The 185 reference contexts in paper Ya. Zverev F., A. Zharikov Yu., V. Brukhanov M., V. Lampatov V., Я. Зверев Ф., А. Жариков Ю., В. Брюханов М., В. Лампатов В. (2010) “МОДУЛЯТОРЫ ОКСАЛАТНОГО НЕФРОЛИТИАЗА. ИНГИБИТОРЫ КРИСТАЛЛИЗАЦИИ // MODULATORS OF OXALATE NEPHROLITHIASIS. INHIBITORS’ CRYSTALLIZATION” / spz:neicon:nefr:y:2010:i:1:p:29-49

  1. Start
    1699
    Prefix
    Key words: оxalate nephrolithiasis, inhibitors of crystallization. Как известно, нормальная моча человека пе­ ресыщена солями и, в первую очередь, оксалатом и фосфатом кальция, способными индуцировать образование почечных камней
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Это адаптаци­ онный процесс, являющийся следствием гомеос­ татического сохранения воды в организме. Одна­ ко далеко не у всех людей возникает склонность к развитию нефролитиаза. По всей видимости, это в значительной степени обусловлено наличием в моче белковых макромолекул (в основном - гли­ копротеинов), препятствующих кристаллизации.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    2207
    Prefix
    По всей видимости, это в значительной степени обусловлено наличием в моче белковых макромолекул (в основном - гли­ копротеинов), препятствующих кристаллизации. Многие исследования показали, что нарушение функции этих ингибиторов кристаллизации следу­ ет рассматривать как один из пусковых факторов развития нефролитиаза
    Exact
    [2, 3]
    Suffix
    . Поэтому вполне ве­ роятно, что у людей, склонных к образованию по­ чечных камней, имеются определенные количе­ ственные или качественные изменения структуры и/или функции этих макромолекул. И действитель­ но, давно показано, что при добавлении ионов ок­ салата и кальция к моче пациентов с оксалатным нефролитиазом процесс кристаллизации происхо­ дит более активно, чем в моче здоровых людей,
    (check this in PDF content)

  3. Start
    2866
    Prefix
    Алтайский медицинский университет. 656038, г.Бар­ наул, пр.Ленина, 40, тел. (3852) 26-08-35, zver@asmu.ru добавление нормальной мочи в значительной сте­ пени ингибирует адгезию кристаллов оксалата каль­ ция к культивируемым почечным клеткам
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . Данный обзор литературы посвящен роли ос­ новных белковых макромолекул, ингибирующих кристаллизацию оксалата кальция, к каковым от­ носятся протеин Тамма-Хорсфалла (THP), остео­ понтин (OPN), бикунин и фрагмент 1 мочевого про­ тромбина.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    3424
    Prefix
    Протеин Тамма-Хорсфалла История изучения протеина Тамма-Хорсфал­ ла (в оригинальной транскрипции Tamm-Horsfall protein, THP) берет начало с 1950 г., когда амери­ канские исследователи I.Tamm и F.L.Horsfall вы­ делили из человеческой мочи мукопротеин, об­ ладающий способностью ингибировать гемагглю- тинацию вирусов
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Оказалось, что этот протеин принимает участие во многих патологических про­ цессах в почках, в том числе играет важную роль в патогенезе нефролитиаза [7, 8]. На протяжении всех этих десятилетий перед научным сообще­ ством стоит вопрос: в чем же в действительности заключается эта роль?
    (check this in PDF content)

  5. Start
    3578
    Prefix
    транскрипции Tamm-Horsfall protein, THP) берет начало с 1950 г., когда амери­ канские исследователи I.Tamm и F.L.Horsfall вы­ делили из человеческой мочи мукопротеин, об­ ладающий способностью ингибировать гемагглю- тинацию вирусов [6]. Оказалось, что этот протеин принимает участие во многих патологических про­ цессах в почках, в том числе играет важную роль в патогенезе нефролитиаза
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    . На протяжении всех этих десятилетий перед научным сообще­ ством стоит вопрос: в чем же в действительности заключается эта роль? К сожалению, однозначно­ го и исчерпывающего ответа по-прежнему нет.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4518
    Prefix
    Сведения о структуре ТХП начали появляться уже вскоре после его открытия. В 1952 г. было ус­ тановлено, что он в высокой степени гликозилиро- ван. Количество гликозилированных группировок составляет примерно 30% от общего содержания углеводов в молекуле ТХП
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Выяснено, что ТХП является самым обильным гликопротеином мочи здоровых людей, а его молекулярная масса состав­ ляет примерно 90 kDa [10]. Хроматографическое разделение гликопептидов, входящих в структуру ТХП, и их дальнейшее изучение при помощи спек­ троскопии показало, что они относятся к N-глико- зильному и N-ацетиллактозаминному типам [11].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4655
    Prefix
    Количество гликозилированных группировок составляет примерно 30% от общего содержания углеводов в молекуле ТХП [9]. Выяснено, что ТХП является самым обильным гликопротеином мочи здоровых людей, а его молекулярная масса состав­ ляет примерно 90 kDa
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Хроматографическое разделение гликопептидов, входящих в структуру ТХП, и их дальнейшее изучение при помощи спек­ троскопии показало, что они относятся к N-глико- зильному и N-ацетиллактозаминному типам [11].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4863
    Prefix
    Хроматографическое разделение гликопептидов, входящих в структуру ТХП, и их дальнейшее изучение при помощи спек­ троскопии показало, что они относятся к N-глико- зильному и N-ацетиллактозаминному типам
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Важное событие в понимании структуры ТХП про­ изошло в 1985 г., когда A.V.Muchmore и J.M.Decker выделили из мочи беременных женщин гликопро­ теин массой 85 kDa, получивший название «уро- модулин» [12].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5063
    Prefix
    разделение гликопептидов, входящих в структуру ТХП, и их дальнейшее изучение при помощи спек­ троскопии показало, что они относятся к N-глико- зильному и N-ацетиллактозаминному типам [11]. Важное событие в понимании структуры ТХП про­ изошло в 1985 г., когда A.V.Muchmore и J.M.Decker выделили из мочи беременных женщин гликопро­ теин массой 85 kDa, получивший название «уро- модулин»
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Дальнейшее исследование первич­ ной структуры этого белка показало, что она го­ мологична структуре ТХП. Именно поэтому в ряде публикаций ТХП и уромодулин упоминаются как тождественные понятия. Возможно, это не совсем верно, поскольку показано, что указанные веще­ ства по-разному фосфорилируются, а это предоп­ ределяет некоторые особенности их функциониро­ вания [13].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    5432
    Prefix
    Именно поэтому в ряде публикаций ТХП и уромодулин упоминаются как тождественные понятия. Возможно, это не совсем верно, поскольку показано, что указанные веще­ ства по-разному фосфорилируются, а это предоп­ ределяет некоторые особенности их функциониро­ вания
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Не вдаваясь в подробности этой дис­ куссии, отметим, что открытие уромодулина позволило значительно точнее идентифицировать структуру ТХП. Установлено, что белковая часть гликопротеина состоит из 616 аминокислот, вклю­ чая 48 цистеиновых последовательностей, вовле­ ченных в построение 24 дисульфидных мостиков, важных для конформации белка.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    5895
    Prefix
    Установлено, что белковая часть гликопротеина состоит из 616 аминокислот, вклю­ чая 48 цистеиновых последовательностей, вовле­ ченных в построение 24 дисульфидных мостиков, важных для конформации белка. Выявлено нали­ чие 8 участков N-гликозилирования, объясняющих высокое содержание карбогидратов в молекуле ТХП
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Кроме того, уромодулин содержит 4 домена эпидермального фактора роста, включаю­ щих кальций-связывающие последовательности, которые, по-видимому, определяют процесс взаи­ модействия с другими белками [14].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6105
    Prefix
    Кроме того, уромодулин содержит 4 домена эпидермального фактора роста, включаю­ щих кальций-связывающие последовательности, которые, по-видимому, определяют процесс взаи­ модействия с другими белками
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Отличитель­ ной структурной особенностью ТХП является на­ личие так называемого домена Zona Pellucida [15]. Известно, что Zona Pellucida - это белковая часть оболочки яйцеклетки, обеспечивающая взаимодей­ ствие со сперматозоидами [16].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    6211
    Prefix
    Кроме того, уромодулин содержит 4 домена эпидермального фактора роста, включаю­ щих кальций-связывающие последовательности, которые, по-видимому, определяют процесс взаи­ модействия с другими белками [14]. Отличитель­ ной структурной особенностью ТХП является на­ личие так называемого домена Zona Pellucida
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Известно, что Zona Pellucida - это белковая часть оболочки яйцеклетки, обеспечивающая взаимодей­ ствие со сперматозоидами [16]. Наличие в струк­ туре ТХП Zona Pellucida позволяет предположить существование регуляторной связи между ним и эстрогенами, что подтверждается некоторыми эк­ спериментальными данными [17].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    6339
    Prefix
    Отличитель­ ной структурной особенностью ТХП является на­ личие так называемого домена Zona Pellucida [15]. Известно, что Zona Pellucida - это белковая часть оболочки яйцеклетки, обеспечивающая взаимодей­ ствие со сперматозоидами
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Наличие в струк­ туре ТХП Zona Pellucida позволяет предположить существование регуляторной связи между ним и эстрогенами, что подтверждается некоторыми эк­ спериментальными данными [17]. Изучение локализации протеина Тамма-Хорс­ фалла в организме первоначально показало, что соответствующая мРНК экспрессирована только в почках [18], хотя были проведены попытки выявить экспрессию ТХ
    (check this in PDF content)

  15. Start
    6523
    Prefix
    Известно, что Zona Pellucida - это белковая часть оболочки яйцеклетки, обеспечивающая взаимодей­ ствие со сперматозоидами [16]. Наличие в струк­ туре ТХП Zona Pellucida позволяет предположить существование регуляторной связи между ним и эстрогенами, что подтверждается некоторыми эк­ спериментальными данными
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Изучение локализации протеина Тамма-Хорс­ фалла в организме первоначально показало, что соответствующая мРНК экспрессирована только в почках [18], хотя были проведены попытки выявить экспрессию ТХП и в других тканях.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    6675
    Prefix
    Наличие в струк­ туре ТХП Zona Pellucida позволяет предположить существование регуляторной связи между ним и эстрогенами, что подтверждается некоторыми эк­ спериментальными данными [17]. Изучение локализации протеина Тамма-Хорс­ фалла в организме первоначально показало, что соответствующая мРНК экспрессирована только в почках
    Exact
    [18]
    Suffix
    , хотя были проведены попытки выявить экспрессию ТХП и в других тканях. Так что сегодня с определенностью можно говорить лишь о почечной локализации ТХП. Установлено, что ТХП в нефроне присутствует в основном в клетках толстого восходящего отдела петли Ген- ле, включая сегмент выше плотного пятна, пере­ ходящий в начальные отделы дистальных каналь­ цев [19, 20].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    7049
    Prefix
    Установлено, что ТХП в нефроне присутствует в основном в клетках толстого восходящего отдела петли Ген- ле, включая сегмент выше плотного пятна, пере­ ходящий в начальные отделы дистальных каналь­ цев
    Exact
    [19, 20]
    Suffix
    . Внутриклеточный транспорт ТХП можно представить следующим образом: ТХП образуется из прекурсоров, депонирующихся в эн­ доплазматическом ретикулуме. При этом установ­ лено, что для выхода в цитоплазму принципиально важно образование правильной сети дисульфидных мостиков [21].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    7335
    Prefix
    Внутриклеточный транспорт ТХП можно представить следующим образом: ТХП образуется из прекурсоров, депонирующихся в эн­ доплазматическом ретикулуме. При этом установ­ лено, что для выхода в цитоплазму принципиально важно образование правильной сети дисульфидных мостиков
    Exact
    [21]
    Suffix
    . После этого протеин транспортиру­ ется в комплекс Гольджи, где завершается про­ цесс образования гликанов, а затем перемещает­ ся к люминальной поверхности клетки. К поверх­ ности клеток ТХП прикрепляется с помощью фосфатидилинозитольного якоря [15].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    7597
    Prefix
    После этого протеин транспортиру­ ется в комплекс Гольджи, где завершается про­ цесс образования гликанов, а затем перемещает­ ся к люминальной поверхности клетки. К поверх­ ности клеток ТХП прикрепляется с помощью фосфатидилинозитольного якоря
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Конечным этапом высвобождения является расщепление фос- фатидилинозитольной группы специфической фос­ фолипазой, что приводит к отсоединению ТХП от мембраны и накоплению его в моче [14]. Процесс синтеза ТХП находится под контро­ лем специфического гена (UMOD).
    (check this in PDF content)

  20. Start
    7784
    Prefix
    К поверх­ ности клеток ТХП прикрепляется с помощью фосфатидилинозитольного якоря [15]. Конечным этапом высвобождения является расщепление фос- фатидилинозитольной группы специфической фос­ фолипазой, что приводит к отсоединению ТХП от мембраны и накоплению его в моче
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Процесс синтеза ТХП находится под контро­ лем специфического гена (UMOD). Установлено, что этот ген локализуется на хромосоме 16p [22]. Проблема регуляции образования и экскреции ТХП довольно сложна.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    7919
    Prefix
    Конечным этапом высвобождения является расщепление фос- фатидилинозитольной группы специфической фос­ фолипазой, что приводит к отсоединению ТХП от мембраны и накоплению его в моче [14]. Процесс синтеза ТХП находится под контро­ лем специфического гена (UMOD). Установлено, что этот ген локализуется на хромосоме 16p
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Проблема регуляции образования и экскреции ТХП довольно сложна. В разных опытах статистичес­ кий разброс экскреции ТХП весьма высок - от 5 до 600 мг/сут [23-26]. Было предложено несколько объяснений наблюдаемых различий.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    8078
    Prefix
    Установлено, что этот ген локализуется на хромосоме 16p [22]. Проблема регуляции образования и экскреции ТХП довольно сложна. В разных опытах статистичес­ кий разброс экскреции ТХП весьма высок - от 5 до 600 мг/сут
    Exact
    [23-26]
    Suffix
    . Было предложено несколько объяснений наблюдаемых различий. Во-первых, на точность результатов оказывает влияние раз­ личие методических подходов. Во-вторых, клю­ чевым фактором для определения ТХП в моче является степень дизагрегации его молекулы, максимальная величина которой проявляется в щелочной среде.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    8538
    Prefix
    Во-вторых, клю­ чевым фактором для определения ТХП в моче является степень дизагрегации его молекулы, максимальная величина которой проявляется в щелочной среде. В этих условиях резко увели­ чивается количество участков взаимодействия со специфическими антителами, используемыми в анализе
    Exact
    [23, 26]
    Suffix
    . Однако в некоторых ситуаци­ ях, например, при сдвиге pH в кислую сторону у больных нефролитазом, усиливается агрегация молекул ТХП [23, 24]. В результате активирует­ ся флокуляция и увеличивается адгезия молекул на клетках уротелия, что приводит к уменьше­ нию выделения с мочой детектируемого ТХП [23, 27, 28].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    8680
    Prefix
    В этих условиях резко увели­ чивается количество участков взаимодействия со специфическими антителами, используемыми в анализе [23, 26]. Однако в некоторых ситуаци­ ях, например, при сдвиге pH в кислую сторону у больных нефролитазом, усиливается агрегация молекул ТХП
    Exact
    [23, 24]
    Suffix
    . В результате активирует­ ся флокуляция и увеличивается адгезия молекул на клетках уротелия, что приводит к уменьше­ нию выделения с мочой детектируемого ТХП [23, 27, 28]. Таким образом, можно обозначить pH как первый важнейший фактор регуляции экскре­ ции ТХП.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    8846
    Prefix
    Однако в некоторых ситуаци­ ях, например, при сдвиге pH в кислую сторону у больных нефролитазом, усиливается агрегация молекул ТХП [23, 24]. В результате активирует­ ся флокуляция и увеличивается адгезия молекул на клетках уротелия, что приводит к уменьше­ нию выделения с мочой детектируемого ТХП
    Exact
    [23, 27, 28]
    Suffix
    . Таким образом, можно обозначить pH как первый важнейший фактор регуляции экскре­ ции ТХП. Кроме того, было установлено, что уровень почечной экскреции ТХП напрямую зависит от скорости клубочковой фильтрации.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    9357
    Prefix
    Выяснилось, что величина THP/Cr (отношение ТХП к креатинину) подвержена гендерным колебаниям. Так, у здоро­ вых женщин показатель THP/Cr был значительно больше, чем у женщин, страдающих МКБ, равно как у здоровых и больных мужчин
    Exact
    [23, 25]
    Suffix
    . Кроме того, была показана корреляция суточной экскре­ цией ТХП с параметрами тела человека [23]. Ав­ торы последнего исследования отметили, что у здоровых женщин продуцируется гораздо больше ТХП относительно параметров тела и показате­ лей функции почек, чем у здоровых мужчин и боль­ ных с МКБ.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    9457
    Prefix
    Так, у здоро­ вых женщин показатель THP/Cr был значительно больше, чем у женщин, страдающих МКБ, равно как у здоровых и больных мужчин [23, 25]. Кроме того, была показана корреляция суточной экскре­ цией ТХП с параметрами тела человека
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Ав­ торы последнего исследования отметили, что у здоровых женщин продуцируется гораздо больше ТХП относительно параметров тела и показате­ лей функции почек, чем у здоровых мужчин и боль­ ных с МКБ.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    9766
    Prefix
    Ав­ торы последнего исследования отметили, что у здоровых женщин продуцируется гораздо больше ТХП относительно параметров тела и показате­ лей функции почек, чем у здоровых мужчин и боль­ ных с МКБ. Нам представляется, что этому фак­ ту можно найти вполне логичное объяснение. Как уже отмечалось
    Exact
    [14]
    Suffix
    , очень близкую структуру с ТХП имеет белок уромодулин, выделяемый с мо­ чой беременных женщин. Возможно, повышенная продукция ТХП у женщин является эволюционно сформировавшимся защитным механизмом, на­ правленным на предотвращение камнеобразования в условиях мощной нагрузки нефрона кальцием, что наблюдается во время беременности.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    10839
    Prefix
    И действитель­ но, имеются экспериментальные данные, подтвер­ ждающие эти предположения. Установлено, напри­ мер, что антенатальная форма синдрома Бартера сопровождается абсолютным дефицитом содержа­ ния ТХП как внутри клеток, так и в моче
    Exact
    [29, 30]
    Suffix
    . Как известно, синдром Бартера развивается в ре­ зультате мутации Na+, K+2C1- -котранспортера (NKCC), располагающегося на люминальной мем­ бране клеток толстого восходящего отдела петли Генле [31].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    11043
    Prefix
    Установлено, напри­ мер, что антенатальная форма синдрома Бартера сопровождается абсолютным дефицитом содержа­ ния ТХП как внутри клеток, так и в моче [29, 30]. Как известно, синдром Бартера развивается в ре­ зультате мутации Na+, K+2C1- -котранспортера (NKCC), располагающегося на люминальной мем­ бране клеток толстого восходящего отдела петли Генле
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Учитывая это, можно предположить, что между транспортером NKCC и ТХП существу­ ют определенные, скорее всего, реципрокные вза­ имоотношения. Это предположение подтвержда­ ется экспериментальными данными.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    11424
    Prefix
    Это предположение подтвержда­ ется экспериментальными данными. Оказалось, что введение крысам петлевого диуретика фуро- семида, который, как известно, блокирует данный симпортер, сопровождается существенным увели­ чением мРНК ТХП
    Exact
    [32, 33]
    Suffix
    . С другой стороны - опыты показали, что при недостатке ТХП суще­ ственно увеличивается продукция мРНК целого ряда различных почечных транспортеров. Кроме того, было обнаружено, что при недостатке ТХП снижается клубочковая фильтрация.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    11855
    Prefix
    Кроме того, было обнаружено, что при недостатке ТХП снижается клубочковая фильтрация. При этом ТХП-дефицитные мыши не могли концентрировать мочу в нормальной степени, что сопровождалось усилением диуреза, но без существенного увели­ чения экскреции электролитов
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Таким обра­ зом, было установлено, что между уровнем про­ дукции ТХП и активностью почечных транспор­ теров существует определенная связь. Другими исследователями было подтверждено наличие об­ ратно пропорциональной зависимости между уров­ нем экспрессии NKCC2 и количеством ТХП у крыс [35, 36].
    (check this in PDF content)

  33. Start
    12148
    Prefix
    Таким обра­ зом, было установлено, что между уровнем про­ дукции ТХП и активностью почечных транспор­ теров существует определенная связь. Другими исследователями было подтверждено наличие об­ ратно пропорциональной зависимости между уров­ нем экспрессии NKCC2 и количеством ТХП у крыс
    Exact
    [35, 36]
    Suffix
    . С современных позиций эту зависимость можно объяснить следующим образом. Установ­ лено, что котранспортер NKCC2 и ТХП совмест­ но локализуются на так называемых детергент- устойчивых доменах клеточной мембраны.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    12544
    Prefix
    Установ­ лено, что котранспортер NKCC2 и ТХП совмест­ но локализуются на так называемых детергент- устойчивых доменах клеточной мембраны. При этом оба они вовлечены в трансмембранный тра­ фик и взаимодействуют друг с другом, а значит, при изменении количества одного может менять­ ся и количество другого
    Exact
    [34, 37, 38]
    Suffix
    . Справедливо­ сти ради отметим, что в проблеме взаимодействия ТХП с почечными транспортерами достаточно много пока не ясных моментов. Представляют также интерес взаимоотношения ТХП и анти­ диуретического гормона (АДГ).
    (check this in PDF content)

  35. Start
    12948
    Prefix
    Представляют также интерес взаимоотношения ТХП и анти­ диуретического гормона (АДГ). Установлено, что снижение синтеза ТХП влечет за собой увеличе­ ние активности вазопрессина, и наоборот, актива­ ция АДГ сопровождается ослаблением синтеза ТХП
    Exact
    [33, 36, 38]
    Suffix
    . Нельзя, правда, исключать, что уменьшение количества ТХП на фоне вазопресси­ на может являться лишь следствием стимулиру­ ющего влияния последнего на экспрессию котран­ спортера NKCC [38]. Впервые интерес к ТХП как к молекуле, уча­ ствующей в развитии мочекаменной болезни, воз­ ник в начале 1970-х годов, когда было обнаружено, что этот гликопротеин в большом количестве при­ сутствует в окс
    (check this in PDF content)

  36. Start
    13146
    Prefix
    Установлено, что снижение синтеза ТХП влечет за собой увеличе­ ние активности вазопрессина, и наоборот, актива­ ция АДГ сопровождается ослаблением синтеза ТХП [33, 36, 38]. Нельзя, правда, исключать, что уменьшение количества ТХП на фоне вазопресси­ на может являться лишь следствием стимулиру­ ющего влияния последнего на экспрессию котран­ спортера NKCC
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Впервые интерес к ТХП как к молекуле, уча­ ствующей в развитии мочекаменной болезни, воз­ ник в начале 1970-х годов, когда было обнаружено, что этот гликопротеин в большом количестве при­ сутствует в оксалатных камнях [39, 40].
    (check this in PDF content)

  37. Start
    13366
    Prefix
    Впервые интерес к ТХП как к молекуле, уча­ ствующей в развитии мочекаменной болезни, воз­ ник в начале 1970-х годов, когда было обнаружено, что этот гликопротеин в большом количестве при­ сутствует в оксалатных камнях
    Exact
    [39, 40]
    Suffix
    . При этом оказалось, что характер данного присутствия имеет важные отличительные особенности. Во-первых, ТХП является самым представительным компо­ нентом органической матрицы почечных камней [41].
    (check this in PDF content)

  38. Start
    13570
    Prefix
    , уча­ ствующей в развитии мочекаменной болезни, воз­ ник в начале 1970-х годов, когда было обнаружено, что этот гликопротеин в большом количестве при­ сутствует в оксалатных камнях [39, 40]. При этом оказалось, что характер данного присутствия имеет важные отличительные особенности. Во-первых, ТХП является самым представительным компо­ нентом органической матрицы почечных камней
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Во-вторых, как известно, с кальциевыми кри­ сталлами в почках могут взаимодействовать мак­ ромолекулы, имеющие достаточно большой отри­ цательный заряд. Чаще всего эти макромолекулы необратимо инкорпорируются в кристалл, стано­ вясь частью его органической матрицы [42].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    13838
    Prefix
    Во-вторых, как известно, с кальциевыми кри­ сталлами в почках могут взаимодействовать мак­ ромолекулы, имеющие достаточно большой отри­ цательный заряд. Чаще всего эти макромолекулы необратимо инкорпорируются в кристалл, стано­ вясь частью его органической матрицы
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Од­ нако, как показали эксперименты, ТХП далеко не всегда можно обнаружить в пределах кристалла оксалата кальция [43]. Данное наблюдение указы­ вает на то, что взаимодействие ТХП с кристал­ лом не является строго необратимым.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    14008
    Prefix
    Чаще всего эти макромолекулы необратимо инкорпорируются в кристалл, стано­ вясь частью его органической матрицы [42]. Од­ нако, как показали эксперименты, ТХП далеко не всегда можно обнаружить в пределах кристалла оксалата кальция
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Данное наблюдение указы­ вает на то, что взаимодействие ТХП с кристал­ лом не является строго необратимым. В любом случае, факт присутствия молекулы ТХП в почеч­ ных камнях может трактоваться двояко: это мо­ жет свидетельствовать как о его стимулирующей, так и о его ингибирующей роли в патогенезе кам­ необразования.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    14876
    Prefix
    -первых, ингибирующую способность нормального ТХП (уточнение «нормальный» име­ ет важное значение, смысл которого будет раскрыт ниже) достаточно наглядно демонстрируют опы­ ты по изучению процессов кристаллизации in vitro. Одна из методик базируется на спектрофотомет­ рическом измерении оптической плотности раство­ ра, получающегося при смешивании растворов хло­ рида кальция и оксалата натрия
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Как показы­ вают эксперименты, нормальный ТХП в концентрации порядка 30-40 мг/л ингибирует нук- леацию и особенно (на 76-81%) - агрегацию крис­ таллов кальция оксалата моногидрата, не уступая по эффективности цитрату [28, 45].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    15102
    Prefix
    Как показы­ вают эксперименты, нормальный ТХП в концентрации порядка 30-40 мг/л ингибирует нук- леацию и особенно (на 76-81%) - агрегацию крис­ таллов кальция оксалата моногидрата, не уступая по эффективности цитрату
    Exact
    [28, 45]
    Suffix
    . Второй мето­ дический подход, касающийся изучения динамики преципитации кристаллов кальция оксалата моно­ гидрата на клеточной культуре MDCK, показал, что ТХП в значительной степени блокирует их адге­ зию [5].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    15314
    Prefix
    Второй мето­ дический подход, касающийся изучения динамики преципитации кристаллов кальция оксалата моно­ гидрата на клеточной культуре MDCK, показал, что ТХП в значительной степени блокирует их адге­ зию
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Аналогичные данные были получены и при исследовании свойств ТХП, выделенного из мочи здоровых людей [46]. Более того, был установлен механизм, с помощью которого ТХП ингибирует нуклеацию и агрегацию кристаллов CaOx.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    15419
    Prefix
    Второй мето­ дический подход, касающийся изучения динамики преципитации кристаллов кальция оксалата моно­ гидрата на клеточной культуре MDCK, показал, что ТХП в значительной степени блокирует их адге­ зию [5]. Аналогичные данные были получены и при исследовании свойств ТХП, выделенного из мочи здоровых людей
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Более того, был установлен механизм, с помощью которого ТХП ингибирует нуклеацию и агрегацию кристаллов CaOx. Имея большой отрицательный поверхностный заряд, он взаимодействует с положительно заряженными частями кристаллов, создавая своеобразное по­ крывало.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    15805
    Prefix
    Имея большой отрицательный поверхностный заряд, он взаимодействует с положительно заряженными частями кристаллов, создавая своеобразное по­ крывало. В результате такие кристаллы не способ­ ны прикрепляться к клеткам почечной ткани и выводятся с мочой
    Exact
    [5, 46]
    Suffix
    . Подтверждение этих результатов было получено и в экспериментах in vivo. Так, ТХП-нокаутные мыши не могли проти­ востоять камнеобразованию на фоне этиленглико­ левого нефролитиаза [47]. Переходя к клиническим наблюдениям, отме­ тим, что еще в 1981 г. впервые был зафиксирован факт снижения экскреции ТХП при нефролитиазе [48].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    15994
    Prefix
    В результате такие кристаллы не способ­ ны прикрепляться к клеткам почечной ткани и выводятся с мочой [5, 46]. Подтверждение этих результатов было получено и в экспериментах in vivo. Так, ТХП-нокаутные мыши не могли проти­ востоять камнеобразованию на фоне этиленглико­ левого нефролитиаза
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Переходя к клиническим наблюдениям, отме­ тим, что еще в 1981 г. впервые был зафиксирован факт снижения экскреции ТХП при нефролитиазе [48]. Похожие исследования были проведены спу­ стя 13 лет в медицинском центре Нового Орлеана (США).
    (check this in PDF content)

  47. Start
    16135
    Prefix
    Так, ТХП-нокаутные мыши не могли проти­ востоять камнеобразованию на фоне этиленглико­ левого нефролитиаза [47]. Переходя к клиническим наблюдениям, отме­ тим, что еще в 1981 г. впервые был зафиксирован факт снижения экскреции ТХП при нефролитиазе
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Похожие исследования были проведены спу­ стя 13 лет в медицинском центре Нового Орлеана (США). В экспериментах были задействованы 53 пациента с оксалатным нефролитиазом и 22 здо­ ровых добровольца.
    (check this in PDF content)

  48. Start
    16518
    Prefix
    В экспериментах были задействованы 53 пациента с оксалатным нефролитиазом и 22 здо­ ровых добровольца. Оказалось, что у больных за сутки экскретировалось с мочой значительно мень­ ше ТХП и пропорционально снижалась способность мочи предотвращать агрегацию кристаллов каль­ ция оксалата
    Exact
    [49]
    Suffix
    . В другой работе подтвердилось, что почечная экскреция ТХП у здоровых людей превышает таковую у больных МКБ [50]. Подчер­ кнем, однако, одну важную деталь - практически ни в одном исследовании не выявлено существен­ ных различий в абсолютных цифрах экскреции ТХП у больных и здоровых людей.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    16633
    Prefix
    Оказалось, что у больных за сутки экскретировалось с мочой значительно мень­ ше ТХП и пропорционально снижалась способность мочи предотвращать агрегацию кристаллов каль­ ция оксалата [49]. В другой работе подтвердилось, что почечная экскреция ТХП у здоровых людей превышает таковую у больных МКБ
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Подчер­ кнем, однако, одну важную деталь - практически ни в одном исследовании не выявлено существен­ ных различий в абсолютных цифрах экскреции ТХП у больных и здоровых людей. Дифференциа­ ция проявлялась только тогда, когда показатели выделения ТХП с мочой соотносились с экскре­ цией креатинина.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    17108
    Prefix
    Дифференциа­ ция проявлялась только тогда, когда показатели выделения ТХП с мочой соотносились с экскре­ цией креатинина. С одной стороны, данное наблю­ дение еще раз подтверждает факт зависимости экскреции ТХП от функционального состояния не- фрона, как это уже отмечалось выше
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Но, с другой стороны - показывает, что в условиях не­ фролитиаза не наблюдается количественных изме­ нений почечной экскреции ТХП. Фиксируемые от­ носительные изменения, по-видимому, являются лишь следствием изменений функции почек.
    (check this in PDF content)

  51. Start
    17727
    Prefix
    Логично было предположить, что причина утраты протеином Там­ ма-Хорсфалла своих ингибирующих свойств мо­ жет заключаться не в количественных, а в каче­ ственных изменениях его структуры. Подтверж­ дения этой идеи появились в начале 1990-х годов
    Exact
    [51]
    Suffix
    . А впервые серьезные доказательства этого были получены в 1994 г. Группа немецких и швейцарских ученых про­ вела исследование структурных различий ТХП, выделенного из мочи 12 здоровых добровольцев и 11 людей с подтвержденным диагнозом «нефроли- тиаз».
    (check this in PDF content)

  52. Start
    18225
    Prefix
    Оказалось, что нормальный ТХП (нТХП) имеет гораздо более высокую степень сиализации, чем патологический ТХП (пТХП). Количество си- аловой кислоты в нТХП равнялось 51±9 г/кг, тогда как пТХП содержал лишь 21±4 г/кг данного суб­ страта
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Учитывая, что других структурных различий выявлено не было, возникло предположе­ ние, что именно уменьшение степени сиализации является причиной того, что пТХП теряет свои ингибирующие свойства и даже становится сти­ мулятором камнеобразования.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    18606
    Prefix
    Учитывая, что других структурных различий выявлено не было, возникло предположе­ ние, что именно уменьшение степени сиализации является причиной того, что пТХП теряет свои ингибирующие свойства и даже становится сти­ мулятором камнеобразования. Параллельно в Ни­ дерландах были идентифицированы различия ве­ личин поверхностного заряда и размеров молекул нТХП и пТХП
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Было установлено, что пТХП может подвергаться флокуляции и образовывать большие гелеподобные частицы. Эти частицы, осевшие на клетках уротелия, выступают в каче­ стве нуклеатора кристаллизации и, более того, дей­ ствуя подобно клею, создают «ловушку» для про­ текающих по канальцу кристаллов, стимулируя их агрегацию [27, 45].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    18980
    Prefix
    Эти частицы, осевшие на клетках уротелия, выступают в каче­ стве нуклеатора кристаллизации и, более того, дей­ ствуя подобно клею, создают «ловушку» для про­ текающих по канальцу кристаллов, стимулируя их агрегацию
    Exact
    [27, 45]
    Suffix
    . Описанные результаты подтвер­ дились в экспериментах in vitro. В любых концент­ рациях пТХП стимулировал агрегацию кристаллов оксалата кальция [45]. Таким образом, в утрате протеином Тамма- Хорсфалла своих ингибирующих свойств решаю­ щее значение имеет модифицирование его моле­ кулы.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    19131
    Prefix
    Эти частицы, осевшие на клетках уротелия, выступают в каче­ стве нуклеатора кристаллизации и, более того, дей­ ствуя подобно клею, создают «ловушку» для про­ текающих по канальцу кристаллов, стимулируя их агрегацию [27, 45]. Описанные результаты подтвер­ дились в экспериментах in vitro. В любых концент­ рациях пТХП стимулировал агрегацию кристаллов оксалата кальция
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Таким образом, в утрате протеином Тамма- Хорсфалла своих ингибирующих свойств решаю­ щее значение имеет модифицирование его моле­ кулы. Точные причины этого модифицирования остаются неизвестными.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    19601
    Prefix
    Возможно, пТХП образу­ ется вследствие дефекта ферментов, участвующих в процессе синтеза олигосахаридных цепей. Это может происходить, например, при хронической алкогольной интоксикации, когда существенно воз­ растает количество асиалотрансферин-гликоформ
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Кроме того, некоторые врожденные заболе­ вания сопровождаются генетически обусловленны­ ми нарушениями функционирования гликозидаз и гликозилтрансфераз, что может свидетельствовать о важном значении наследственности в патогене­ зе мочекаменной болезни [54].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    19861
    Prefix
    Кроме того, некоторые врожденные заболе­ вания сопровождаются генетически обусловленны­ ми нарушениями функционирования гликозидаз и гликозилтрансфераз, что может свидетельствовать о важном значении наследственности в патогене­ зе мочекаменной болезни
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Весьма интерес­ ными представляются данные, демонстрирующие роль оксидативного стресса в модификации ТХП [55]. От себя добавим еще одно предположение: не исключено, что определенное значение в обра­ зовании пТХП могут иметь вирусные инфекции.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    19972
    Prefix
    Кроме того, некоторые врожденные заболе­ вания сопровождаются генетически обусловленны­ ми нарушениями функционирования гликозидаз и гликозилтрансфераз, что может свидетельствовать о важном значении наследственности в патогене­ зе мочекаменной болезни [54]. Весьма интерес­ ными представляются данные, демонстрирующие роль оксидативного стресса в модификации ТХП
    Exact
    [55]
    Suffix
    . От себя добавим еще одно предположение: не исключено, что определенное значение в обра­ зовании пТХП могут иметь вирусные инфекции. Широко известно, что многие вирусы используют в процессе репродукции фермент нейраминидазу.
    (check this in PDF content)

  59. Start
    20326
    Prefix
    Широко известно, что многие вирусы используют в процессе репродукции фермент нейраминидазу. Вполне возможно, в результате вирусной «атаки» на почки ТХП, обладающий способностью инги­ бировать гемагглютинацию вирусов
    Exact
    [6]
    Suffix
    , нейтрали­ зует нейраминидазу, но сам при этом теряет часть сиаловой кислоты, трансформируясь в пТХП. Протеин Тамма-Хорсфалла является одним из основных ингибиторов камнеобразования. По-ви­ димому, механизм его действия заключается в создании вокруг кристаллов оксалата кальция за­ щитного «покрывала», предотвращающего их ад­ гезию к клеткам уротелия.
    (check this in PDF content)

  60. Start
    21272
    Prefix
    Остеопонтин Остеопонтин (OPN), мультифункциональный фосфорилированный гликопротеин, впервые был выделен из костного матрикса быка в 1985 г. швед­ скими исследователями А.Бга^еп и D.Heinegаrd из отделения физиологической химии университе­ та Лунда
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Вскоре этими же авторами была установлена первичная структура полученного си- алопротеина, который получил название «остеопон­ тин». Предложенное название подразумевает, что протеин является продуктом клеток костного мат­ рикса и что он образовывает в матриксе мостики (от латинского «pons») между клетками и минера­ лами [57].
    (check this in PDF content)

  61. Start
    21601
    Prefix
    Вскоре этими же авторами была установлена первичная структура полученного си- алопротеина, который получил название «остеопон­ тин». Предложенное название подразумевает, что протеин является продуктом клеток костного мат­ рикса и что он образовывает в матриксе мостики (от латинского «pons») между клетками и минера­ лами
    Exact
    [57]
    Suffix
    . За истекшие почти два с половиной де­ сятилетия опубликовано более 1000 работ, посвя­ щенных этому гликопротеину, однако его роль в организме выяснена далеко не до конца. Остеопонтин (OPN) представляет собой отри­ цательно заряженный кислый фосфорилированный гликопротеин, который состоит приблизительно из 300 аминокислот с очень высоким содержанием остатков аспарагиновой (48) и глутам
    (check this in PDF content)

  62. Start
    22324
    Prefix
    Важной особенностью строения OPN является наличие интегрин-связывающей последовательности RGD (Arg-Glu-Asp). Кроме того, установлено, что OPN является лигандом некоторых вариантов рецептора CD44. Аминокис­ лотная последовательность OPN содержит также 42 сериновых и 14 треониновых остатков
    Exact
    [57-66]
    Suffix
    . Молекулярная масса изоформ OPN колеблется в зависимости от степени посттрансляционных мо­ дификаций протеина от 40 до 70 kDa [67]. Выяснилось, что остеопонтин продуцируется не только костной тканью, но и многими другими орга­ нами, включая почку, легкие, печень, мочевой пу­ зырь, поджелудочную и молочную железы [68, 69].
    (check this in PDF content)

  63. Start
    22460
    Prefix
    Аминокис­ лотная последовательность OPN содержит также 42 сериновых и 14 треониновых остатков [57-66]. Молекулярная масса изоформ OPN колеблется в зависимости от степени посттрансляционных мо­ дификаций протеина от 40 до 70 kDa
    Exact
    [67]
    Suffix
    . Выяснилось, что остеопонтин продуцируется не только костной тканью, но и многими другими орга­ нами, включая почку, легкие, печень, мочевой пу­ зырь, поджелудочную и молочную железы [68, 69]. Экспрессия протеина была также продемонстри­ рована in vitro и in vivo в клетках гладкой мускула­ туры и в макрофагах [70-72], а присутствие OPN было выявлено в таких биологических жидкостях организма,
    (check this in PDF content)

  64. Start
    22645
    Prefix
    Молекулярная масса изоформ OPN колеблется в зависимости от степени посттрансляционных мо­ дификаций протеина от 40 до 70 kDa [67]. Выяснилось, что остеопонтин продуцируется не только костной тканью, но и многими другими орга­ нами, включая почку, легкие, печень, мочевой пу­ зырь, поджелудочную и молочную железы
    Exact
    [68, 69]
    Suffix
    . Экспрессия протеина была также продемонстри­ рована in vitro и in vivo в клетках гладкой мускула­ туры и в макрофагах [70-72], а присутствие OPN было выявлено в таких биологических жидкостях организма, как кровь, моча, молоко, жидкость внут­ реннего уха [64, 73-75].
    (check this in PDF content)

  65. Start
    22771
    Prefix
    Выяснилось, что остеопонтин продуцируется не только костной тканью, но и многими другими орга­ нами, включая почку, легкие, печень, мочевой пу­ зырь, поджелудочную и молочную железы [68, 69]. Экспрессия протеина была также продемонстри­ рована in vitro и in vivo в клетках гладкой мускула­ туры и в макрофагах
    Exact
    [70-72]
    Suffix
    , а присутствие OPN было выявлено в таких биологических жидкостях организма, как кровь, моча, молоко, жидкость внут­ реннего уха [64, 73-75]. Более того, в зависимости от цели исследования и локализации экспрессии один и тот же гликопротеин встречается под раз­ личными названиями: «крысиный костный сиалопротеин I» [57], «2 аг» [76], «Eta-1» [77], «уро- понтин» [78], «протеин мочевого камн
    (check this in PDF content)

  66. Start
    22906
    Prefix
    Экспрессия протеина была также продемонстри­ рована in vitro и in vivo в клетках гладкой мускула­ туры и в макрофагах [70-72], а присутствие OPN было выявлено в таких биологических жидкостях организма, как кровь, моча, молоко, жидкость внут­ реннего уха
    Exact
    [64, 73-75]
    Suffix
    . Более того, в зависимости от цели исследования и локализации экспрессии один и тот же гликопротеин встречается под раз­ личными названиями: «крысиный костный сиалопротеин I» [57], «2 аг» [76], «Eta-1» [77], «уро- понтин» [78], «протеин мочевого камня» [79].
    (check this in PDF content)

  67. Start
    23095
    Prefix
    in vitro и in vivo в клетках гладкой мускула­ туры и в макрофагах [70-72], а присутствие OPN было выявлено в таких биологических жидкостях организма, как кровь, моча, молоко, жидкость внут­ реннего уха [64, 73-75]. Более того, в зависимости от цели исследования и локализации экспрессии один и тот же гликопротеин встречается под раз­ личными названиями: «крысиный костный сиалопротеин I»
    Exact
    [57]
    Suffix
    , «2 аг» [76], «Eta-1» [77], «уро- понтин» [78], «протеин мочевого камня» [79]. Все это указывает на полифункциональность описыва­ емого протеина [80, 81]. И действительно, оказа­ лось, что остеопонтин играет важную роль в регу­ лировании целого ряда физиологических и патоло­ гических процессов.
    (check this in PDF content)

  68. Start
    23108
    Prefix
    in vivo в клетках гладкой мускула­ туры и в макрофагах [70-72], а присутствие OPN было выявлено в таких биологических жидкостях организма, как кровь, моча, молоко, жидкость внут­ реннего уха [64, 73-75]. Более того, в зависимости от цели исследования и локализации экспрессии один и тот же гликопротеин встречается под раз­ личными названиями: «крысиный костный сиалопротеин I» [57], «2 аг»
    Exact
    [76]
    Suffix
    , «Eta-1» [77], «уро- понтин» [78], «протеин мочевого камня» [79]. Все это указывает на полифункциональность описыва­ емого протеина [80, 81]. И действительно, оказа­ лось, что остеопонтин играет важную роль в регу­ лировании целого ряда физиологических и патоло­ гических процессов.
    (check this in PDF content)

  69. Start
    23122
    Prefix
    Более того, в зависимости от цели исследования и локализации экспрессии один и тот же гликопротеин встречается под раз­ личными названиями: «крысиный костный сиалопротеин I» [57], «2 аг» [76], «Eta-1»
    Exact
    [77]
    Suffix
    , «уро- понтин» [78], «протеин мочевого камня» [79]. Все это указывает на полифункциональность описыва­ емого протеина [80, 81]. И действительно, оказа­ лось, что остеопонтин играет важную роль в регу­ лировании целого ряда физиологических и патоло­ гических процессов.
    (check this in PDF content)

  70. Start
    23142
    Prefix
    Более того, в зависимости от цели исследования и локализации экспрессии один и тот же гликопротеин встречается под раз­ личными названиями: «крысиный костный сиалопротеин I» [57], «2 аг» [76], «Eta-1» [77], «уро- понтин»
    Exact
    [78]
    Suffix
    , «протеин мочевого камня» [79]. Все это указывает на полифункциональность описыва­ емого протеина [80, 81]. И действительно, оказа­ лось, что остеопонтин играет важную роль в регу­ лировании целого ряда физиологических и патоло­ гических процессов.
    (check this in PDF content)

  71. Start
    23173
    Prefix
    Более того, в зависимости от цели исследования и локализации экспрессии один и тот же гликопротеин встречается под раз­ личными названиями: «крысиный костный сиалопротеин I» [57], «2 аг» [76], «Eta-1» [77], «уро- понтин» [78], «протеин мочевого камня»
    Exact
    [79]
    Suffix
    . Все это указывает на полифункциональность описыва­ емого протеина [80, 81]. И действительно, оказа­ лось, что остеопонтин играет важную роль в регу­ лировании целого ряда физиологических и патоло­ гических процессов.
    (check this in PDF content)

  72. Start
    23244
    Prefix
    Более того, в зависимости от цели исследования и локализации экспрессии один и тот же гликопротеин встречается под раз­ личными названиями: «крысиный костный сиалопротеин I» [57], «2 аг» [76], «Eta-1» [77], «уро- понтин» [78], «протеин мочевого камня» [79]. Все это указывает на полифункциональность описыва­ емого протеина
    Exact
    [80, 81]
    Suffix
    . И действительно, оказа­ лось, что остеопонтин играет важную роль в регу­ лировании целого ряда физиологических и патоло­ гических процессов. Получены неопровержимые свидетельства участия OPN в модулировании вос­ паления, репарации, нейропротекции, туморогене­ за, хемотаксиса и апоптоза [64, 82-91].
    (check this in PDF content)

  73. Start
    23537
    Prefix
    И действительно, оказа­ лось, что остеопонтин играет важную роль в регу­ лировании целого ряда физиологических и патоло­ гических процессов. Получены неопровержимые свидетельства участия OPN в модулировании вос­ паления, репарации, нейропротекции, туморогене­ за, хемотаксиса и апоптоза
    Exact
    [64, 82-91]
    Suffix
    . Но важнейшее значение, без сомнения, имеет участие остеопонтина в процессе биоминерализа­ ции. В норме биоминерализация является тонко регулируемым физиологическим процессом и ог­ раничена у млекопитающих костной и зубной тка­ нью.
    (check this in PDF content)

  74. Start
    24016
    Prefix
    В норме биоминерализация является тонко регулируемым физиологическим процессом и ог­ раничена у млекопитающих костной и зубной тка­ нью. Показано, что в ходе нормальной минерали­ зации костей OPN обеспечивает дифференциров- ку и рекрутирование остеокластов, а также ингибирует образование и развитие гидроксиапа­ тита
    Exact
    [92-95]
    Suffix
    . Кроме того, имеются свидетельства вовлечения OPN в процесс костной резорбции. Так, нокаутные мыши, лишенные OPN, в значительной мере защищены от потери костной ткани, индуци­ рованной овариэктомией [96].
    (check this in PDF content)

  75. Start
    24224
    Prefix
    Кроме того, имеются свидетельства вовлечения OPN в процесс костной резорбции. Так, нокаутные мыши, лишенные OPN, в значительной мере защищены от потери костной ткани, индуци­ рованной овариэктомией
    Exact
    [96]
    Suffix
    . Участие остеопонтина в процессе биоминера­ лизации подтверждается и тем, что экспрессия протеина в значительной степени зависит от уров­ ня гормонов, регулирующих содержание кальция в организме [97-101].
    (check this in PDF content)

  76. Start
    24426
    Prefix
    Участие остеопонтина в процессе биоминера­ лизации подтверждается и тем, что экспрессия протеина в значительной степени зависит от уров­ ня гормонов, регулирующих содержание кальция в организме
    Exact
    [97-101]
    Suffix
    . Особую роль играет участие остеопонтина в ходе патологической минерализации. Этот процесс, называемый эктопической, внескелетной или дис­ трофической кальцификацией, подразумевает от­ ложение кальциевых солей в мягких тканях с развитием впоследствии целого ряда нежелатель­ ных эффектов.
    (check this in PDF content)

  77. Start
    25123
    Prefix
    определенных патологических условиях в результате повреждения, возраста, ме­ таболического дисбаланса эктопической кальцифи­ кации могут подвергаться кровеносные сосуды, сердечные клапаны и почка. Эктопическая каль­ цификация часто выявляется у лиц с атеросклеро­ зом, сахарным диабетом, терминальной стадией почечной болезни и, как правило, определяет не­ благоприятный исход заболевания
    Exact
    [102-106]
    Suffix
    . При этом у больных с дистрофической кальцификаци­ ей очень часто обнаруживается резко повышен­ ная экспрессия остеопонтина [107-111]. Эти наблю­ дения указывают на возможную ингибирующую роль остеопонтина в отношении эктопической каль­ цификации.
    (check this in PDF content)

  78. Start
    25260
    Prefix
    Эктопическая каль­ цификация часто выявляется у лиц с атеросклеро­ зом, сахарным диабетом, терминальной стадией почечной болезни и, как правило, определяет не­ благоприятный исход заболевания [102-106]. При этом у больных с дистрофической кальцификаци­ ей очень часто обнаруживается резко повышен­ ная экспрессия остеопонтина
    Exact
    [107-111]
    Suffix
    . Эти наблю­ дения указывают на возможную ингибирующую роль остеопонтина в отношении эктопической каль­ цификации. Высказанное предположение нашло подтверждение в экспериментах in vitro с исполь­ зованием модели кальцификации клеток гладкой мускулатуры сосудов, в которых OPN подавлял указанный процесс [112].
    (check this in PDF content)

  79. Start
    25578
    Prefix
    Эти наблю­ дения указывают на возможную ингибирующую роль остеопонтина в отношении эктопической каль­ цификации. Высказанное предположение нашло подтверждение в экспериментах in vitro с исполь­ зованием модели кальцификации клеток гладкой мускулатуры сосудов, в которых OPN подавлял указанный процесс
    Exact
    [112]
    Suffix
    . Первые данные о почечной экспрессии остео­ понтина были получены на почках грызунов. При этом OPN был идентифицирован в почках мышей и крыс как в норме [76, 113-115], так и в условиях почечной патологии [116-119].
    (check this in PDF content)

  80. Start
    25735
    Prefix
    Высказанное предположение нашло подтверждение в экспериментах in vitro с исполь­ зованием модели кальцификации клеток гладкой мускулатуры сосудов, в которых OPN подавлял указанный процесс [112]. Первые данные о почечной экспрессии остео­ понтина были получены на почках грызунов. При этом OPN был идентифицирован в почках мышей и крыс как в норме
    Exact
    [76, 113-115]
    Suffix
    , так и в условиях почечной патологии [116-119]. Отметим, что в большинстве экспериментов наибольшая экспрес­ сия остеопонтина выявлялась в эпителии петли Генле, дистальных канальцев, собирательных тру­ бок и папиллярной поверхности [79, 114, 117, 120, 121].
    (check this in PDF content)

  81. Start
    25789
    Prefix
    Первые данные о почечной экспрессии остео­ понтина были получены на почках грызунов. При этом OPN был идентифицирован в почках мышей и крыс как в норме [76, 113-115], так и в условиях почечной патологии
    Exact
    [116-119]
    Suffix
    . Отметим, что в большинстве экспериментов наибольшая экспрес­ сия остеопонтина выявлялась в эпителии петли Генле, дистальных канальцев, собирательных тру­ бок и папиллярной поверхности [79, 114, 117, 120, 121].
    (check this in PDF content)

  82. Start
    25990
    Prefix
    При этом OPN был идентифицирован в почках мышей и крыс как в норме [76, 113-115], так и в условиях почечной патологии [116-119]. Отметим, что в большинстве экспериментов наибольшая экспрес­ сия остеопонтина выявлялась в эпителии петли Генле, дистальных канальцев, собирательных тру­ бок и папиллярной поверхности
    Exact
    [79, 114, 117, 120, 121]
    Suffix
    . В первых исследованиях, посвященных изу­ чению почки человека, локализация мРНК соот­ ветствующего протеина была определена в дис­ тальных канальцах, собирательных трубках и в эпителии почечной лоханки.
    (check this in PDF content)

  83. Start
    26409
    Prefix
    первых исследованиях, посвященных изу­ чению почки человека, локализация мРНК соот­ ветствующего протеина была определена в дис­ тальных канальцах, собирательных трубках и в эпителии почечной лоханки. В фундаментальном исследовании с использованием современных ме­ тодических подходов проанализировали экспрес­ сию мРНК и протеина OPN в различных отделах фетальной и зрелой почек человека
    Exact
    [122]
    Suffix
    . Оказа­ лось, что почечная экспрессия остеопонтина про­ является, начиная с 75-80-го дня внутриутробного развития, растет с увеличением срока беременно­ сти и сохраняется на высоком уровне в зрелом возрасте.
    (check this in PDF content)

  84. Start
    27003
    Prefix
    В случаях проявления фокального интерстициального фиброза, сочетаю­ щегося с накоплением макрофагов в интерстиции, экспрессия OPN была значительно усилена во всех сегментах нефрона, включая проксимальные ка­ нальцы
    Exact
    [122]
    Suffix
    . Сегодня господствует точка зрения, согласно которой основная роль почечного остеопонтина состоит в предотвращении образования камней почек, состоящих преимущественно из оксалата кальция и гидроксиапатита.
    (check this in PDF content)

  85. Start
    27455
    Prefix
    Такой эффект четко продемонстрирован в экспериментах in vitro. В опы­ тах с использованием различных клеточных мо­ дельных систем показано, что остеопонтин инги­ бировал нуклеацию, агрегацию и рост кристаллов оксалата кальция
    Exact
    [78, 123-127]
    Suffix
    . Так, было зафик­ сировано 50% ингибирование агрегации кристал­ лов CaOx при добавлении 28±4 нмоль/л мочевого остеопонтина, а 50% подавление роста кристаллов происходило при использовании уже 16±2 нмоль/л.
    (check this in PDF content)

  86. Start
    27778
    Prefix
    Так, было зафик­ сировано 50% ингибирование агрегации кристал­ лов CaOx при добавлении 28±4 нмоль/л мочевого остеопонтина, а 50% подавление роста кристаллов происходило при использовании уже 16±2 нмоль/л. При этом указанные концентрации OPN были зна­ чительно ниже тех, которые определяются в нор­ мальной моче
    Exact
    [128]
    Suffix
    . Одновременно было установ­ лено, что описываемый гликопротеин прямо инги­ бирует связывание кристаллов CaOx с культивируемыми клетками почечного эпителия, а экспозиция почечных клеток с кристаллами каль­ ция оксалата моногидрата стимулирует продукцию OPN [129, 130].
    (check this in PDF content)

  87. Start
    28045
    Prefix
    Одновременно было установ­ лено, что описываемый гликопротеин прямо инги­ бирует связывание кристаллов CaOx с культивируемыми клетками почечного эпителия, а экспозиция почечных клеток с кристаллами каль­ ция оксалата моногидрата стимулирует продукцию OPN
    Exact
    [129, 130]
    Suffix
    . Полученные in vitro результаты нашли свое под­ тверждение в экспериментах in vivo. Косвен­ ные данные, указывающие на возможную ингиби­ рующую роль остеопонтина, были получены на моделях нефролитиаза у крыс.
    (check this in PDF content)

  88. Start
    28519
    Prefix
    У этих животных отложение кристаллов оксалата кальция происхо­ дило параллельно с повышением экспрессии про­ теина OPN и его мРНК. Причем повышенная экс­ прессия регистрировалась именно в тех отделах нефрона, где происходил процесс кристаллизации
    Exact
    [131-134]
    Suffix
    . Наиболее убедительные свидетельства in vivo получены в экспериментах на нокаутных животных. Так, у мышей с делецией гена OPN на фоне приема этиленгликоля наблюдали образова­ ние кальций-оксалатных камней, в то время как у обычных мышей этого не происходило [135-137].
    (check this in PDF content)

  89. Start
    28786
    Prefix
    Наиболее убедительные свидетельства in vivo получены в экспериментах на нокаутных животных. Так, у мышей с делецией гена OPN на фоне приема этиленгликоля наблюдали образова­ ние кальций-оксалатных камней, в то время как у обычных мышей этого не происходило
    Exact
    [135-137]
    Suffix
    . При этом у нормальных мышей развитие гиперок- салурии сочеталась с увеличением в 2-4 раза по­ чечной экскреции остеопонтина. Полученные ре­ зультаты позволили цитируемым авторам сделать вывод о том, что остеопонтин играет ключевую ренопротективную роль in vivo в качестве ингиби­ тора образования кристаллов CaOx.
    (check this in PDF content)

  90. Start
    29354
    Prefix
    Полученные ре­ зультаты позволили цитируемым авторам сделать вывод о том, что остеопонтин играет ключевую ренопротективную роль in vivo в качестве ингиби­ тора образования кристаллов CaOx. Подобным образом в другом исследовании 10% мышей, ли­ шенных OPN, спонтанно образовывали почечные камни, а в условиях индуцированной гипероксал- урии число таких животных возрастало до 65%
    Exact
    [138]
    Suffix
    . Роль остеопонтина в патогенезе мочекаменной болезни у человека в силу отсутствия адекватных методик выяснена недостаточно. И все же отме­ тим два важных момента в пользу ингибирующе­ го воздействия OPN на образование почечных кам­ ней.
    (check this in PDF content)

  91. Start
    29760
    Prefix
    И все же отме­ тим два важных момента в пользу ингибирующе­ го воздействия OPN на образование почечных кам­ ней. Первый: в ряде клинических исследований показано значительное снижение содержания ос­ теопонтина в моче пациентов, страдающих МКБ, в сравнении со здоровыми людьми
    Exact
    [139-142]
    Suffix
    . Спра­ ведливости ради отметим, что не во всех ис­ следованиях были зарегистрированы подобные различия [143-145]. Второй важный момент состо­ ит в наличии единичных мутаций гена OPN, кото­ рые обнаружены у значительно большего числа па­ циентов с нефролитиазом по сравнению с лицами без МКБ [146, 147].
    (check this in PDF content)

  92. Start
    29881
    Prefix
    Первый: в ряде клинических исследований показано значительное снижение содержания ос­ теопонтина в моче пациентов, страдающих МКБ, в сравнении со здоровыми людьми [139-142]. Спра­ ведливости ради отметим, что не во всех ис­ следованиях были зарегистрированы подобные различия
    Exact
    [143-145]
    Suffix
    . Второй важный момент состо­ ит в наличии единичных мутаций гена OPN, кото­ рые обнаружены у значительно большего числа па­ циентов с нефролитиазом по сравнению с лицами без МКБ [146, 147]. Таким образом, в целом мож­ но считать установленным, что остеопонтин игра­ ет ингибирующую роль в процессе кристаллиза­ ции солей оксалата кальция и препятствует обра­ зованию почечных камней.
    (check this in PDF content)

  93. Start
    30066
    Prefix
    Спра­ ведливости ради отметим, что не во всех ис­ следованиях были зарегистрированы подобные различия [143-145]. Второй важный момент состо­ ит в наличии единичных мутаций гена OPN, кото­ рые обнаружены у значительно большего числа па­ циентов с нефролитиазом по сравнению с лицами без МКБ
    Exact
    [146, 147]
    Suffix
    . Таким образом, в целом мож­ но считать установленным, что остеопонтин игра­ ет ингибирующую роль в процессе кристаллиза­ ции солей оксалата кальция и препятствует обра­ зованию почечных камней. Анализируя особенности строения остеопонти­ на, очевидно, что его молекула содержит ряд до­ менов, определяющих мультифункциональность этого гликопротеина.
    (check this in PDF content)

  94. Start
    30744
    Prefix
    С одной стороны - это уже упоминавшаяся аминокислотная последователь­ ность RGD (Arg-Gly-Asp), обеспечивающая его активное интегрин-зависимое связывание с клет­ ками. Этому же способствует связывание через мотив SVVYGLR, а также взаимодействие с из­ вестным рецептором CD44, чувствительным к ги- алуронану
    Exact
    [65, 136, 148]
    Suffix
    . С другой стороны - OPN имеет достаточно возможностей для связывания с поступающими в мочу ионами кальция, что обус­ ловливает нарушение нуклеации, агрегации и рос­ та кальциевых кристаллов. Способность остеопон­ тина связывать кальций обеспечивается целым рядом причин.
    (check this in PDF content)

  95. Start
    31469
    Prefix
    Так, на 50 остатков аспараги­ новой кислоты, собранных в кластеры вблизи N- терминального конца, приходится от 20 до 25% величины молекулы OPN. Между тем, установле­ но, что протеины, богатые аспарагиновой кисло­ той, тесно связаны с процессом минерализации во многих органах и тканях
    Exact
    [78, 149]
    Suffix
    . Так что высоко насыщенные анионами участки молекулы OPN, составленные из остатков кислых аминокислот, по- видимому, определяют потенциальные места свя­ зывания Ca2+. Эти анионные регионы дают воз­ можность остеопонтину образовывать раствори­ мые комплексы с ионами Ca2+ и посредством этого ингибировать отложение и кристаллизацию каль­ циевых солей [67].
    (check this in PDF content)

  96. Start
    31839
    Prefix
    Так что высоко насыщенные анионами участки молекулы OPN, составленные из остатков кислых аминокислот, по- видимому, определяют потенциальные места свя­ зывания Ca2+. Эти анионные регионы дают воз­ можность остеопонтину образовывать раствори­ мые комплексы с ионами Ca2+ и посредством этого ингибировать отложение и кристаллизацию каль­ циевых солей
    Exact
    [67]
    Suffix
    . И действительно, добавление аспарагиновой кислоты в экспериментах in vitro сопоставимо с OPN подавляло рост кристаллов кальция оксалата моногидрата и гидроксиапатита [150, 151]. Относительно роли глутаминовой кис­ лоты существует мнение, что ее присутствие в молекуле остеопонтина определяет, скорее, изме­ нение величины и формы образующихся кристал­ лов [152, 153].
    (check this in PDF content)

  97. Start
    32018
    Prefix
    Эти анионные регионы дают воз­ можность остеопонтину образовывать раствори­ мые комплексы с ионами Ca2+ и посредством этого ингибировать отложение и кристаллизацию каль­ циевых солей [67]. И действительно, добавление аспарагиновой кислоты в экспериментах in vitro сопоставимо с OPN подавляло рост кристаллов кальция оксалата моногидрата и гидроксиапатита
    Exact
    [150, 151]
    Suffix
    . Относительно роли глутаминовой кис­ лоты существует мнение, что ее присутствие в молекуле остеопонтина определяет, скорее, изме­ нение величины и формы образующихся кристал­ лов [152, 153]. Вторым моментом, определяющим активность остеопонтина вообще и его способность связывать ионы Ca2+ в частности, является степень фосфо­ рилирования молекулы этого гликопротеина.
    (check this in PDF content)

  98. Start
    32212
    Prefix
    И действительно, добавление аспарагиновой кислоты в экспериментах in vitro сопоставимо с OPN подавляло рост кристаллов кальция оксалата моногидрата и гидроксиапатита [150, 151]. Относительно роли глутаминовой кис­ лоты существует мнение, что ее присутствие в молекуле остеопонтина определяет, скорее, изме­ нение величины и формы образующихся кристал­ лов
    Exact
    [152, 153]
    Suffix
    . Вторым моментом, определяющим активность остеопонтина вообще и его способность связывать ионы Ca2+ в частности, является степень фосфо­ рилирования молекулы этого гликопротеина. Здесь уместно привести ряд наблюдений, не укладыва­ ющихся в общую концепцию остеопонтина как ин­ гибитора кристаллизации.
    (check this in PDF content)

  99. Start
    32696
    Prefix
    Здесь уместно привести ряд наблюдений, не укладыва­ ющихся в общую концепцию остеопонтина как ин­ гибитора кристаллизации. В цикле работ японских исследователей из университета Осаки остеопон­ тин позиционируется как промоутер кристаллиза­ ции и формирования кальций-оксалатных почечных камней
    Exact
    [154]
    Suffix
    . В экспериментах in vitro был проде­ монстрирован повышенный аффинитет кристаллов CaOx к эпителию клеточной линии дистальных почечных канальцев (почки собак Madin-Darby, MDCK), когда они инкубировались с остеопонти- ном [155, 156], и получены косвенные свидетель­ ства повышенной адгезии кристаллов оксалата кальция на канальцевых клетках [157].
    (check this in PDF content)

  100. Start
    32927
    Prefix
    В экспериментах in vitro был проде­ монстрирован повышенный аффинитет кристаллов CaOx к эпителию клеточной линии дистальных почечных канальцев (почки собак Madin-Darby, MDCK), когда они инкубировались с остеопонти- ном
    Exact
    [155, 156]
    Suffix
    , и получены косвенные свидетель­ ства повышенной адгезии кристаллов оксалата кальция на канальцевых клетках [157]. Кроме того, в этой же лаборатории было установлено, что ин­ гибирование синтеза OPN подавляло осаждение и агрегацию кристаллов CaOx на почечных клетках крыс, как и добавление поликлональных антител к остеопонтину [156, 158].
    (check this in PDF content)

  101. Start
    33050
    Prefix
    В экспериментах in vitro был проде­ монстрирован повышенный аффинитет кристаллов CaOx к эпителию клеточной линии дистальных почечных канальцев (почки собак Madin-Darby, MDCK), когда они инкубировались с остеопонти- ном [155, 156], и получены косвенные свидетель­ ства повышенной адгезии кристаллов оксалата кальция на канальцевых клетках
    Exact
    [157]
    Suffix
    . Кроме того, в этой же лаборатории было установлено, что ин­ гибирование синтеза OPN подавляло осаждение и агрегацию кристаллов CaOx на почечных клетках крыс, как и добавление поликлональных антител к остеопонтину [156, 158].
    (check this in PDF content)

  102. Start
    33269
    Prefix
    Кроме того, в этой же лаборатории было установлено, что ин­ гибирование синтеза OPN подавляло осаждение и агрегацию кристаллов CaOx на почечных клетках крыс, как и добавление поликлональных антител к остеопонтину
    Exact
    [156, 158]
    Suffix
    . И наконец, недавние экс­ перименты на нокаутных мышах показали, что у животных, лишенных OPN, под влиянием глиокса- лата образовывалось значительно меньше кристал­ лов оксалата кальция, чем у нормальных мышей [159].
    (check this in PDF content)

  103. Start
    33488
    Prefix
    И наконец, недавние экс­ перименты на нокаутных мышах показали, что у животных, лишенных OPN, под влиянием глиокса- лата образовывалось значительно меньше кристал­ лов оксалата кальция, чем у нормальных мышей
    Exact
    [159]
    Suffix
    . Как совместить эти противоречивые результа­ ты до конца не ясно, однако появляется все боль­ ше свидетельств, указывающих на то, что ключ к разгадке этих интригующих различий лежит в об­ ласти посттрансляционных изменений протеина OPN.
    (check this in PDF content)

  104. Start
    34545
    Prefix
    Была предложена гипотеза, согласно которой, чем большее количество таких остатков подвергается фосфорилированию, тем большую активность по ингибированию кристаллизации демонстрирует молекула OPN. Иными словами, вариации фосфо­ рилирования молекулы остепонтина существенно регулируют процесс минерализации
    Exact
    [75]
    Suffix
    . Выдви­ нутая гипотеза получила многочисленные под­ тверждения. Например, дефосфорилирование моле­ кулы остеопонтина приводило к ослаблению его спо­ собности подавлять рост кристаллов гидроксиапатита in vitro [92, 163-165].
    (check this in PDF content)

  105. Start
    34769
    Prefix
    Выдви­ нутая гипотеза получила многочисленные под­ тверждения. Например, дефосфорилирование моле­ кулы остеопонтина приводило к ослаблению его спо­ собности подавлять рост кристаллов гидроксиапатита in vitro
    Exact
    [92, 163-165]
    Suffix
    . В другом исследовании искусственно воспроизведенные фос- форилированные молекулы остеопонтина в концен­ трации 200 нмоль/л на 50% ингибировали рост кри­ сталлов кальция оксалата моногидрата, в то время как дефосфорилированные молекулы OPN не обла­ дали такой способностью [166].
    (check this in PDF content)

  106. Start
    35058
    Prefix
    В другом исследовании искусственно воспроизведенные фос- форилированные молекулы остеопонтина в концен­ трации 200 нмоль/л на 50% ингибировали рост кри­ сталлов кальция оксалата моногидрата, в то время как дефосфорилированные молекулы OPN не обла­ дали такой способностью
    Exact
    [166]
    Suffix
    . Отметим также предположение, согласно которому более полно фос- форилированный пептид в процессе взаимодей­ ствия с кальциевыми депозитами подвергается легкому конформационному изменению, повышая посредством этого аффинитет к зонам роста крис­ талла [75, 167].
    (check this in PDF content)

  107. Start
    35322
    Prefix
    Отметим также предположение, согласно которому более полно фос- форилированный пептид в процессе взаимодей­ ствия с кальциевыми депозитами подвергается легкому конформационному изменению, повышая посредством этого аффинитет к зонам роста крис­ талла
    Exact
    [75, 167]
    Suffix
    . Как бы там ни было, комбинация большого числа остатков аспарагиновой и глута­ миновой кислот, значительного количества мест для фосфорилирования и наличия предполагаемых кальций-связывающих мотивов, по-видимому, обеспечивает способность остеопонтина активно связывать ионы Ca2+.
    (check this in PDF content)

  108. Start
    35948
    Prefix
    Согласно другим расчетам, при концентрации Ca2+ 1-2 ммоль/л занятыми ока­ зывается 25 из 50 потенциальных мест связыва­ ния в молекуле остеопонтина, а полная их оккупа­ ция происходит при концентрации Ca2+ на уровне 5-10 ммоль/л
    Exact
    [80, 168]
    Suffix
    . Кроме того, возможно ани­ онные свойства OPN, как и в случае с протеином Тамма-Хорсфалла, обеспечивают образование на поверхности кальций-содержащих кристаллов сво­ еобразное «покрывало», что задерживает дальней­ ший рост и пролиферацию последних [167].
    (check this in PDF content)

  109. Start
    36203
    Prefix
    Кроме того, возможно ани­ онные свойства OPN, как и в случае с протеином Тамма-Хорсфалла, обеспечивают образование на поверхности кальций-содержащих кристаллов сво­ еобразное «покрывало», что задерживает дальней­ ший рост и пролиферацию последних
    Exact
    [167]
    Suffix
    . Этим, однако, механизм действия остеопонти­ на не исчерпывается. Эксперименты in vitro пока­ зали, что некоторые белковые макромолекулы, в том числе и остеопонтин, ингибируют рост крис­ таллов кальция оксалата моногидрата (COM), на­ правляя кристаллизацию по пути образования каль­ ция оксалата дигидрата (COD) [126].
    (check this in PDF content)

  110. Start
    36520
    Prefix
    Эксперименты in vitro пока­ зали, что некоторые белковые макромолекулы, в том числе и остеопонтин, ингибируют рост крис­ таллов кальция оксалата моногидрата (COM), на­ правляя кристаллизацию по пути образования каль­ ция оксалата дигидрата (COD)
    Exact
    [126]
    Suffix
    . Исследова­ ние, позднее проведенное в этой же лаборатории с использованием нокаутных животных, показало, что в почечных канальцах мышей с делецией гена OPN задерживались исключительно кристаллы COM [137]. 1992; Denhardt, Guo, 1993/.50 потенци­ альных мест связывания в молекуле остеопонти- нанному изменению.
    (check this in PDF content)

  111. Start
    36729
    Prefix
    Исследова­ ние, позднее проведенное в этой же лаборатории с использованием нокаутных животных, показало, что в почечных канальцах мышей с делецией гена OPN задерживались исключительно кристаллы COM
    Exact
    [137]
    Suffix
    . 1992; Denhardt, Guo, 1993/.50 потенци­ альных мест связывания в молекуле остеопонти- нанному изменению. Давно известно, что наибо­ лее термодинамически стабильная форма оксала­ та кальция COM является основным ингредиентом почечных камней, примерно вдвое превосходя со­ держание COD [169].
    (check this in PDF content)

  112. Start
    37016
    Prefix
    , что в почечных канальцах мышей с делецией гена OPN задерживались исключительно кристаллы COM [137]. 1992; Denhardt, Guo, 1993/.50 потенци­ альных мест связывания в молекуле остеопонти- нанному изменению. Давно известно, что наибо­ лее термодинамически стабильная форма оксала­ та кальция COM является основным ингредиентом почечных камней, примерно вдвое превосходя со­ держание COD
    Exact
    [169]
    Suffix
    . По неизвестным пока при­ чинам COD имеет значительно более низкую спо­ собность образовывать в моче крупные агрегаты кристаллов и формировать прочные адгезивные контакты с клетками почечного эпителия.
    (check this in PDF content)

  113. Start
    37499
    Prefix
    Поэто­ му конечная моча часто содержит отдельные мик­ рокристаллы COD, изначально неспособные к ак­ тивной агрегации и адгезии в пределах канальцев. Это позволяет считать образование кристаллов кальция оксалата дигидрата защитным процессом в условиях мочекаменной болезни
    Exact
    [170]
    Suffix
    . По край­ ней мере, осаждение из одних и тех же порций мочи различных форм кристаллов оксалата кальция с помощью манипулирования концентрациями Ca2+ в окружающей среде показало, что преципитация COM происходила при содержании Ca2+ 2 ммоль/л, а COD - 7 ммоль/л [171].
    (check this in PDF content)

  114. Start
    37769
    Prefix
    По край­ ней мере, осаждение из одних и тех же порций мочи различных форм кристаллов оксалата кальция с помощью манипулирования концентрациями Ca2+ в окружающей среде показало, что преципитация COM происходила при содержании Ca2+ 2 ммоль/л, а COD - 7 ммоль/л
    Exact
    [171]
    Suffix
    . Факт различного влияния белковых макромо­ лекул на процесс кристаллизации хорошо известен в природе и носит название «кристаллический по­ лиморфизм». Он обеспечивает, например, вариа­ бельность форм кристаллов кальция карбоната в различных раковинах моллюсков.
    (check this in PDF content)

  115. Start
    38280
    Prefix
    Основа и меха­ низмы возникновения кристаллического полимор­ физма неизвестны, но для нас важным является то, что протеины, влияющие на этот процесс, как правило, являются полианионами, причем многие богаты мономерами аспарагиновой кислоты
    Exact
    [149, 172]
    Suffix
    . Так что, по-видимому, такой эффект остео­ понтина не должен вызывать чрезмерного удивле­ ния. Что касается более высокой адгезивности кристаллов COM, этот вопрос также не выяснен. Возможно, это зависит от большего содержания в структуре COM фосфолипидных групп, в первую очередь фосфатидилсерина, известного стимуля­ тора кристаллизации [173].
    (check this in PDF content)

  116. Start
    38637
    Prefix
    Что касается более высокой адгезивности кристаллов COM, этот вопрос также не выяснен. Возможно, это зависит от большего содержания в структуре COM фосфолипидных групп, в первую очередь фосфатидилсерина, известного стимуля­ тора кристаллизации
    Exact
    [173]
    Suffix
    . Кроме того, давно су­ ществует предположение о том, что различия в по­ рядке расположения молекул воды в кристал­ лических решетках COM и COD, а также в величине заряда их поверхности обусловливают особенности их взаимодействия с адсорбентом и мембранолитические свойства COM [174-177].
    (check this in PDF content)

  117. Start
    38932
    Prefix
    Кроме того, давно су­ ществует предположение о том, что различия в по­ рядке расположения молекул воды в кристал­ лических решетках COM и COD, а также в величине заряда их поверхности обусловливают особенности их взаимодействия с адсорбентом и мембранолитические свойства COM
    Exact
    [174-177]
    Suffix
    . На основе описанных механизмов действия Увеличение размеров кристаллов вторично к росту и агрегации кристаллов ________Т_______ Адгезия кристаллов СаОх (СОМ) к канальцевым эпителиальным клеткам и последующая задержка в пределах почки Один из предполагаемых механизмов действия остеопон- тина (по J.
    (check this in PDF content)

  118. Start
    39552
    Prefix
    - Ингибирование остео- понтином; + Стимулирование остеопонтином. остеопонтина рядом исследователей была пред­ ложена гипотетическая схема, отражающая его ингибирующий эффект в отношении образования кальций-оксалатных камней почек
    Exact
    [136, 137]
    Suffix
    . В последние годы благодаря активным усили­ ям австралийских исследователей группы R.L.Ryall разрабатывается новая идея дополнительного ме­ ханизма действия белковых макромолекул, в том числе и остеопонтина, по ослаблению процесса мочевой кристаллизации.
    (check this in PDF content)

  119. Start
    40244
    Prefix
    Некоторые из них остаются пока неидентифици­ рованными, другие - являются непременным ат­ рибутом воспалительного процесса, третьи - пред­ ставляют собой рассматриваемые здесь защища­ ющие от нефролитиаза макромолекулы
    Exact
    [178-182]
    Suffix
    . Среди последних детектирован и остеопонтин [171, 183-185]. M.C.Chauvet и R.L.Ryall культивировали почечные клетки в условиях добавления трех ти­ пов кристаллов оксалата кальция: COMF содержа­ щих только неорганическую фракцию кристалла; COMCF, преципитированных из нормальной процен­ трифугированной и профильтрованной мочи чело­ века, и COMUF, осажденных из мочи, подвергну­ той ультрафильт
    (check this in PDF content)

  120. Start
    40298
    Prefix
    Некоторые из них остаются пока неидентифици­ рованными, другие - являются непременным ат­ рибутом воспалительного процесса, третьи - пред­ ставляют собой рассматриваемые здесь защища­ ющие от нефролитиаза макромолекулы [178-182]. Среди последних детектирован и остеопонтин
    Exact
    [171, 183-185]
    Suffix
    . M.C.Chauvet и R.L.Ryall культивировали почечные клетки в условиях добавления трех ти­ пов кристаллов оксалата кальция: COMF содержа­ щих только неорганическую фракцию кристалла; COMCF, преципитированных из нормальной процен­ трифугированной и профильтрованной мочи чело­ века, и COMUF, осажденных из мочи, подвергну­ той ультрафильтрации и содержащих протеины, не превышающие 10 kDa [186].
    (check this in PDF content)

  121. Start
    40695
    Prefix
    M.C.Chauvet и R.L.Ryall культивировали почечные клетки в условиях добавления трех ти­ пов кристаллов оксалата кальция: COMF содержа­ щих только неорганическую фракцию кристалла; COMCF, преципитированных из нормальной процен­ трифугированной и профильтрованной мочи чело­ века, и COMUF, осажденных из мочи, подвергну­ той ультрафильтрации и содержащих протеины, не превышающие 10 kDa
    Exact
    [186]
    Suffix
    . Оказалось, что наи­ более активно прикреплялись к клеткам кристал­ лы COM, менее активно - COM,TO и наименьшей адгезивностью обладали кристаллы COMCF. Затем с помощью сканирующей электронной микроско­ пии определили, что последний тип кристаллов наи­ более быстро (в течение 2 мин) поглощался клет­ ками и подвергался быстрой и полной деструкции в течение 60 мин, в то время как кристал
    (check this in PDF content)

  122. Start
    41508
    Prefix
    Первая: за счет ин­ корпорирования в кристаллы они снижают аффи­ нитет последних к почечным клеткам. Вторая: облегчают внутриклеточную деструкцию кристал­ лов после их поглощения почечными клетками
    Exact
    [171, 179, 180, 186]
    Suffix
    . В другом исследовании эти же ав­ торы изучали скорость растворения меченных по [14C] кристаллов оксалата кальция в культуре кле­ точной линии почек MDCK II при добавлении воз­ растающих концентраций экстракта, полученного из матрикса кристаллов COM [187].
    (check this in PDF content)

  123. Start
    41610
    Prefix
    Вторая: облегчают внутриклеточную деструкцию кристал­ лов после их поглощения почечными клетками [171, 179, 180, 186]. В другом исследовании эти же ав­ торы изучали скорость растворения меченных по
    Exact
    [14C]
    Suffix
    кристаллов оксалата кальция в культуре кле­ точной линии почек MDCK II при добавлении воз­ растающих концентраций экстракта, полученного из матрикса кристаллов COM [187]. Оказалось, что повышение концентрации экстракта приводило к пропорциональному уменьшению размеров крис­ таллов и к увеличению выхода радиоактивной мет­ ки в культуральную среду.
    (check this in PDF content)

  124. Start
    41778
    Prefix
    В другом исследовании эти же ав­ торы изучали скорость растворения меченных по [14C] кристаллов оксалата кальция в культуре кле­ точной линии почек MDCK II при добавлении воз­ растающих концентраций экстракта, полученного из матрикса кристаллов COM
    Exact
    [187]
    Suffix
    . Оказалось, что повышение концентрации экстракта приводило к пропорциональному уменьшению размеров крис­ таллов и к увеличению выхода радиоактивной мет­ ки в культуральную среду. Полученные результа­ ты подтвердились данными сканирующей элект­ ронной микроскопии и явились очередным свидетельством участия внутрикристаллических протеинов в деградации и растворении кристаллов CaOx.
    (check this in PDF content)

  125. Start
    42740
    Prefix
    Через своеобразные каналы, пронизыва­ ющие кристалл, создаваемые и заполненные про­ теинами, протеазы проникают в структуру крис­ талла, что способствует его деструкции и после­ дующему растворению
    Exact
    [187]
    Suffix
    . Что касается ферментативной активности, в эпителии различных отделов почечных канальцев выявлен целый на­ бор протеаз, способных осуществить описанный эффект [188-191]. При этом не исключено, что в процессе деградации кристаллов принимают уча­ стие лизосомальные энзимы не только почечных клеток, но и окружающих макрофагов и мульти­ ядерных гигантских клеток, которые способны по­ гло
    (check this in PDF content)

  126. Start
    42911
    Prefix
    Через своеобразные каналы, пронизыва­ ющие кристалл, создаваемые и заполненные про­ теинами, протеазы проникают в структуру крис­ талла, что способствует его деструкции и после­ дующему растворению [187]. Что касается ферментативной активности, в эпителии различных отделов почечных канальцев выявлен целый на­ бор протеаз, способных осуществить описанный эффект
    Exact
    [188-191]
    Suffix
    . При этом не исключено, что в процессе деградации кристаллов принимают уча­ стие лизосомальные энзимы не только почечных клеток, но и окружающих макрофагов и мульти­ ядерных гигантских клеток, которые способны по­ глощать микрокристаллы [192-196].
    (check this in PDF content)

  127. Start
    43207
    Prefix
    При этом не исключено, что в процессе деградации кристаллов принимают уча­ стие лизосомальные энзимы не только почечных клеток, но и окружающих макрофагов и мульти­ ядерных гигантских клеток, которые способны по­ глощать микрокристаллы
    Exact
    [192-196]
    Suffix
    . По крайней мере, кристаллы оксалата кальция были зафикси­ рованы внутри фаголизосом культивируемых мак­ рофагов, так же как и в лизосомах почечных кле­ ток in vivo и in vitro [194, 197, 198]. По-видимому, фагоцитирование кристаллов, прикрепленных к кле­ точным мембранам, следует за образованием фа­ голизосом, чья внутренняя среда, имеющая кис­ лый pH и содержащая комплекс лизосома
    (check this in PDF content)

  128. Start
    43392
    Prefix
    деградации кристаллов принимают уча­ стие лизосомальные энзимы не только почечных клеток, но и окружающих макрофагов и мульти­ ядерных гигантских клеток, которые способны по­ глощать микрокристаллы [192-196]. По крайней мере, кристаллы оксалата кальция были зафикси­ рованы внутри фаголизосом культивируемых мак­ рофагов, так же как и в лизосомах почечных кле­ ток in vivo и in vitro
    Exact
    [194, 197, 198]
    Suffix
    . По-видимому, фагоцитирование кристаллов, прикрепленных к кле­ точным мембранам, следует за образованием фа­ голизосом, чья внутренняя среда, имеющая кис­ лый pH и содержащая комплекс лизосомальных протеаз, создает идеальные условия для разруше­ ния кристалла.
    (check this in PDF content)

  129. Start
    43863
    Prefix
    точным мембранам, следует за образованием фа­ голизосом, чья внутренняя среда, имеющая кис­ лый pH и содержащая комплекс лизосомальных протеаз, создает идеальные условия для разруше­ ния кристалла. Протеазы расщепляют протеино­ вую фазу кристалла, образуя за счет этого дефек­ ты в минерале, что должно увеличить площадь его поверхности и облегчить растворение кристалла в кислой среде
    Exact
    [187]
    Suffix
    . Учитывая отмеченную роль кислой среды в растворении кристаллов, нельзя не остановиться на очередной интересной гипотезе, имеющей пря­ мое отношение к рассматриваемому вопросу. Но- каутным мышам, лишенным нормального гена ос- теопонтина, подкожно имплантировали фрагменты аортальных клапанов для изучения эктопической кальцификации [167].
    (check this in PDF content)

  130. Start
    44205
    Prefix
    Учитывая отмеченную роль кислой среды в растворении кристаллов, нельзя не остановиться на очередной интересной гипотезе, имеющей пря­ мое отношение к рассматриваемому вопросу. Но- каутным мышам, лишенным нормального гена ос- теопонтина, подкожно имплантировали фрагменты аортальных клапанов для изучения эктопической кальцификации
    Exact
    [167]
    Suffix
    . Оказалось, что процесс каль­ цификации клапанов у нокаутных мышей в 4-5 раз превосходил таковой у нормальных животных. Авторами было предположено, что OPN не толь­ ко ингибирует отложение кристаллов, но и активно стимулирует их растворение.
    (check this in PDF content)

  131. Start
    45601
    Prefix
    Это позволило авторам высказать предположение, согласно которому OPN индуци­ рует локальную экспрессию карбоангидразы в ок­ ружающих макрофагах и гигантских клетках, что способствует деструкции образующихся кристал­ лов за счет ацидификации окружающей микросре­ ды
    Exact
    [167]
    Suffix
    . Вполне вероятно, что аналогичный про­ цесс происходит и в почках и является одним из способов зашиты от эктопической кальцификации. От себя добавим, что, возможно, подавление опи­ сываемого процесса лежит в основе хорошо изве­ стного факта образования почечных камней под влиянием ингибитора карбоангидразы ацетазола- мида [199].
    (check this in PDF content)

  132. Start
    45929
    Prefix
    Вполне вероятно, что аналогичный про­ цесс происходит и в почках и является одним из способов зашиты от эктопической кальцификации. От себя добавим, что, возможно, подавление опи­ сываемого процесса лежит в основе хорошо изве­ стного факта образования почечных камней под влиянием ингибитора карбоангидразы ацетазола- мида
    Exact
    [199]
    Suffix
    . Суммируя приведенные данные, отметим, что гликопротеин остеопонтин является важной макро­ молекулой, модулирующей процесс эктопической кальцификации в почке. Ингибирующий эффект остеопонтина, по-видимому, обусловлен как спо­ собностью связывать кальциевые микрокристал­ лы, нарушая их контакт с клетками почечного эпи­ телия, так и активацией процесса деградации и последующего раство
    (check this in PDF content)

  133. Start
    46731
    Prefix
    Бикунин В начале 1960-х годов из плазмы крови чело­ века был выделен, очищен и идентифицирован но­ вый трипсиновый ингибитор. По результатам элек­ трофореза на бумаге протеин получил название «интер-альфа-трипсиновый ингибитор»
    Exact
    [200, 201]
    Suffix
    . Однако впоследствии, исходя из того, что в норме трипсин в плазме крови отсутствует, название было редуцировано до «интер-альфа-ингибитор» (IaI), хотя и первое до сих пор встречается в литерату­ ре [202].
    (check this in PDF content)

  134. Start
    46941
    Prefix
    Однако впоследствии, исходя из того, что в норме трипсин в плазме крови отсутствует, название было редуцировано до «интер-альфа-ингибитор» (IaI), хотя и первое до сих пор встречается в литерату­ ре
    Exact
    [202]
    Suffix
    . Вскоре выяснилось, что семейство ин- тер-альфа-ингибиторов включает целый ряд вне­ клеточных протеинов, которые являются важны­ ми модуляторами состава внеклеточного матрикса различных органов [203].
    (check this in PDF content)

  135. Start
    47146
    Prefix
    Вскоре выяснилось, что семейство ин- тер-альфа-ингибиторов включает целый ряд вне­ клеточных протеинов, которые являются важны­ ми модуляторами состава внеклеточного матрикса различных органов
    Exact
    [203]
    Suffix
    . Изучение строения интер-альфа-ингибитора показало, что он состоит из трех полипептидных цепей: двух тяжелых с молекулярной массой около 80 kDa каждая, названных HC1 и HC2, и легкой цепи (30-40 kDa), получившей название «бикунин».
    (check this in PDF content)

  136. Start
    47644
    Prefix
    Тот же бикунин, как оказалось, является структур­ ным элементом другого близкого протеина, в со­ став которого входит также одна тяжелая цепь (HC3), гомологичная таковым в IaI. Этот новый плазменный протеин получил название «пре-аль­ фа-ингибитор»
    Exact
    [204-207]
    Suffix
    . В обоих отмеченных протеинах семейства интер-альфа-ингибиторов бикунин несет хондроитин сульфатную цепочку, с помощью которой ковалентно связывается с тя­ желыми цепями. Кроме того, молекула бикунина содержит два домена типа Кунитца, имеющих важ­ ное значение в механизме действия протеинов.
    (check this in PDF content)

  137. Start
    48229
    Prefix
    Вы­ яснилось также, что оба протеина обладают мощ­ ным антипротеазным действием, игибируя актив­ ность трипсина, химотрипсина, катепсина, эластазы, плазмина, калликреина, а также ряда факторов каскада свертывания крови
    Exact
    [208-214]
    Suffix
    . Показано, что ингибирующая способность обуслов­ лена, главным образом, наличием бикунина [215]. Это, в конечном счете, и определяет функциональ­ ную роль описываемых протеинов. Было установ­ лено, что бикунин предотвращает инвазию и ме- тастазирование раковых клеток, обеспечивает про­ цесс нормальной овуляции и оплодотворения, регулирует продукцию цитокинов, интенсивность воспалительной
    (check this in PDF content)

  138. Start
    48328
    Prefix
    Вы­ яснилось также, что оба протеина обладают мощ­ ным антипротеазным действием, игибируя актив­ ность трипсина, химотрипсина, катепсина, эластазы, плазмина, калликреина, а также ряда факторов каскада свертывания крови [208-214]. Показано, что ингибирующая способность обуслов­ лена, главным образом, наличием бикунина
    Exact
    [215]
    Suffix
    . Это, в конечном счете, и определяет функциональ­ ную роль описываемых протеинов. Было установ­ лено, что бикунин предотвращает инвазию и ме- тастазирование раковых клеток, обеспечивает про­ цесс нормальной овуляции и оплодотворения, регулирует продукцию цитокинов, интенсивность воспалительной реакции, внутриклеточное содер­ жание кальция.
    (check this in PDF content)

  139. Start
    48867
    Prefix
    раковых клеток, обеспечивает про­ цесс нормальной овуляции и оплодотворения, регулирует продукцию цитокинов, интенсивность воспалительной реакции, внутриклеточное содер­ жание кальция. Относительно роли тяжелых цепей протеинов семейства IaI существует мнение, что они образуют связи с гиалуроновой кислотой и за счет этого стабилизируют внеклеточный матрикс различных органов
    Exact
    [202, 213, 216-219]
    Suffix
    . В контексте обсуждаемой здесь проблемы большое значение имеет бесспорный факт инги­ бирующего воздействия бикунина на процесс об­ разования кальций-оксалатных камней почек. В этой связи отметим два важных момента.
    (check this in PDF content)

  140. Start
    49274
    Prefix
    В этой связи отметим два важных момента. Первый: установлено, что бикунин встречается не только в составе интер-альфа-ингибиторов, но и в свобод­ ном состоянии в виде отдельных молекул в плаз­ ме крови и моче
    Exact
    [211, 215, 220-223]
    Suffix
    . При этом су­ ществует точка зрения, согласно которой в связан­ ном состоянии бикунин теряет некоторые виды своей функциональной активности. А его высво­ бождение при протеолитической деградации про­ теинов IaI играет роль регуляторного механизма и приводит к восстановлению этих свойств [213].
    (check this in PDF content)

  141. Start
    49582
    Prefix
    При этом су­ ществует точка зрения, согласно которой в связан­ ном состоянии бикунин теряет некоторые виды своей функциональной активности. А его высво­ бождение при протеолитической деградации про­ теинов IaI играет роль регуляторного механизма и приводит к восстановлению этих свойств
    Exact
    [213]
    Suffix
    . Второй момент касается происхождения бикуни­ на. Выяснено, что протеины семейства интер-аль- фа-ингибиторов синтезируются в печени, после чего секретируются в общий кровоток. Вопрос об ином происхождении бикунина на протяжении длитель­ ного времени не обсуждался.
    (check this in PDF content)

  142. Start
    50174
    Prefix
    F.Atmani и соавт., исследуя макромо­ лекулы, ингибирующие образование кальциевых мочевых камней, обнаружили в моче гликопротеин, содержащий остатки уроновой кислоты, который был выделен из мочи здоровых лиц, пациентов с мочекаменной болезнью и крыс и получил назва­ ние «протеин, богатый уроновой кислотой»
    Exact
    [220]
    Suffix
    . Углубленное изучение этого протеина показало, что по молекулярной массе и химической структуре он близок к семейству IaI [222, 224, 225]. Но еще до этого Sorensen и соавт. изолировали из нормаль­ ной человеческой мочи неидентифицированный про­ теин с молекулярной массой около 40 kDa, близкий к интер-альфа-ингибиторам, кристаллизаций окса­ лата кальция [226].
    (check this in PDF content)

  143. Start
    50303
    Prefix
    образование кальциевых мочевых камней, обнаружили в моче гликопротеин, содержащий остатки уроновой кислоты, который был выделен из мочи здоровых лиц, пациентов с мочекаменной болезнью и крыс и получил назва­ ние «протеин, богатый уроновой кислотой» [220]. Углубленное изучение этого протеина показало, что по молекулярной массе и химической структуре он близок к семейству IaI
    Exact
    [222, 224, 225]
    Suffix
    . Но еще до этого Sorensen и соавт. изолировали из нормаль­ ной человеческой мочи неидентифицированный про­ теин с молекулярной массой около 40 kDa, близкий к интер-альфа-ингибиторам, кристаллизаций окса­ лата кальция [226].
    (check this in PDF content)

  144. Start
    50534
    Prefix
    Но еще до этого Sorensen и соавт. изолировали из нормаль­ ной человеческой мочи неидентифицированный про­ теин с молекулярной массой около 40 kDa, близкий к интер-альфа-ингибиторам, кристаллизаций окса­ лата кальция
    Exact
    [226]
    Suffix
    . В специальном исследовании проведен всесторонний сравнительный анализ про­ теина, богатого уроновой кислотой, и бикунина [227]. Результаты показали следующее: 1. Секвенирова- ние молекул выявило идентичность первых 25 ами­ нокислотных остатков у N-терминального конца. 2.
    (check this in PDF content)

  145. Start
    50662
    Prefix
    Но еще до этого Sorensen и соавт. изолировали из нормаль­ ной человеческой мочи неидентифицированный про­ теин с молекулярной массой около 40 kDa, близкий к интер-альфа-ингибиторам, кристаллизаций окса­ лата кальция [226]. В специальном исследовании проведен всесторонний сравнительный анализ про­ теина, богатого уроновой кислотой, и бикунина
    Exact
    [227]
    Suffix
    . Результаты показали следующее: 1. Секвенирова- ние молекул выявило идентичность первых 25 ами­ нокислотных остатков у N-терминального конца. 2. Western блоттинг с использованием поликлональных антител к бикунину иммунологически подтвердил факт выявленной идентичности. 3.
    (check this in PDF content)

  146. Start
    51799
    Prefix
    Возможно, что один из них изначально нахо­ дился в плазме крови в составе протеина из семей­ ства IaI, а второй - в свободном виде. В процессе протеолитического расщепления первого могли произойти незначительные модификации, обусло­ вившие его отличие от второго
    Exact
    [227]
    Suffix
    . Не исключе­ но, что и известный ингибитор мочевой кристаллиза­ ции нефрокальцин так же аналогичен HI-14, извест­ ному фрагменту бикунина [223]. По крайней мере, выявлены идентичность их молекулярной массы, последовательности первых 20 аминокислотных ос­ татков и сопоставимая ингибиторная активность в отношении кристаллизации оксалата кальция.
    (check this in PDF content)

  147. Start
    51940
    Prefix
    В процессе протеолитического расщепления первого могли произойти незначительные модификации, обусло­ вившие его отличие от второго [227]. Не исключе­ но, что и известный ингибитор мочевой кристаллиза­ ции нефрокальцин так же аналогичен HI-14, извест­ ному фрагменту бикунина
    Exact
    [223]
    Suffix
    . По крайней мере, выявлены идентичность их молекулярной массы, последовательности первых 20 аминокислотных ос­ татков и сопоставимая ингибиторная активность в отношении кристаллизации оксалата кальция.
    (check this in PDF content)

  148. Start
    52526
    Prefix
    По край­ ней мере, у крыс с экспериментальным кальций­ оксалатным нефролитиазом почечная экспрес­ сия мРНК бикунина после 8 нед потребления этиленгликоля в 17 раз превосходила исходный уро­ вень
    Exact
    [228]
    Suffix
    . Авторы связывают этот эффект с ги- пероксалурией и повреждающим провоспалитель­ ным действием оксалата кальция, провоцирующи­ ми образование бикунина. Это хорошо укладывается в известную теорию S.
    (check this in PDF content)

  149. Start
    52899
    Prefix
    Это хорошо укладывается в известную теорию S.R.Khan, в лаборатории которого было проведено цитируемое исследование, о роли повреждающих факторов, лежащих в основе развития оксалатного нефроли- тиаза
    Exact
    [229, 230]
    Suffix
    . Не так давно это предположение получило подтверждение в экспериментах на куль­ туре почечных клеток LLC-PK1. Воздействие ок­ салата приводило к резкому повышению экспрес­ сии этими клетками гена AMBP, кодирующего в том числе и образование бикунина [231].
    (check this in PDF content)

  150. Start
    53159
    Prefix
    Не так давно это предположение получило подтверждение в экспериментах на куль­ туре почечных клеток LLC-PK1. Воздействие ок­ салата приводило к резкому повышению экспрес­ сии этими клетками гена AMBP, кодирующего в том числе и образование бикунина
    Exact
    [231]
    Suffix
    . Приведенные результаты относительно почеч­ ного происхождения бикунина получили подтвер­ ждение в целом ряде экспериментальных иссле­ дований. Иммуногистохимический анализ почек здоровых крыс показал наличие всех основных протеинов семейства IaI лишь на люминальной поверхности эпителия проксимальных канальцев.
    (check this in PDF content)

  151. Start
    53804
    Prefix
    В то же время, после 8 нед экспериментальной гипероксалурии положительное окрашивание, ука­ зывающее на наличие как интер-альфа-ингибито- ра, так и бикунина, фиксировалось и в просвете канальцев, и в цитоплазме эпителиальных клеток различных отделов нефрона
    Exact
    [232-234]
    Suffix
    . В другой работе иммуногистохимическое окрашивание про­ демонстрировало наличие бикунина в эпителии проксимальных канальцев, а также вблизи тонко­ го нисходящего отдела петли Генле нефрона чело­ века [235].
    (check this in PDF content)

  152. Start
    54014
    Prefix
    В другой работе иммуногистохимическое окрашивание про­ демонстрировало наличие бикунина в эпителии проксимальных канальцев, а также вблизи тонко­ го нисходящего отдела петли Генле нефрона чело­ века
    Exact
    [235]
    Suffix
    . Способность бикунина существенно ингибиро­ вать процесс образования кристаллов CaOx была четко продемонстрирована в экспериментах in vitro [224, 227, 233, 236, 237]. Так, на культуре почечных клеток MDCK добавление 10 нг/мл бикунина ин­ гибировало адгезию кристаллов кальция оксалата моногидрата, а концентрация 200 нг/мл полностью подавляла процесс кристаллизации [238].
    (check this in PDF content)

  153. Start
    54158
    Prefix
    В другой работе иммуногистохимическое окрашивание про­ демонстрировало наличие бикунина в эпителии проксимальных канальцев, а также вблизи тонко­ го нисходящего отдела петли Генле нефрона чело­ века [235]. Способность бикунина существенно ингибиро­ вать процесс образования кристаллов CaOx была четко продемонстрирована в экспериментах in vitro
    Exact
    [224, 227, 233, 236, 237]
    Suffix
    . Так, на культуре почечных клеток MDCK добавление 10 нг/мл бикунина ин­ гибировало адгезию кристаллов кальция оксалата моногидрата, а концентрация 200 нг/мл полностью подавляла процесс кристаллизации [238].
    (check this in PDF content)

  154. Start
    54385
    Prefix
    Так, на культуре почечных клеток MDCK добавление 10 нг/мл бикунина ин­ гибировало адгезию кристаллов кальция оксалата моногидрата, а концентрация 200 нг/мл полностью подавляла процесс кристаллизации
    Exact
    [238]
    Suffix
    . В дру­ гом исследовании присутствие в среде 8 мкг/мл бикунина на 80% ингибировало образование CaOx из хлорида кальция и оксалата аммония, что оце­ нивалось по изменению радиоактивности суперна­ танта после 60 мин инкубирования [239].
    (check this in PDF content)

  155. Start
    54623
    Prefix
    В дру­ гом исследовании присутствие в среде 8 мкг/мл бикунина на 80% ингибировало образование CaOx из хлорида кальция и оксалата аммония, что оце­ нивалось по изменению радиоактивности суперна­ танта после 60 мин инкубирования
    Exact
    [239]
    Suffix
    . А добав­ ление мочевого бикунина в концентрациях от 2,5 до 20 мкг/мл замедляло нуклеацию образующих­ ся кристаллов на 67 и 58% и ингибировало их агре­ гацию на 59 и 80% соответственно [240]. Для оценки роли функциональных доменов ин- тер-альфа-ингибиторов в подавлении кристаллиза­ ции оксалата кальция исследовали влияние отдель­ ных фрагментов молекулы комплексного протеи­ на, в том числе т
    (check this in PDF content)

  156. Start
    54811
    Prefix
    в среде 8 мкг/мл бикунина на 80% ингибировало образование CaOx из хлорида кальция и оксалата аммония, что оце­ нивалось по изменению радиоактивности суперна­ танта после 60 мин инкубирования [239]. А добав­ ление мочевого бикунина в концентрациях от 2,5 до 20 мкг/мл замедляло нуклеацию образующих­ ся кристаллов на 67 и 58% и ингибировало их агре­ гацию на 59 и 80% соответственно
    Exact
    [240]
    Suffix
    . Для оценки роли функциональных доменов ин- тер-альфа-ингибиторов в подавлении кристаллиза­ ции оксалата кальция исследовали влияние отдель­ ных фрагментов молекулы комплексного протеи­ на, в том числе тяжелых цепей IaI, бикунина, а также карбокси-терминального домена бикунина.
    (check this in PDF content)

  157. Start
    55306
    Prefix
    Оказалось, что бикунин и его карбокси-терминаль- ный фрагмент эффективно и сопоставимо ингиби­ ровали кристаллизацию оксалата кальция. Цель­ ная же молекула IaI оказывала значительно более слабое воздействие
    Exact
    [241]
    Suffix
    . Полученные результа­ ты позволили авторам сделать вывод, согласно которому за угнетение процесса кристаллиза­ ции оксалата кальция в почке ответствен, глав­ ным образом, карбокси-терминальный домен бикунина.
    (check this in PDF content)

  158. Start
    55913
    Prefix
    Имеющиеся скуд­ ные данные часто носят противоречивый харак­ тер и порой с трудом поддаются интерпретации. Так, с одной стороны, протеины семейства интер- альфа-ингибиторов более часто определялись в моче мужчин с оксалатным нефролитиазом, чем у здоровых людей
    Exact
    [242]
    Suffix
    . В соответствии с резуль­ татами, полученными на животных, у людей, стра­ дающих оксалатным нефролитиазом, фрагменты IaI фиксировались в эпителии собирательных тру­ бок, тонкого отдела петли Генле и в клетках по­ чечного интерстиция, тогда как у здоровых лиц - только в интерстициальном матриксе почки [243].
    (check this in PDF content)

  159. Start
    56223
    Prefix
    В соответствии с резуль­ татами, полученными на животных, у людей, стра­ дающих оксалатным нефролитиазом, фрагменты IaI фиксировались в эпителии собирательных тру­ бок, тонкого отдела петли Генле и в клетках по­ чечного интерстиция, тогда как у здоровых лиц - только в интерстициальном матриксе почки
    Exact
    [243]
    Suffix
    . С другой стороных - имеется данные, согласно ко­ торым средняя концентрация бикунина в моче у 18 здоровых людей была на 50% выше, чем у 31 пациента, страдающего кальций-оксалатным не­ фролитиазом [239].
    (check this in PDF content)

  160. Start
    56433
    Prefix
    С другой стороных - имеется данные, согласно ко­ торым средняя концентрация бикунина в моче у 18 здоровых людей была на 50% выше, чем у 31 пациента, страдающего кальций-оксалатным не­ фролитиазом
    Exact
    [239]
    Suffix
    . Точного ответа, способного привести к консенсусу, пока нет. Тем более, не со­ всем ясными выглядят здесь причинно-следствен­ ные связи. Или увеличение бикунина в моче явля­ ется, как в случае с экспериментальным нефроли­ тиазом, следствием воздействия гипероксалурии на почечную ткань, или нефролитиаз развивается как следствие недостатка образования в почках бикунина, что и обусловл
    (check this in PDF content)

  161. Start
    57641
    Prefix
    Оказалось, что значительно большее количество пациентов с нефролитиазом имело в моче аберрантный бикунин с молекулярной мас­ сой 25 kDa (10 из 18 - 55,6%), в то время как среди здоровых лиц таких было лишь 19,5% (15 из 77). Основная же часть образцов мочи людей из конт­ рольной группы содержала «нормальный» бикунин с молекулярной массой 40 kDa
    Exact
    [244]
    Suffix
    . Сравнение этих двух протеинов, проведенное авторами, про­ демонстрировало, что более мелкие фрагменты (25 kDa) были идентичны дегликозилированному бикунину и проявляли значительно меньшую ак­ тивность в отношении ингибирования кристалли­ зации.
    (check this in PDF content)

  162. Start
    58948
    Prefix
    Присут­ ствие положительно заряженного протеина изме­ няет электростатический потенциал поверхности рядом с кристаллами. А это, в свою очередь, от­ талкивает катионы и может привести к уменьше­ нию локальной концентрации ионов Ca2+
    Exact
    [245]
    Suffix
    . Следующий возможный механизм предпола­ гает связывание бикунина с кристаллами окса­ лата кальция, что индуцирует определенные из­ менения структуры кристаллов и их матриксных протеинов. Это ведет к изменению организации кристаллической решетки и нарушает обычную ки­ нетику формирования кальциевых кристаллов [241].
    (check this in PDF content)

  163. Start
    59265
    Prefix
    Следующий возможный механизм предпола­ гает связывание бикунина с кристаллами окса­ лата кальция, что индуцирует определенные из­ менения структуры кристаллов и их матриксных протеинов. Это ведет к изменению организации кристаллической решетки и нарушает обычную ки­ нетику формирования кальциевых кристаллов
    Exact
    [241]
    Suffix
    . В любом случае, точные механизмы, с помо­ щью которых бикунин ингибирует процесс образо­ вания кристаллов оксалата кальция, нуждаются в серьезном изучении. Таким образом, бикунин является одним из протеинов, угнетающих процесс кристаллизации в почках.
    (check this in PDF content)

  164. Start
    60122
    Prefix
    Фрагмент протромбина 1 В начале 1990-х годов в ходе исследования со­ става органической матрицы оксалатных камней было обнаружено, что большая ее часть состоит из некоего белка, который изначально получил на­ звание «белок кристаллической матрицы» (БКМ)
    Exact
    [246]
    Suffix
    . Значимый вклад в изучение этого протеина внесла группа австралийских исследователей под руководством R.L.Ryall и A.M.Stapleton. В 1993 г. они установили, что последовательность N-терми­ нальных аминокислот белка на 81,8% идентична N-терминалям протромбина [247].
    (check this in PDF content)

  165. Start
    60387
    Prefix
    Значимый вклад в изучение этого протеина внесла группа австралийских исследователей под руководством R.L.Ryall и A.M.Stapleton. В 1993 г. они установили, что последовательность N-терми­ нальных аминокислот белка на 81,8% идентична N-терминалям протромбина
    Exact
    [247]
    Suffix
    . Через год в Японии определили молекулярный вес описывае­ мого протеина - 31 kDa [248]. В этой же работе было показано, что поликлональные антитела к БКМ и протромбину проявляли перекрестную чув­ ствительность в ходе Western блоттинга, что по­ зволило сделать вывод - БКМ является активи­ рованным пептидом протромбина [248].
    (check this in PDF content)

  166. Start
    60479
    Prefix
    В 1993 г. они установили, что последовательность N-терми­ нальных аминокислот белка на 81,8% идентична N-терминалям протромбина [247]. Через год в Японии определили молекулярный вес описывае­ мого протеина - 31 kDa
    Exact
    [248]
    Suffix
    . В этой же работе было показано, что поликлональные антитела к БКМ и протромбину проявляли перекрестную чув­ ствительность в ходе Western блоттинга, что по­ зволило сделать вывод - БКМ является активи­ рованным пептидом протромбина [248].
    (check this in PDF content)

  167. Start
    60731
    Prefix
    В этой же работе было показано, что поликлональные антитела к БКМ и протромбину проявляли перекрестную чув­ ствительность в ходе Western блоттинга, что по­ зволило сделать вывод - БКМ является активи­ рованным пептидом протромбина
    Exact
    [248]
    Suffix
    . В очеред­ ном эксперименте индуцировали кристаллизацию оксалата кальция в ультрафильтрате мочи с добав­ лением плазмы и сыворотки крови, взятых у здо­ ровых людей. Образовавшиеся кристаллы деми- нерализовывали и проводили исследование белко­ вого экстракта.
    (check this in PDF content)

  168. Start
    61411
    Prefix
    матрица кристаллов, выращенных в ультрафильт­ рате мочи с добавлением сыворотки крови, содер­ жала значительное количество фрагментов про­ тромбина 1 и 2, один из которых, как показал элек­ трофорез, являлся белком кристаллической матрицы. Затем при использовании стандартных образцов фрагментов протромбина 1 и 2 удалось точно идентифицировать БКМ как фрагмент про­ тромбина 1
    Exact
    [249]
    Suffix
    . Эти результаты были подтверж­ дены и другими исследованиями [250-253]. Таким образом, было установлено, что наряду с остео- понтином, протеином Тамма-Хорсфалла и бикуни- ном, фрагмент протромбина 1 (ФП1) является структурным компонентом белковой матрицы ок­ салатных камней.
    (check this in PDF content)

  169. Start
    61477
    Prefix
    Затем при использовании стандартных образцов фрагментов протромбина 1 и 2 удалось точно идентифицировать БКМ как фрагмент про­ тромбина 1 [249]. Эти результаты были подтверж­ дены и другими исследованиями
    Exact
    [250-253]
    Suffix
    . Таким образом, было установлено, что наряду с остео- понтином, протеином Тамма-Хорсфалла и бикуни- ном, фрагмент протромбина 1 (ФП1) является структурным компонентом белковой матрицы ок­ салатных камней.
    (check this in PDF content)

  170. Start
    62949
    Prefix
    Более того, в даль­ нейшем удалось зафиксировать зависимое от дозы ФП1 уменьшение депонирования кристаллическо­ го материала. Это могло означать, что ФП1 встра­ ивается в архитектуру кристаллов и нарушает их склеивание, что и обусловливает увеличение коли­ чества более мелких депозитов
    Exact
    [254]
    Suffix
    . Сравнитель­ ное изучение протромбина, тромбина и фрагмен­ тов протромбина 1 и 2 на процесс кристаллизации in vitro показало, что все эти вещества в опреде­ ленной степени ингибируют агрегацию кристаллов.
    (check this in PDF content)

  171. Start
    63430
    Prefix
    Их активность характеризовалась следующей последовательностью: ФП1 > протромбин > ФП2 > тромбин. Параллельно 14С-оксалатный анализ по­ казал, что ФП1 в наибольшей степени уменьшал так же и количество минеральных депозитов
    Exact
    [255, 256]
    Suffix
    . Исходя из полученных результатов, было сде­ лано предположение, что для антилитогенного эф­ фекта протромбина или продуктов его распада принципиально важно наличие в их структуре до­ мена у-карбоксиглутаминовой кислоты, который имеется у протромбина и ФП1, но отсутствует у тромбина и ФП2.
    (check this in PDF content)

  172. Start
    63894
    Prefix
    , что для антилитогенного эф­ фекта протромбина или продуктов его распада принципиально важно наличие в их структуре до­ мена у-карбоксиглутаминовой кислоты, который имеется у протромбина и ФП1, но отсутствует у тромбина и ФП2. При этом превосходящий по силе ингибирующий эффект ФП1 в сравнении с протром­ бином определяется большим по величине соот­ ношением заряда молекулы к ее массе
    Exact
    [255, 256]
    Suffix
    . Так что, согласно современным представлениям, механизм антилитогенного действия ФП1 выгля­ дит следующим образом. За счет значительного количества отрицательно заряженных групп у-кар- боксиглутаминовой кислоты и небольшой молеку­ лярной массы ФП1 связывается с положительно заряженными областями кристаллов оксалата кальция и образует протеиновое «покрывало», пре­ пятствуя нуклеац
    (check this in PDF content)

  173. Start
    64337
    Prefix
    За счет значительного количества отрицательно заряженных групп у-кар- боксиглутаминовой кислоты и небольшой молеку­ лярной массы ФП1 связывается с положительно заряженными областями кристаллов оксалата кальция и образует протеиновое «покрывало», пре­ пятствуя нуклеации и агрегации кристаллического материала
    Exact
    [5, 123, 257, 258]
    Suffix
    . Тем не менее, ФП1 все же не всегда способен предотвращать развитие нефролитиаза. Прямых экспериментальных доказательств того, что ФП1 может становиться стимулятором камнеобразова­ ния, нам не встретилось.
    (check this in PDF content)

  174. Start
    64857
    Prefix
    Однако есть ряд свиде­ тельств, указывающих на возможные изменения структуры ФП1, ведущие к ослаблению его анти­ литогенных свойств. Так, в университете Кейпта­ уна (ЮАР) было проведено сравнительное иссле­ дование ингибирующей активности ФП1, выделен­ ного из мочи чернокожих и белых людей
    Exact
    [259]
    Suffix
    . Известно, что коренное население африканского континента страдает нефролитиазом гораздо реже, чем белые (1% против 12-15%). Авторы предпо­ ложили, что данный факт может быть обусловлен межрасовыми различиями состава мочи, в том числе, структурными особенностями ФП.
    (check this in PDF content)

  175. Start
    65402
    Prefix
    И дей­ ствительно, эксперименты показали, что ингиби­ рующая активность ФП1 чернокожих людей суще­ ственно превышает таковую для ФП1 белых: 46,5% против 31,7%. При этом данный показатель суще­ ственно снижался, если указанный белок добавля­ ли в мочу людей другой расы
    Exact
    [259]
    Suffix
    . Учитывая дан­ ные наблюдения, было сделано предположение: на антилитогенную активность ФП1 может оказывать влияние состав мочи через изменение конформа­ ции гликопротеина. В более поздних эксперимен­ тах были изучены структурные различия N-конце­ вых и O-концевых олигосахаридов, выделенных из ФП1 больных МКБ и здоровых людей обеих рас.
    (check this in PDF content)

  176. Start
    65994
    Prefix
    Оказалось, что ключевым различием является степень сиализации ФП1. O-гликаны ФП1 обеих контрольных групп и N-гликаны ФП1 здоровых чернокожих людей в значительно большей степе­ ни сиализированы по сравнению с таковыми у боль­ ных МКБ белой расы
    Exact
    [260]
    Suffix
    . Кроме того, появились сведения о том, что способность ФП1 предотвра­ щать нуклеацию и агрегацию кристаллов опреде­ ляется степенью гликозилирования молекулы [261]. Интересные данные были получены в экспе­ риментах по изучению кристаллизации в условиях применения непрямого антикоагулянта варфарина [262] .
    (check this in PDF content)

  177. Start
    66157
    Prefix
    O-гликаны ФП1 обеих контрольных групп и N-гликаны ФП1 здоровых чернокожих людей в значительно большей степе­ ни сиализированы по сравнению с таковыми у боль­ ных МКБ белой расы [260]. Кроме того, появились сведения о том, что способность ФП1 предотвра­ щать нуклеацию и агрегацию кристаллов опреде­ ляется степенью гликозилирования молекулы
    Exact
    [261]
    Suffix
    . Интересные данные были получены в экспе­ риментах по изучению кристаллизации в условиях применения непрямого антикоагулянта варфарина [262] . Как известно, варфарин блокирует в печени гамма-карбоксилирование витамин К-зависимых белков, в том числе - фрагмента протромбина 1 [263] .
    (check this in PDF content)

  178. Start
    66297
    Prefix
    Кроме того, появились сведения о том, что способность ФП1 предотвра­ щать нуклеацию и агрегацию кристаллов опреде­ ляется степенью гликозилирования молекулы [261]. Интересные данные были получены в экспе­ риментах по изучению кристаллизации в условиях применения непрямого антикоагулянта варфарина
    Exact
    [262]
    Suffix
    . Как известно, варфарин блокирует в печени гамма-карбоксилирование витамин К-зависимых белков, в том числе - фрагмента протромбина 1 [263] . Поэтому возникло предположение, что ан­ тикоагулянтная терапия может ослабить ингиби­ рующую активность ФП1.
    (check this in PDF content)

  179. Start
    66443
    Prefix
    Интересные данные были получены в экспе­ риментах по изучению кристаллизации в условиях применения непрямого антикоагулянта варфарина [262] . Как известно, варфарин блокирует в печени гамма-карбоксилирование витамин К-зависимых белков, в том числе - фрагмента протромбина 1
    Exact
    [263]
    Suffix
    . Поэтому возникло предположение, что ан­ тикоагулянтная терапия может ослабить ингиби­ рующую активность ФП1. В опытах была изучена способность ФП1 предотвращать кристаллизацию в моче больных, длительно получавших варфарин в связи с кардиохирургическими вмешательства­ ми.
    (check this in PDF content)

  180. Start
    67604
    Prefix
    Часть молекул ФП1 может попадать в нефрон из крови после распада протромбина. Однако выяс­ нено, что синтез ФП1 осуществляется и непосред­ ственно в нефроцитах, поскольку экспрессия спе­ цифической мРНК обнаружена в почке человека
    Exact
    [264]
    Suffix
    . При этом на фоне развития МКБ уровень экспрессии данной мРНК претерпевает суще­ ственные изменения, о чем свидетельствуют экс­ периментальные данные. Исследования показали, что в условиях экспериментального нефролитиа­ за, вызванного ежедневным потреблением крыса­ ми 0,75% раствора этиленгликоля в течение 8 нед, количество мРНК ФП1 снижается на 42% [265].
    (check this in PDF content)

  181. Start
    67973
    Prefix
    Исследования показали, что в условиях экспериментального нефролитиа­ за, вызванного ежедневным потреблением крыса­ ми 0,75% раствора этиленгликоля в течение 8 нед, количество мРНК ФП1 снижается на 42%
    Exact
    [265]
    Suffix
    . Правда, установить, что послужило непосредствен­ ной причиной этого снижения, не удалось. Суще­ ствуют сведения, что количество ФП1 в моче и его активность зависят от концентрации ионов каль­ ция.
    (check this in PDF content)

  182. Start
    68390
    Prefix
    Суще­ ствуют сведения, что количество ФП1 в моче и его активность зависят от концентрации ионов каль­ ция. Так, было показано, что ФП1 активен в боль­ шей мере при низкой концентрации свободных ионов Ca2+ в моче, тогда как, например, остеопон- тин - при высокой
    Exact
    [116]
    Suffix
    . Возможно, зависимость ФП1 от содержания кальция в моче объясняется конформационными изменениями, которые вызы­ вает этот ион при взаимодействии с молекулой гли­ копротеина [266, 267]. Показано также, что ФП1 in vitro стимулирует преобразование моногидратов оксалата кальция (COM) в дигидрат (COD), кото­ рый, как уже отмечалось, является значительно менее литогенным [71].
    (check this in PDF content)

  183. Start
    68568
    Prefix
    Так, было показано, что ФП1 активен в боль­ шей мере при низкой концентрации свободных ионов Ca2+ в моче, тогда как, например, остеопон- тин - при высокой [116]. Возможно, зависимость ФП1 от содержания кальция в моче объясняется конформационными изменениями, которые вызы­ вает этот ион при взаимодействии с молекулой гли­ копротеина
    Exact
    [266, 267]
    Suffix
    . Показано также, что ФП1 in vitro стимулирует преобразование моногидратов оксалата кальция (COM) в дигидрат (COD), кото­ рый, как уже отмечалось, является значительно менее литогенным [71].
    (check this in PDF content)

  184. Start
    68771
    Prefix
    Возможно, зависимость ФП1 от содержания кальция в моче объясняется конформационными изменениями, которые вызы­ вает этот ион при взаимодействии с молекулой гли­ копротеина [266, 267]. Показано также, что ФП1 in vitro стимулирует преобразование моногидратов оксалата кальция (COM) в дигидрат (COD), кото­ рый, как уже отмечалось, является значительно менее литогенным
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Вместе с тем, встреча­ ются данные, противоречащие этому наблюдению. Показано, что в моче людей ФП1 встраивается пре­ имущественно в кристаллы COM, а в органичес­ кой матрице COD он практически не обнаружива­ ется [267].
    (check this in PDF content)

  185. Start
    68991
    Prefix
    Вместе с тем, встреча­ ются данные, противоречащие этому наблюдению. Показано, что в моче людей ФП1 встраивается пре­ имущественно в кристаллы COM, а в органичес­ кой матрице COD он практически не обнаружива­ ется
    Exact
    [267]
    Suffix
    . Возможно, эти противоречия обуслов­ лены различиями экспериментальных условий либо какими-то особенностями камнеобразования in vivo. В любом случае, данный вопрос нуждается в дополнительных исследованиях.
    (check this in PDF content)