The 58 reference contexts in paper V. Kliem , Ф. Клим (2007) “ТАКРОЛИМУС ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ ПОЧКИ. СООБЩЕНИЕ II // TACROLIMUS IN KIDNEY TRANSPLANTATION” / spz:neicon:nefr:y:2007:i:4:p:18-27

  1. Start
    696
    Prefix
    Такролимус в первичной иммуносупрес­ сивной терапии при трансплантации почки 1.1.Ранние исследования. Использование так- ролимуса в первичной иммуносупрессивной тера­ пии при трансплантации почки было изучено в не­ скольких пилотных исследованиях, проведенных в Европе, США и Японии
    Exact
    [1-6]
    Suffix
    , в том числе в срав­ нении со стандартными иммуносупрессивными режимами, включающими циклоспорин. Первые подобные исследования, выполненные в Японии более 15 лет назад [1, 2], показали, что острого отторжения трансплантата в течение пер­ вых 12 недель после пересадки почки не наблюда­ лось у 54,3% пациентов на терапии циклоспорином и у 63,8% на терапии такролимусом.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    873
    Prefix
    Использование так- ролимуса в первичной иммуносупрессивной тера­ пии при трансплантации почки было изучено в не­ скольких пилотных исследованиях, проведенных в Европе, США и Японии [1-6], в том числе в срав­ нении со стандартными иммуносупрессивными режимами, включающими циклоспорин. Первые подобные исследования, выполненные в Японии более 15 лет назад
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    , показали, что острого отторжения трансплантата в течение пер­ вых 12 недель после пересадки почки не наблюда­ лось у 54,3% пациентов на терапии циклоспорином и у 63,8% на терапии такролимусом. Два моноцен­ тровых сравнительных исследования были иници­ ированы в США [3, 4], в одном из них оценивалась эффективность и переносимость такролимуса в сравнении с циклоспорином [3], а в другом сра
    (check this in PDF content)

  3. Start
    1144
    Prefix
    Первые подобные исследования, выполненные в Японии более 15 лет назад [1, 2], показали, что острого отторжения трансплантата в течение пер­ вых 12 недель после пересадки почки не наблюда­ лось у 54,3% пациентов на терапии циклоспорином и у 63,8% на терапии такролимусом. Два моноцен­ тровых сравнительных исследования были иници­ ированы в США
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    , в одном из них оценивалась эффективность и переносимость такролимуса в сравнении с циклоспорином [3], а в другом сравни­ валась терапия такролимусом в сочетании с низ­ кими дозами кортикостероидов (двухкомпонентная схема) и тот же режим с добавлением азатиопри- на (трехкомпонентная схема) [4].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    1252
    Prefix
    лет назад [1, 2], показали, что острого отторжения трансплантата в течение пер­ вых 12 недель после пересадки почки не наблюда­ лось у 54,3% пациентов на терапии циклоспорином и у 63,8% на терапии такролимусом. Два моноцен­ тровых сравнительных исследования были иници­ ированы в США [3, 4], в одном из них оценивалась эффективность и переносимость такролимуса в сравнении с циклоспорином
    Exact
    [3]
    Suffix
    , а в другом сравни­ валась терапия такролимусом в сочетании с низ­ кими дозами кортикостероидов (двухкомпонентная схема) и тот же режим с добавлением азатиопри- на (трехкомпонентная схема) [4].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    1448
    Prefix
    Два моноцен­ тровых сравнительных исследования были иници­ ированы в США [3, 4], в одном из них оценивалась эффективность и переносимость такролимуса в сравнении с циклоспорином [3], а в другом сравни­ валась терапия такролимусом в сочетании с низ­ кими дозами кортикостероидов (двухкомпонентная схема) и тот же режим с добавлением азатиопри- на (трехкомпонентная схема)
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Первое иссле­ дование показало, что такролимус превосходил циклоспорин по способности предотвращать ост­ рое отторжение трансплантата и был по меньшей мере эквивалентен циклоспорину в отношении по­ казателей выживаемости пациентов (96% и 89%) и трансплантатов (82% и 79%, соответственно) [3].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    1747
    Prefix
    Первое иссле­ дование показало, что такролимус превосходил циклоспорин по способности предотвращать ост­ рое отторжение трансплантата и был по меньшей мере эквивалентен циклоспорину в отношении по­ казателей выживаемости пациентов (96% и 89%) и трансплантатов (82% и 79%, соответственно)
    Exact
    [3]
    Suffix
    . В исследовании, сравнивавшем двух- и трехком­ понентную схему, не было отмечено различий в частоте острых отторжений и в выживаемости больных и трансплантатов [4]. 1 1 В статье данного автора «Такролимус при трансплантации почки.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    1924
    Prefix
    предотвращать ост­ рое отторжение трансплантата и был по меньшей мере эквивалентен циклоспорину в отношении по­ казателей выживаемости пациентов (96% и 89%) и трансплантатов (82% и 79%, соответственно) [3]. В исследовании, сравнивавшем двух- и трехком­ понентную схему, не было отмечено различий в частоте острых отторжений и в выживаемости больных и трансплантатов
    Exact
    [4]
    Suffix
    . 1 1 В статье данного автора «Такролимус при трансплантации почки. Сообщение 1» (Нефрология, 2007, т. 11, N2) англоязыч­ ное написание имени и фамилии автора было приведено неверно. Приносим V.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    2194
    Prefix
    схему, не было отмечено различий в частоте острых отторжений и в выживаемости больных и трансплантатов [4]. 1 1 В статье данного автора «Такролимус при трансплантации почки. Сообщение 1» (Нефрология, 2007, т. 11, N2) англоязыч­ ное написание имени и фамилии автора было приведено неверно. Приносим V. Kliem свои извинения. В другом американском исследовании
    Exact
    [5]
    Suffix
    130 больных наблюдались в течение 6 недель после трансплантации почки с целью определения мини­ мальной концентрации такролимуса в крови, обес­ печивающей максимальную эффективность препа­ рата при наименьшей токсичности.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    2961
    Prefix
    Одна­ ко частота побочных эффектов, делавших необхо­ димым снижение дозы препарата, увеличивалась с возрастанием концентрации такролимуса в кро­ ви (p=0,04). Авторы пришли к заключению, что для достижения оптимального результата лечения ми­ нимальная концентрация такролимуса в цельной крови (С0) должна поддерживаться на уровне 5-15 нг/мл
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В 6-недельном европейском многоцент­ ровом исследовании [6] также была продемонст­ рирована тенденция к снижению частоты острого отторжения у больных на терапии такролимусом, по сравнению с циклоспорином (19,4% и 31,3%, соответственно).
    (check this in PDF content)

  10. Start
    3022
    Prefix
    Авторы пришли к заключению, что для достижения оптимального результата лечения ми­ нимальная концентрация такролимуса в цельной крови (С0) должна поддерживаться на уровне 5-15 нг/мл [5]. В 6-недельном европейском многоцент­ ровом исследовании
    Exact
    [6]
    Suffix
    также была продемонст­ рирована тенденция к снижению частоты острого отторжения у больных на терапии такролимусом, по сравнению с циклоспорином (19,4% и 31,3%, соответственно). Такролимус назначался в началь­ ной дозе 0,3 мг/кг/сут. с последующей адаптацией дозы для поддержания С0 на уровне 10-20 нг/мл.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    3562
    Prefix
    С учетом эффектов терапии и рекомендаций по дозировке, полученных в вышеупомянутых пилот­ ных исследованиях, два крупных многоцентровых рандомизированных исследования с периодом на­ блюдения 12 месяцев были инициированы в Евро­ пе
    Exact
    [7]
    Suffix
    и США [8]. Европейское исследование про­ водилось в 15 центрах в 7 европейских странах и включало 448 больных после трансплантации поч­ ки в возрасте 18-72 лет. Пациенты были рандоми­ зированы в соотношении 2:1 для терапии такроли­ мусом (n=303) или с использованием стандартно­ го режима, включавшего циклоспорин (n=145).
    (check this in PDF content)

  12. Start
    3572
    Prefix
    С учетом эффектов терапии и рекомендаций по дозировке, полученных в вышеупомянутых пилот­ ных исследованиях, два крупных многоцентровых рандомизированных исследования с периодом на­ блюдения 12 месяцев были инициированы в Евро­ пе [7] и США
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Европейское исследование про­ водилось в 15 центрах в 7 европейских странах и включало 448 больных после трансплантации поч­ ки в возрасте 18-72 лет. Пациенты были рандоми­ зированы в соотношении 2:1 для терапии такроли­ мусом (n=303) или с использованием стандартно­ го режима, включавшего циклоспорин (n=145).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    4772
    Prefix
    пациентов и трансплантатов в американском исследовании: реультаты 12-месячного наблюдения Такролимус (n=205) Циклоспорин (n=207) Р Острое отторжение (подтвержденное биопсией), %30,746,40,001 Выживаемость больных, %95,696,6ns Выживаемость трансплантатов, %91,287,9ns ных, рандомизированных для лечения такролиму- сом (n=205) или циклоспорином (n=207). В европейском исследовании
    Exact
    [7]
    Suffix
    средняя на­ чальная доза такролимуса составляла 0,26 мг/кг/ сут., а циклоспорина 6,9 мг/кг/сут. с последующей коррекцией дозы для поддержания С0 в течение первых 3 месяцев после трансплантации на уровне 10-20 и 100-300 нг/мл, соответственно.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    5296
    Prefix
    На сроках от 3 до 12 месяцев после трансплантации поддер­ живались более низкие значения С0: 5-15 нг/мл для такролимуса и 100-150 нг/мл для циклоспорина. Режим приема азатиоприна и кортикостероидов был одинаков в обеих группах. В американском исследовании
    Exact
    [8]
    Suffix
    такролимус назначался в сред­ ней начальной дозе 0,2 мг/кг/сут. с поддержанием С0 10-25 нг/мл в течение первых 3 месяцев. Сред­ няя начальная доза циклоспорина составляла 9,2 мг/кг/сут. Все пациенты получали индукционную терапию антилимфоцитарными препаратами, аза- тиоприн и кортикостероиды.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    6978
    Prefix
    Таким образом, все ранние исследования и оба крупных многоцентровых исследования при первич­ ной трансплантации почки показали более низкую частоту острого отторжения трансплантата на те­ рапии такролимусом, но выживаемость пациентов и трансплантатов между группами, получавшими циклоспорин или такролимус, существенно не раз­ личалась как через 1 год
    Exact
    [7, 8]
    Suffix
    , так и через 4 года наблюдения в европейском [9] и 3 года наблюде­ ния в американском [10] исследованиях. 1.2. Современные исследования. Актуальные тенденции в иммуносупрессивной терапии вклю­ чают раннюю отмену или первичный отказ от при­ менения кортикостероидов с целью уменьшения побочных эффектов стероидной терапии, а также поиск новых режимов лечения, направленных на улучше
    (check this in PDF content)

  16. Start
    7033
    Prefix
    ранние исследования и оба крупных многоцентровых исследования при первич­ ной трансплантации почки показали более низкую частоту острого отторжения трансплантата на те­ рапии такролимусом, но выживаемость пациентов и трансплантатов между группами, получавшими циклоспорин или такролимус, существенно не раз­ личалась как через 1 год [7, 8], так и через 4 года наблюдения в европейском
    Exact
    [9]
    Suffix
    и 3 года наблюде­ ния в американском [10] исследованиях. 1.2. Современные исследования. Актуальные тенденции в иммуносупрессивной терапии вклю­ чают раннюю отмену или первичный отказ от при­ менения кортикостероидов с целью уменьшения побочных эффектов стероидной терапии, а также поиск новых режимов лечения, направленных на улучшение результатов трансплантации.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    7076
    Prefix
    исследования при первич­ ной трансплантации почки показали более низкую частоту острого отторжения трансплантата на те­ рапии такролимусом, но выживаемость пациентов и трансплантатов между группами, получавшими циклоспорин или такролимус, существенно не раз­ личалась как через 1 год [7, 8], так и через 4 года наблюдения в европейском [9] и 3 года наблюде­ ния в американском
    Exact
    [10]
    Suffix
    исследованиях. 1.2. Современные исследования. Актуальные тенденции в иммуносупрессивной терапии вклю­ чают раннюю отмену или первичный отказ от при­ менения кортикостероидов с целью уменьшения побочных эффектов стероидной терапии, а также поиск новых режимов лечения, направленных на улучшение результатов трансплантации.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    8316
    Prefix
    Ранние ран­ домизированные исследования, изучавшие режи­ мы иммуносупрессии с быстрой отменой или во­ обще без использования глюкокортикостероидов после трансплантации почки, показали, что часто­ та острого отторжения увеличивается в несколько раз по сравнению с контрольной группой
    Exact
    [10,12]
    Suffix
    . Однако результаты недавно опубликованного ме­ таанализа свидетельствуют о том, что у больных, находящихся на трехкомпонентном режиме тера­ пии (ингибитор кальциневрина, микофенолата мо- фетил (ММФ) и глюкокортикостероиды), стерои­ ды могут быть отменены без увеличения риска ранней утраты трансплантата [13].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    8633
    Prefix
    Однако результаты недавно опубликованного ме­ таанализа свидетельствуют о том, что у больных, находящихся на трехкомпонентном режиме тера­ пии (ингибитор кальциневрина, микофенолата мо- фетил (ММФ) и глюкокортикостероиды), стерои­ ды могут быть отменены без увеличения риска ранней утраты трансплантата
    Exact
    [13]
    Suffix
    . В исследовании COSTAMP (Comparison Of Steroid Withdrawal from Triple Regimens Containing either Azathioprine or MMF and Prograf) 496 паци­ ентов были рандомизированы для терапии такро- лимусом/ММФ/стероидами (Так/ММФ, n=243) или такролимусом/азатиоприном/стероидами (Tax/Аза, n=246) [14,15].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    8924
    Prefix
    В исследовании COSTAMP (Comparison Of Steroid Withdrawal from Triple Regimens Containing either Azathioprine or MMF and Prograf) 496 паци­ ентов были рандомизированы для терапии такро- лимусом/ММФ/стероидами (Так/ММФ, n=243) или такролимусом/азатиоприном/стероидами (Tax/Аза, n=246)
    Exact
    [14,15]
    Suffix
    . Начальная доза такролимуса со­ ставляла 0,2 мг/кг/сут. в обеих группах. Суточная доза стероидов снижалась с 20 мг (день 2) до 5 мг (день 43). Через 6 месяцев наблюдения выживае­ мость трансплантатов составила 95,1% в группе Taк/MMФ и 93,5% в группе Taк/Aза, а выживае­ мость больных - 98,4% в обеих группах (по 4 слу­ чая смерти в каждой из групп).
    (check this in PDF content)

  21. Start
    11089
    Prefix
    У этих больных требовались также меньшие дозы такролимуса для поддержа­ ния его терапевтической концентрации в крови. В исследовании THOMAS (Tacrolimus Halt Of MMF And Steroids) 833 больных после трансплан­ тации почки из 47 европейских центров были ран­ домизированы в 3 группы
    Exact
    [16]
    Suffix
    . В первые 3 месяца все больные получали трехкомпонентную теранию, включавшую такролимус (С0 5-15 нг/мл), глюко­ кортикостероиды (10 мг/сут.) и ММФ (1 г/сут.). Начиная с 92 дня, больные или продолжали полу­ чать трехкомпонентную терапию (контрольная группа, n=277), или прекращали прием стероидов (n=279), или прекращали прием ММФ (n=277).
    (check this in PDF content)

  22. Start
    12897
    Prefix
    отмечался лишь минималь­ ный риск развития острого отторжения (0,6% - трехкомпонентная схема, 1,7% - после отмены стероидов, 1,1% - после отмены ММФ) и очень хорошая выживаемость как пациентов (98,2% - трехкомпонентная схема, 99,3% - после отмены стероидов, 98,2% - после отмены ММФ), так и трансплантатов (94,2%, 92,8% и 92,4%, соответ­ ственно)
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Исследование CARMEN (D adizum ab, TAcRolimus, Mycophenolate, StEroids Withdrawal vs StaNdard Therapy) - открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование на параллельных группах больных - сравнивало эффективность и безопасность иммуносупрессивных схем даклизу- маб/такролимус/ММФ (Дакли/Tак/MMФ, n=260) и такролимус/ММФ/кортикостероиды ^ак/ММФ/ стероиды, n=278) в течение
    (check this in PDF content)

  23. Start
    13337
    Prefix
    , Mycophenolate, StEroids Withdrawal vs StaNdard Therapy) - открытое, рандомизированное, многоцентровое исследование на параллельных группах больных - сравнивало эффективность и безопасность иммуносупрессивных схем даклизу- маб/такролимус/ММФ (Дакли/Tак/MMФ, n=260) и такролимус/ММФ/кортикостероиды ^ак/ММФ/ стероиды, n=278) в течение первых 6 месяцев после трансплантации почки
    Exact
    [18]
    Suffix
    . В итоге 202 пациента (77,7%) из группы Дакли/Так/ММФ не получали поддерживающей терапии стероидами в течение всего исследования. Выживаемость больных че­ рез 6 месяцев составила 98,1% в группе Дакли/Так/ ММФ и 98,9% - в группе Так/ММФ/стероиды, выживаемость трансплантатов - 91,9% и 95,7%, соответственно (p=0,064).
    (check this in PDF content)

  24. Start
    14825
    Prefix
    В исследовании AlbAS (Antibody, ТасгоЫтш And Steroid Withdrawal) 451 пациент после пере­ садки почки из 21 европейского центра был рандо­ мизирован в контрольную группу, получавшую трех­ компонентную терапию (такролимус, ММФ, сте­ роиды) или в одну из двух групп без терапии стероидами
    Exact
    [19,20]
    Suffix
    . Исследование продемонстри­ ровало, что при использовании схем, включающих такролимус, иммуносупрессивная терапия без при­ менения стероидов может успешно проводиться как в комбинации такролимус+ММФ, так и в каче­ стве монотерапии такролимусом после предвари­ тельной индукции базиликсимабом: во всех груп­ пах отмечалась очень высокая выживаемость, как трансплантатов, так и пациентов через
    (check this in PDF content)

  25. Start
    17622
    Prefix
    Сравнивавались стандартная трехкомпонентная схема иммуносупрессии с 3 другими схемами, в которых ингибиторы кальциневрина применялись в низких дозах или вообще не использовались. Пока не опубликованные результаты этого исследования были представлены на последнем Всемирном трансплантологическом конгрессе
    Exact
    [21]
    Suffix
    . В иссле­ дование было включено 1645 больных после пер­ вичной трансплантации почки в возрасте 18-75 лет. Доля трансплантаций от живого донора составила 35,7%. HLA-несовместимость наблюдалась в среднем по 2,96 локусам, 68,3% больных имели не­ совместимость по крайней мере по одному HLA- DR локусу.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    20573
    Prefix
    Рандомизированное открытое сравнительное ис­ следование TERRA (Tacrolimus Evaluation in Renal Transplantation with RApamycin) проводилось на параллельных группах в 72 центрах в 15 европейс­ ких странах и в 3 центрах в Австралии
    Exact
    [22]
    Suffix
    , срок наблюдения составлял 6 месяцев. Изучалась эф­ фективность комбиации такролимуса с двумя раз­ личными дозами сиролимуса: 2 мг/сут. (СИР-2, n=325) и 0,5 мг/сут. (СИР-0,5; n=325), по сравне­ нию с этаблированной комбинацией такроли- мус+ММФ в дозе 1 г/сут.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    26133
    Prefix
    Европейское многоцентровое проспективное исследование, сравнивавшее микроэмульсию цик­ лоспорина (ЦИК-ME) и такролимус у больных пос­ ле трансплантации почки, включало 61 больного в группе, получавшей такролимус, и 58 больных в ЦИК-ME группе
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Наиболее частой причиной преждевременного прекращения участия в иссле­ довании был перевод больных на альтернативную схему терапии (такролимус 3,3%, ЦИК-ME 34,5%). Частота рецидивирующих, подтвержденных био­ псией отторжений была значительно ниже в груп­ пе получавших такролимус (8,8%), по сравнению с ЦИК-ME группой (34,1%; P =0,002).
    (check this in PDF content)

  28. Start
    27057
    Prefix
    от­ сутствие неэффективности тера­ пии (определенной как утрата фун­ кции трансплантата, повторный эпизод острого отторжения или прекращение участия в исследо­ вании) - у 72,6% и 43,0%, соот­ ветственно (р= 0,005). Мы также показали, что при остром отторжении, резистентном к кортикостероидам и/или ОКТ3, терапия такролимусом была изна­ чально успешной у 79% (56/71) пациентов
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Успех терапии у ОКТЗ МП ■ ТакролимусН Циклоспорин^ Азатиоприн ■Преднизо лон . J____I____I____I____I____I__I____I_____I____I____I____I____I____I____I____I_____I Ц I I L . 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 II 6 12 18 24 дни после ТП II мес. после ТП Терапия такролимусом у пациента с резистентным к стероидам и ОКТ3 острым отторжением почечного
    (check this in PDF content)

  29. Start
    28145
    Prefix
    Креатинин сыворотки у этих больных снизился с 371±169 мкмоль/л к моменту перевода на такролимус до 199±64 мкмоль/л/l через 6 месяцев и оставался ста­ бильным на уровне 167±65 мкмоль/л при длитель­ ном наблюдении, свидетельствуя о хороших отда­ ленных результатах терапии острого отторжения такролимусом
    Exact
    [24]
    Suffix
    . В Питтсбургском исследовании [25] 169 боль­ ных с сохраняющимся отторжением на базовой те­ рапии циклоспорином были переведены на такро­ лимус. Эта тактика была успешной у 125 из 169 (74%) пациентов, которые сохранили функцию трансплантата со средним уровнем креатинина 2,3±1,1 мг/дл.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    28179
    Prefix
    Креатинин сыворотки у этих больных снизился с 371±169 мкмоль/л к моменту перевода на такролимус до 199±64 мкмоль/л/l через 6 месяцев и оставался ста­ бильным на уровне 167±65 мкмоль/л при длитель­ ном наблюдении, свидетельствуя о хороших отда­ ленных результатах терапии острого отторжения такролимусом [24]. В Питтсбургском исследовании
    Exact
    [25]
    Suffix
    169 боль­ ных с сохраняющимся отторжением на базовой те­ рапии циклоспорином были переведены на такро­ лимус. Эта тактика была успешной у 125 из 169 (74%) пациентов, которые сохранили функцию трансплантата со средним уровнем креатинина 2,3±1,1 мг/дл.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    28780
    Prefix
    Функция почки значительно улучши­ лась (р=0,01), по сравнению с исходной до начала терапии такролимусом, уже через 1 месяц после начала этой терапии, и уровень креатинина оста­ вался значительно более низким на протяжении периода наблюдения (в среднем 30,0±2,4 месяца; медиана 36,5; разброс значений от 12 до 62 меся­ цев)
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Из 144 больных, получавших антитимо- цитарные препараты до перевода на такролимус, лечение отторжения такролимусом было успеш­ ным у 117 (81%), но отмечалась высокая частота инфекционных осложнений, вероятно, из-за высо­ ких доз такролимуса (стартовая доза около 0,3 мг/ кг/сут.), использованных в этом исследовании.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    29635
    Prefix
    Кроме того, успех терапии был отмечен у 84% из 81 больного с креатинином сыворотки <3 мг/дл на момент перевода на такролимус, и у 73% из 60 больных с креатинином >3 мг/дл. В другом аме­ риканском многоцентровом исследовании
    Exact
    [26]
    Suffix
    эф­ фективность перевода на такролимус (81% боль­ ных имели рефрактерное отторжение) была сле­ дующей: 71% - улучшение и 11% - стабилизация функции трансплантата. Таким образом, эффективность перевода с цик­ лоспорина на такролимус при остром отторжении трансплантата (включая рефрактерное к терапии стероидами и антителами отторжение) составля­ ет около 80%.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    30736
    Prefix
    Вместо классического термина «хроническое оторжение» сейчас обычно используется термин «хроническая нефропатия трансплантата» (ХНТ), подчеркиваю­ щий роль неиммунологических факторов в разви­ тии этой патологии
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Снижение функции почки часто сопровождается развитием артериальной ги­ пертензии и увеличением протеинурии. При биопсии трансплантата у этих больных выявляются такие хронические изменения, как фиброз и утолщение интимы артерий, интерстициальный фиброз и ка­ нальцевая атрофия.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    31186
    Prefix
    При биопсии трансплантата у этих больных выявляются такие хронические изменения, как фиброз и утолщение интимы артерий, интерстициальный фиброз и ка­ нальцевая атрофия. В патогенезе ХНТ играет роль много факторов, как иммунных (хроническое от­ торжение), так и неиммунных (например, гемоди­ намические и метаболические нарушения)
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Биопсия трансплантата помогает дифференциро­ вать различные причины ХНТ, но при этом хрони­ ческую токсичность ингибиторов кальциневрина трудно отличить от хронического отторжения, тем более что оба эти патологических процесса часто сосуществуют в одном и том же трансплантате.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    31655
    Prefix
    но при этом хрони­ ческую токсичность ингибиторов кальциневрина трудно отличить от хронического отторжения, тем более что оба эти патологических процесса часто сосуществуют в одном и том же трансплантате. De novo фиброз и утолщение интимы артерий, гло- мерулопатия, гломерулит, капилляропатия и отсут­ ствие других причин для развития ХНТ свидетель­ ствуют о наличии хронического отторжения
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Так как такролимус положительно влияет на некоторые факторы, ведущие к развитию ХНТ, R. Pretagostini и соавт. изучили безопасность и эффек­ тивность перевода больных с циклоспорина на так­ ролимус в группе из 14 трансплантированных боль­ ных с гистологически подтвержденной ХНТ [30].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    31937
    Prefix
    Так как такролимус положительно влияет на некоторые факторы, ведущие к развитию ХНТ, R. Pretagostini и соавт. изучили безопасность и эффек­ тивность перевода больных с циклоспорина на так­ ролимус в группе из 14 трансплантированных боль­ ных с гистологически подтвержденной ХНТ
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Выживаемость трансплантатов при этом состави­ ла 100%. В течение 12 месяцев после конверсии в группе в целом креатинин снизился с 2,8 до 2,35 мг/дл (F =11,6; р=0,002) и протеинурия уменьши­ лась с 3,2 до 1,3 г/сут.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    32502
    Prefix
    Среднее артериальное дав­ ление снизилось со 113 до 100 мм рт. ст. (F =7,94; ^=0,007). Эпизодов острого отторжения, инфекций и злокачественных новообразований не отмеча­ лось. M. Meier и соавт.
    Exact
    [31]
    Suffix
    также наблюдали, что перевод с циклоспорина на такролимус у больных с ХНТ ведет к улучшению функции транспланта­ та. Из 46 пациентов с подтвержденным биопсией диагнозом ХНТ 24 были переведены на такроли- мус, а 22 оставались на терапии циклоспорином.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    32977
    Prefix
    Из 46 пациентов с подтвержденным биопсией диагнозом ХНТ 24 были переведены на такроли- мус, а 22 оставались на терапии циклоспорином. Креатинин сыворотки снизился в группе, получав­ шей такролимус, в то время как в группе, получав­ шей циклоспорин, наблюдалось существенное на­ растание этого показателя
    Exact
    [31]
    Suffix
    . В другом исследовании 197 больных с ХНТ были рандомизированы в соотношении 2:1 для пе­ ревода на такролимус (131) или для продолжения терапии циклоспорином (66) [32]. Через 24 месяца у больных, полностью выполнивших протокол ис­ следования (126 такролимус, 60 циклоспорин) от­ мечались следующие результаты.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    33146
    Prefix
    Креатинин сыворотки снизился в группе, получав­ шей такролимус, в то время как в группе, получав­ шей циклоспорин, наблюдалось существенное на­ растание этого показателя [31]. В другом исследовании 197 больных с ХНТ были рандомизированы в соотношении 2:1 для пе­ ревода на такролимус (131) или для продолжения терапии циклоспорином (66)
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Через 24 месяца у больных, полностью выполнивших протокол ис­ следования (126 такролимус, 60 циклоспорин) от­ мечались следующие результаты. По сравнению с группой, продолжавшей получать циклоспорин, терапия такролимусом привела к улучшению фун­ кции трансплантата (медиана креатинина сыворот­ ки 2,6 и 2,3 мг/дл, соответственно, _р=0,01), улуч­ шению липидного спектра крови (медиана обще
    (check this in PDF content)

  40. Start
    34241
    Prefix
    Различий между группами в метабо­ лизме глюкозы, включая впервые выявленный са­ харный диабет, не наблюдалось. Аналогичные ре­ зультаты были получены в исследовании, прове­ денном в университетской клинике Уэлса в Кардиффе (Великобритания)
    Exact
    [33]
    Suffix
    . 2.4. Лечение отторжения почечного транс­ плантата у детей. Исследователи из Питтсбур­ га (США) сообщили об успешном переводе на так­ ролимус 24 детей после трансплантации почки [34]. У 19 больных, у которых причиной изменения схе­ мы иммуносупрессии было резистентное отторже­ ние, выживаемость трансплантата составила 75% через 1 год и 68% через 2 года, терапия была рас­ ценена как успеш
    (check this in PDF content)

  41. Start
    34426
    Prefix
    Аналогичные ре­ зультаты были получены в исследовании, прове­ денном в университетской клинике Уэлса в Кардиффе (Великобритания) [33]. 2.4. Лечение отторжения почечного транс­ плантата у детей. Исследователи из Питтсбур­ га (США) сообщили об успешном переводе на так­ ролимус 24 детей после трансплантации почки
    Exact
    [34]
    Suffix
    . У 19 больных, у которых причиной изменения схе­ мы иммуносупрессии было резистентное отторже­ ние, выживаемость трансплантата составила 75% через 1 год и 68% через 2 года, терапия была рас­ ценена как успешная в 74% случаев.
    (check this in PDF content)

  42. Start
    34822
    Prefix
    У 19 больных, у которых причиной изменения схе­ мы иммуносупрессии было резистентное отторже­ ние, выживаемость трансплантата составила 75% через 1 год и 68% через 2 года, терапия была рас­ ценена как успешная в 74% случаев. Кроме того, лечение было успешным также у 2 из 4 пациентов, переведенных на такролимус по причине развития протеинурии. Кортикостероиды удалось отменить у 4 больных
    Exact
    [34]
    Suffix
    . В Ганновере (Германия) такролимус также успешно применялся в терапии отторжения транс­ плантата с 1990 г. [35]. Одиннадцать детей (12 трансплантатов), средний возраст 8,6 лет, были пе­ реведены на лечение такролимусом из-за острого, стероид-резистентного отторжения (n=8), хрони­ ческого отторжения (n=2) или нефротоксичности циклоспорина (n=1), причем 8 трансплантатов к
    (check this in PDF content)

  43. Start
    34940
    Prefix
    Кроме того, лечение было успешным также у 2 из 4 пациентов, переведенных на такролимус по причине развития протеинурии. Кортикостероиды удалось отменить у 4 больных [34]. В Ганновере (Германия) такролимус также успешно применялся в терапии отторжения транс­ плантата с 1990 г.
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Одиннадцать детей (12 трансплантатов), средний возраст 8,6 лет, были пе­ реведены на лечение такролимусом из-за острого, стероид-резистентного отторжения (n=8), хрони­ ческого отторжения (n=2) или нефротоксичности циклоспорина (n=1), причем 8 трансплантатов к моменту перевода на такролимус не функциони­ ровали.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    35477
    Prefix
    После перехода на такролимус функция трансплантата стабилизировалась у 8 из 12 боль­ ных. Такролимус был также успешно использован у 8 из 10 детей в терапии острого отторжения, ре­ зистентного к OKT3
    Exact
    [36]
    Suffix
    . С целью изучения показаний и эффективности перевода трансплантированных детей с циклоспо­ рина на такролимус в 119 педиатрических транс­ плантационных центрах США был проведен анкет­ ный опрос. Пригодные для анализа данные были получены из 52 центров (44%) и включали инфор­ мацию о 1815 почечных трансплантатах.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    36124
    Prefix
    Показа­ ниями для перевода на такролимус были острое отторжение, резистентное к терапии циклоспори­ ном, стероидами или антителами, непереносимость циклоспорина и отрицательные побочные косме­ тические эффекты. После перевода на такролимус у большинства больных отмечались стабилизация или улучшение функции трансплантата
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Воз­ можность значительного снижения дозы или отме­ ны глюкокортикостероидов после перевода на так­ ролимус с целью профилактики нарушений роста, косметических осложнений и других отрицатель­ ных побочных эффектов стероидов является осо­ бенно важным у педиатрических пациентов [38]. 2.5.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    36404
    Prefix
    Воз­ можность значительного снижения дозы или отме­ ны глюкокортикостероидов после перевода на так­ ролимус с целью профилактики нарушений роста, косметических осложнений и других отрицатель­ ных побочных эффектов стероидов является осо­ бенно важным у педиатрических пациентов
    Exact
    [38]
    Suffix
    . 2.5. Гемолитически-уремический синдром (ГУС). Индуцированный циклоспорином ГУС и тромботическая микроангиопатия (TMA) являют­ ся редкими, но тяжелыми осложнениями, часто при­ водящими к утрате функции трансплантата.
    (check this in PDF content)

  47. Start
    36777
    Prefix
    Индуцированный циклоспорином ГУС и тромботическая микроангиопатия (TMA) являют­ ся редкими, но тяжелыми осложнениями, часто при­ водящими к утрате функции трансплантата. В ряде исследований был показан положительный эффект перевода с циклоспорина на такролимус в случае рецидивирующих или впервые выявленных ГУС и ТМА
    Exact
    [39-41]
    Suffix
    . Однако описаны также и случаи ГУС, развившиеся у больных на терапии такроли­ мусом [42,43]. 2.6. Косметические осложнения. Среди дру­ гих показаний к отмене циклоспорина и назначе­ нию такролимуса следует отметить косметичес­ кие осложнения и кардиоваскулярные факторы рис­ ка (артериальная гипертензия, гиперлипидемия), связанные с циклоспорином.
    (check this in PDF content)

  48. Start
    36873
    Prefix
    В ряде исследований был показан положительный эффект перевода с циклоспорина на такролимус в случае рецидивирующих или впервые выявленных ГУС и ТМА [39-41]. Однако описаны также и случаи ГУС, развившиеся у больных на терапии такроли­ мусом
    Exact
    [42,43]
    Suffix
    . 2.6. Косметические осложнения. Среди дру­ гих показаний к отмене циклоспорина и назначе­ нию такролимуса следует отметить косметичес­ кие осложнения и кардиоваскулярные факторы рис­ ка (артериальная гипертензия, гиперлипидемия), связанные с циклоспорином.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    37243
    Prefix
    Среди дру­ гих показаний к отмене циклоспорина и назначе­ нию такролимуса следует отметить косметичес­ кие осложнения и кардиоваскулярные факторы рис­ ка (артериальная гипертензия, гиперлипидемия), связанные с циклоспорином. Косметические ос­ ложнения могут приводить к серьезным физиоло­ гическим и психологическим проблемам
    Exact
    [44]
    Suffix
    осо­ бенно у молодых женщин при развитии гипертри­ хоза и гиперплазии десен. У большинства больных перевод на такролимус существенно снижает ин­ дексы кровоточивости и гиперплазии десен [45]. В другом открытом, проспективном, многоцентро­ вом исследовании у 296 взрослых пациентов после трансплантации почки было показано, что гиперп­ лазия десен и гипертрихоз в значительной степени или пол
    (check this in PDF content)

  50. Start
    37435
    Prefix
    Косметические ос­ ложнения могут приводить к серьезным физиоло­ гическим и психологическим проблемам [44] осо­ бенно у молодых женщин при развитии гипертри­ хоза и гиперплазии десен. У большинства больных перевод на такролимус существенно снижает ин­ дексы кровоточивости и гиперплазии десен
    Exact
    [45]
    Suffix
    . В другом открытом, проспективном, многоцентро­ вом исследовании у 296 взрослых пациентов после трансплантации почки было показано, что гиперп­ лазия десен и гипертрихоз в значительной степени или полностью исчезли у 73% и 72% боьных, соот­ ветственно [46]. 2.7.
    (check this in PDF content)

  51. Start
    37738
    Prefix
    В другом открытом, проспективном, многоцентро­ вом исследовании у 296 взрослых пациентов после трансплантации почки было показано, что гиперп­ лазия десен и гипертрихоз в значительной степени или полностью исчезли у 73% и 72% боьных, соот­ ветственно
    Exact
    [46]
    Suffix
    . 2.7. Кардиоваскулярные факторы риска. Ряд европейских и североамериканских многоцентро­ вых исследований продемонстрировал улучшение липидного состава крови и артериальной гипертен­ зии после перевода трансплантированных больных с циклоспорина на такролимус.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    38408
    Prefix
    ­ висимости от времени, прошедшего после такого изменения иммуносупрессии, была показана поло­ жительная динамика среднего АД: 119±18 мм рт. ст. (до конверсии), 114±19 мм рт. ст. (через 6 ме­ сяцев), 106±12 мм рт. ст. (через 24 месяца, _р<0,01) и уровня LDL холестерина: 195±57 мг/дл (до кон­ версии), 151±48 мг/дл (через 6 месяцев), 145±37 мг/дл (через 24 месяца, _р<0.01)
    Exact
    [47]
    Suffix
    . В другом исследовании снижение систолического и диасто­ лического АД и улучшение липидного спектра кро­ ви после перевода на такролимус привели к умень­ шению степени кардиоваскулярного риска, оцени­ ваемого по Фремингемской шкале, с 5,7±4,3 до 4,8±5,3 (р<0,05) [48].
    (check this in PDF content)

  53. Start
    38680
    Prefix
    В другом исследовании снижение систолического и диасто­ лического АД и улучшение липидного спектра кро­ ви после перевода на такролимус привели к умень­ шению степени кардиоваскулярного риска, оцени­ ваемого по Фремингемской шкале, с 5,7±4,3 до 4,8±5,3 (р<0,05)
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Аналогичные положительные эффекты были выявлены в крупном европейском исследовании: через 6 месяцев после начала тера­ пии такролимусом гиперлипидемия и артериальная гипертензия умеренно улучшились у 59,1% и 63,5% больных и существенно улучшились или полнос­ тью исчезли у 29% и 25% [46].
    (check this in PDF content)

  54. Start
    38968
    Prefix
    Аналогичные положительные эффекты были выявлены в крупном европейском исследовании: через 6 месяцев после начала тера­ пии такролимусом гиперлипидемия и артериальная гипертензия умеренно улучшились у 59,1% и 63,5% больных и существенно улучшились или полнос­ тью исчезли у 29% и 25%
    Exact
    [46]
    Suffix
    . В большом амери­ канском исследовании через 6 месяцев после пе­ ревода на такролимус уровень общего холестери­ на снизился на 16% (р=0,0031), а LDL холестерина - на 25% (р=0,0014), по сравнению с группой боль­ ных, получавших циклоспорин [49].
    (check this in PDF content)

  55. Start
    39214
    Prefix
    В большом амери­ канском исследовании через 6 месяцев после пе­ ревода на такролимус уровень общего холестери­ на снизился на 16% (р=0,0031), а LDL холестерина - на 25% (р=0,0014), по сравнению с группой боль­ ных, получавших циклоспорин
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Интересно, что уровень АД и холестерина возвращается к исход­ ному (до перевода с циклоспорина на такролимус) после того, как пациенты возобновляют прием цик­ лоспорина [50]. M. Meier и соавт. [31] сравнили результаты пе­ ревода с циклоспорина на такролимус у пациентов с ХНТ.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    39387
    Prefix
    исследовании через 6 месяцев после пе­ ревода на такролимус уровень общего холестери­ на снизился на 16% (р=0,0031), а LDL холестерина - на 25% (р=0,0014), по сравнению с группой боль­ ных, получавших циклоспорин [49]. Интересно, что уровень АД и холестерина возвращается к исход­ ному (до перевода с циклоспорина на такролимус) после того, как пациенты возобновляют прием цик­ лоспорина
    Exact
    [50]
    Suffix
    . M. Meier и соавт. [31] сравнили результаты пе­ ревода с циклоспорина на такролимус у пациентов с ХНТ. Для поддержания исходного АД в группе, получавшей такролимус, после 12 и 36 месяцев наблюдения требовалось значительно меньше ан­ тигипертензивных препаратов, чем в группе, полу­ чавшей циклоспорин.
    (check this in PDF content)

  57. Start
    39411
    Prefix
    месяцев после пе­ ревода на такролимус уровень общего холестери­ на снизился на 16% (р=0,0031), а LDL холестерина - на 25% (р=0,0014), по сравнению с группой боль­ ных, получавших циклоспорин [49]. Интересно, что уровень АД и холестерина возвращается к исход­ ному (до перевода с циклоспорина на такролимус) после того, как пациенты возобновляют прием цик­ лоспорина [50]. M. Meier и соавт.
    Exact
    [31]
    Suffix
    сравнили результаты пе­ ревода с циклоспорина на такролимус у пациентов с ХНТ. Для поддержания исходного АД в группе, получавшей такролимус, после 12 и 36 месяцев наблюдения требовалось значительно меньше ан­ тигипертензивных препаратов, чем в группе, полу­ чавшей циклоспорин.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    40120
    Prefix
    Авторы пришли к заключению, что перевод с цик­ лоспорина на такролимус у больных с ХНТ улуч­ шает функцию трансплантата, снижает АД и уро­ вень LDL холестерина. Все эти изменения могут приводить к улучшению долговременной выжива­ емости трансплантатов
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Благодарность. Автор благодарит Стаса Казакова (фирма Астеллас Россия, Москва) и Александра Набокова (Нефрологический Центр Нижней Саксонии, Ганновер-Мюнден, Герма­ ния) за многочисленные полезные комментарии и перевод статьи на русский язык.
    (check this in PDF content)