать вывод, что из всех ре­ зидентных клеток клубочка именно подоцит является мишенью действия циклоспорина, кото­ рый, обеспечивая стабилизацию внутриклеточно­ го белка синаптоподина, способствует нормализа­ ции цитоскелета, что, в конечном итоге, приводит к восстановлению функций подоцита
    Exact
    [53, 98, 99]
    Suffix
    . Раскроем этот механизм действия циклоспорина несколько подробнее. Основная функция внутри­ клеточного белка синаптоподина заключается в стабилизации а-актинового цитоскелета. Синапто- подин препятствует деградации внутриклеточного энзима RhoA-гуанинтрифосфатазы (RhoA- GTPase), который, в свою очередь, принимает уча­ стие в образовании пучковых волокон из более тон­ ких а-актиновых ни
    (check this in PDF content)

  65. Start
    36889
    Prefix
    подин препятствует деградации внутриклеточного энзима RhoA-гуанинтрифосфатазы (RhoA- GTPase), который, в свою очередь, принимает уча­ стие в образовании пучковых волокон из более тон­ ких а-актиновых нитей. Пучковые волокна, назы­ ваемые также стресс-волокнами, не просто стабилизируют цитоскелет, а делают его динамич­ ным, что обеспечивает ножковым отросткам по- доцитов подвижность
    Exact
    [46, 100, 101]
    Suffix
    . Одновремен­ но синаптоподин препятствует образованию клет­ кой мелких, цитоплазматических выростов - филоподий, называемых так из-за того, что они имеют сродство друг к другу (наподобие «капель ртути»), в результате чего облегчается процесс сли­ яния ножковых отростков подоцитов [102].
    (check this in PDF content)

  66. Start
    37190
    Prefix
    Одновремен­ но синаптоподин препятствует образованию клет­ кой мелких, цитоплазматических выростов - филоподий, называемых так из-за того, что они имеют сродство друг к другу (наподобие «капель ртути»), в результате чего облегчается процесс сли­ яния ножковых отростков подоцитов
    Exact
    [102]
    Suffix
    . Выпол­ нять вышеописанные функции синаптоподин может только при двух условиях: во-первых, находясь в фосфорилированной форме, а, во-вторых, будучи связанным с другим белком, носящим условное название 14-3-3.
    (check this in PDF content)

  67. Start
    38207
    Prefix
    Полагают, что активность подоци- тарного кальциневрина резко возрастает при воз­ действии на эпителиальную клетку патогенных факторов. Понятно, что циклоспорин, блокируя кальциневрин по уже известному механизму, обес­ печивает стабилизацию синаптоподина и, тем са­ мым, его связь с протеином 14-3-3
    Exact
    [46, 53, 98, 99]
    Suffix
    . Таким образом, циклоспорин отличается от обычных цитостатиков, используемых в нефроло­ гии, тем, что, помимо воздействия на иммунное (Т- и В-лимфоциты) звено патогенеза первичных и вторичных гломерулопатий, обладает уникальны­ ми свойствами восстанавливать структуру и фун­ кцию подоцитов.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    39215
    Prefix
    Козловской сделать вывод: «Циклоспорин в комбинации с глю­ кокортикоидами высокоэффективен независимо от особенностей почечного процесса, обусловившего развитие стероид-резистентного нефротического синдрома»
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Данное заключение подчеркивает, во-первых, независимость клинического эффекта циклоспорина от характера почечного процесса, а, во-вторых, указывает на значение комбинирован­ ной терапии. Именно эффективность комбинации циклоспорина с ГК оценивали большинство иссле­ дователей, хотя говорили об эффективности толь­ ко первого препарата [22, 23].
    (check this in PDF content)

  69. Start
    39552
    Prefix
    Данное заключение подчеркивает, во-первых, независимость клинического эффекта циклоспорина от характера почечного процесса, а, во-вторых, указывает на значение комбинирован­ ной терапии. Именно эффективность комбинации циклоспорина с ГК оценивали большинство иссле­ дователей, хотя говорили об эффективности толь­ ко первого препарата
    Exact
    [22, 23]
    Suffix
    . В последние годы были выяснены принципи­ ально новые эффекты ГК, имеющие большое зна­ чение для нефрологии. В экспериментальных ис­ следованиях было показано, что гломерулярные клетки, включая подоциты, обладают ГК-рецепто- ром, расположенным в цитозоле.
    (check this in PDF content)

  70. Start
    40083
    Prefix
    При действии на клетку дексаметазона ГК-рецептор транслоциру- ется в ядро. Таким образом, геномные эффекты ГК, опосредованные нуклеарным фактором кВ (NF- кВ), могут реализовываться и в гломерулярных клетках
    Exact
    [103]
    Suffix
    . При изучении культуры подоцитов было установлено, что добавление в среду куль­ тивирования дексаметазона приводит к увеличе­ нию экспрессии нефрина, подавляет синтез подо- цитами VEGF (сосудистого эндотелиального фак­ тора роста), а также ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8.
    (check this in PDF content)

  71. Start
    40573
    Prefix
    приводит к увеличе­ нию экспрессии нефрина, подавляет синтез подо- цитами VEGF (сосудистого эндотелиального фак­ тора роста), а также ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8. Кро­ ме того, дексаметазон подавлял синтез белка р21- ингибитора циклокиназ (энзимов, вовлеченных в процесс деления клеток) и существенным образом повышал выживаемость подоцитов
    Exact
    [104]
    Suffix
    . Еще в 90-х годах прошлого столетия в эксперименталь­ ных исследованиях было продемонстрировано, что ГК повышают стабильность клеточных актиновых филаментов [105], увеличивают степень полиме­ ризации актина и активируют киназы, ассоцииро­ ванные с цитоскелетом в мезангиоцитах [106].
    (check this in PDF content)

  72. Start
    40738
    Prefix
    Кро­ ме того, дексаметазон подавлял синтез белка р21- ингибитора циклокиназ (энзимов, вовлеченных в процесс деления клеток) и существенным образом повышал выживаемость подоцитов [104]. Еще в 90-х годах прошлого столетия в эксперименталь­ ных исследованиях было продемонстрировано, что ГК повышают стабильность клеточных актиновых филаментов
    Exact
    [105]
    Suffix
    , увеличивают степень полиме­ ризации актина и активируют киназы, ассоцииро­ ванные с цитоскелетом в мезангиоцитах [106]. При изучении культуры подоцитов было обнаружено, что добавление в нее ГК приводит к увеличению активности RhoA-гуанинтрифосфатазы (RhoA- GTPase), основного энзима в синтезе стрессорных (пучковых) волокон а-актинового цитоскелета.
    (check this in PDF content)

  73. Start
    40856
    Prefix
    Еще в 90-х годах прошлого столетия в эксперименталь­ ных исследованиях было продемонстрировано, что ГК повышают стабильность клеточных актиновых филаментов [105], увеличивают степень полиме­ ризации актина и активируют киназы, ассоцииро­ ванные с цитоскелетом в мезангиоцитах
    Exact
    [106]
    Suffix
    . При изучении культуры подоцитов было обнаружено, что добавление в нее ГК приводит к увеличению активности RhoA-гуанинтрифосфатазы (RhoA- GTPase), основного энзима в синтезе стрессорных (пучковых) волокон а-актинового цитоскелета.
    (check this in PDF content)

  74. Start
    41307
    Prefix
    Авторы данной работы впервые высказали мысль о том, что механизм благоприятного действия ГК при БМИ может быть связан не с их влиянием на Т-клетки, а с местным действием на уровне подо- цита и его цитоскелета
    Exact
    [107]
    Suffix
    . Дексаметазон в куль­ туре подоцитов снижал синтез внутриклеточных проапоптотических протеинов р53 и Bax, одновре­ менно увеличивая экспрессию антиапоптотических белков (Bcl-XL) [108, 109]. При иммуногистохими­ ческом исследовании биоптатов почки здоровых лиц, больных с БМИ, отвечающих и не отвечаю­ щих на терапию ГК, а также пациентов с ФСГС, было обнаружено, что иммуноэкспрессия синап-
    (check this in PDF content)

  75. Start
    41489
    Prefix
    Авторы данной работы впервые высказали мысль о том, что механизм благоприятного действия ГК при БМИ может быть связан не с их влиянием на Т-клетки, а с местным действием на уровне подо- цита и его цитоскелета [107]. Дексаметазон в куль­ туре подоцитов снижал синтез внутриклеточных проапоптотических протеинов р53 и Bax, одновре­ менно увеличивая экспрессию антиапоптотических белков (Bcl-XL)
    Exact
    [108, 109]
    Suffix
    . При иммуногистохими­ ческом исследовании биоптатов почки здоровых лиц, больных с БМИ, отвечающих и не отвечаю­ щих на терапию ГК, а также пациентов с ФСГС, было обнаружено, что иммуноэкспрессия синап- топодина у лиц с БМИ ответивших на терапию ГК, не отличается от контроля (здоровые лица).
    (check this in PDF content)

  76. Start
    41957
    Prefix
    лиц, больных с БМИ, отвечающих и не отвечаю­ щих на терапию ГК, а также пациентов с ФСГС, было обнаружено, что иммуноэкспрессия синап- топодина у лиц с БМИ ответивших на терапию ГК, не отличается от контроля (здоровые лица). Им­ муноэкспрессия синаптоподина при ФСГС и у па­ циентов с БМИ, резистентных к лечению ГК, была значительно ниже, а в местах склероза (при ФСГС) - отсутствовала
    Exact
    [110]
    Suffix
    . Таким образом, в настоящее время есть все основания полагать, что ГК так же, как и циклос­ порин, помимо иммуносупрессирующего эффекта, оказывают местное воздействие на подоцит, нор­ мализуя его структуру и функцию.
    (check this in PDF content)

  77. Start
    42808
    Prefix
    В настоящее время все боль­ шее число исследователей склоняются к мысли о том, что при ряде нефропатий (стероидрезистент- ная БМИ, МН, ФСГС) комбинация циклоспорина с низкими дозами ГК может и должна рассматри­ ваться в качестве терапии первой линии
    Exact
    [1,26, 111]
    Suffix
    . ЗАКЛЮЧЕНИЕ В настоящее время мы являемся свидетеля­ ми процесса выхода практической медицины на новый виток своего развития. В мировой медицин­ ской науке создана и набирает силу новая концеп­ ция «персонализированной медицины».
    (check this in PDF content)

  78. Start
    43207
    Prefix
    В мировой медицин­ ской науке создана и набирает силу новая концеп­ ция «персонализированной медицины». Основу та­ кой медицины XXI в. составляют успехи генетики (фармакогенетики), молекулярной биологии, биохи­ мии, физиологии (экспериментальные исследова­ ния)
    Exact
    [112]
    Suffix
    . Статистические данные клинических исследований, пускай даже рандомизированных, плацебо-контролируемых и многоцентровых, в от­ рыве от глубокого понимания патогенеза болезни дают неудовлетворительные результаты.
    (check this in PDF content)

  79. Start
    43567
    Prefix
    Статистические данные клинических исследований, пускай даже рандомизированных, плацебо-контролируемых и многоцентровых, в от­ рыве от глубокого понимания патогенеза болезни дают неудовлетворительные результаты. Ярким примером этому может служить почти 30-летняя история изучения вопроса об эффективности при­ менения циклоспорина в лечении нефропатий
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Возвращение к этой теме в отечественной нефро­ логии следует связывать не с возросшим благо­ состоянием или с желанием фирм-производите- лей расширить область применения препарата, а с принципиально новыми достижениями медицин­ ской науки в раскрытии патогенеза подоцитопа- тий, которые и лежат в основе аргументов в пользу применения циклоспорина в лечении гло- мерулопатий.
    (check this in PDF content)