The 30 reference contexts in paper E. Petrosyan K., A. Tsygin N., A. Shestakov E., V. Nosikov V., Э. Петросян К., А. Цыгин Н., А. Шестаков Е., В. Носиков В. (2006) “ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ НЕФРОТИЧЕСКОГО СИНДРОМА У ДЕТЕЙ // GENETIC MARKERS OF NEPHROTIC SYNDROME IN CHILDREN” / spz:neicon:nefr:y:2006:i:3:p:48-54

  1. Start
    3247
    Prefix
    , focal-segmentary glomerulosclerosis, genes IL-4, IL-13, NPHS1, NPHS2 ВВЕДЕНИЕ Термин «идиопатический» нефротический син­ дром (НС) часто используется при описании гете­ рогенной группы гломерулопатий, наблюдаемых в детском возрасте. Наиболее частой морфологи­ ческой основой НС у детей являются минималь­ ные изменения, встречающиеся в зависимости от расовой принадлежности в 35-80% случаев
    Exact
    [1,2]
    Suffix
    . Клинически нефротический синдром с минималь­ ными изменениями (НСМИ) характеризуется вы- сокоселекгивной протеинурией, преимущественно альбуминурией и положительной ответной реакци­ ей на глюкокортикоидную терапию.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3901
    Prefix
    Известно, что в основе патогенеза НСМИ лежит дисфункция Т-лимфоци- тов, активация которых определяет гиперпродук­ цию ряда цитокинов-1Ь-4, IL-10; IL-13. Ряд авто­ ров предполагает, что гиперсекреция данных ци­ токинов обусловлена полиморфизмом кодирующих их генов
    Exact
    [3-5]
    Suffix
    . Вторым по частоте морфологической формой НС в детском возрасте является фокально-сегмен­ тарный гломерулосклероз (ФСГС), составляющий примерно 10-15% случаев НС у детей. В настоя­ щее время нет четкой концепции патогенеза ФСГС.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4247
    Prefix
    Вторым по частоте морфологической формой НС в детском возрасте является фокально-сегмен­ тарный гломерулосклероз (ФСГС), составляющий примерно 10-15% случаев НС у детей. В настоя­ щее время нет четкой концепции патогенеза ФСГС. Считается, что в ряде случаев он может быть ис­ ходом НСМИ вследствие выраженного отложения фибрина и тромбоцитов
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Другой гипотезой раз­ вития ФСГС является усиление процессов апоп­ тоза подоцитов, приводящих к подоцитопении и «оголению» участков базальной мембраны с фор­ мированием в них склероза [7,8]. Клубочковый фильтр состоит из трех слоев: фенестрированный эндотелий, базальная мембра­ на и подоциты, соединенные между собой щелеХарактеристика больных с НСМИ ПризнакиКоличество Пациенты53 Пол (дев
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4434
    Prefix
    Считается, что в ряде случаев он может быть ис­ ходом НСМИ вследствие выраженного отложения фибрина и тромбоцитов [6]. Другой гипотезой раз­ вития ФСГС является усиление процессов апоп­ тоза подоцитов, приводящих к подоцитопении и «оголению» участков базальной мембраны с фор­ мированием в них склероза
    Exact
    [7,8]
    Suffix
    . Клубочковый фильтр состоит из трех слоев: фенестрированный эндотелий, базальная мембра­ на и подоциты, соединенные между собой щелеХарактеристика больных с НСМИ ПризнакиКоличество Пациенты53 Пол (девочки/мальчики)16/37 Атопические реакции39 Возраст дебюта заболевания (лет)4,9 (1,2-14,8)1 Длительность заболевания (лет)5,3 (0,6-14)1 Рецидивы заболевания6,4 (2-13) Стероидчувствительные/ст
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5819
    Prefix
    Наиболее важную роль в этом процессе играет подоцит с его сложной внут­ риклеточной структурой и межподоцитарная щеле­ вая диафрагма (ЩД). Основным белком ЩД является нефрин. Как известно, мутация гена не- фрина-NPHSl, расположенного на 19-й хромосоме
    Exact
    [9]
    Suffix
    , лежит в основе врожденного нефротического синдрома финского типа. Он состоит из 29 экзонов. Среди финской популяции отмечаются две мутации: делеция во 2-м экзоне - Fin-major и нонсенс-мута­ ция в 26-м экзоне - Fin-minor.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    6255
    Prefix
    Обе мутации ведут к нарушению синтеза нефрина. С полиморфизмом гена NPHS1 A. Landenkari и соавт. связывают часто ре­ цидивирующие, стероидзависимые и стероидрези- стентные формы НС при минимальных изменениях
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Другим белком ЩД, мутация которого может привести к развитию НС, является подоцин. Роль подоцина в формировании НС была наиболее изу­ чена после обнаружения гена, кодирующего этот белок. NPHS2- ген подоцина расположен в хромо­ соме 1q25-q31 [11].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    6502
    Prefix
    Другим белком ЩД, мутация которого может привести к развитию НС, является подоцин. Роль подоцина в формировании НС была наиболее изу­ чена после обнаружения гена, кодирующего этот белок. NPHS2- ген подоцина расположен в хромо­ соме 1q25-q31
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Мутация подоцина выявлена в 45-55% случаев при семейном НС и в 8-20% слу­ чаях спорадически возникшего НС. Наиболее частой мутацией NPHS2 является R229Q. Гетерозиготный полиморфизм, сочетаю­ щийся с другими мутациями подоцина, и гомози­ готная мутация R229Q выявлены в некоторых Таблица 1 семьях с аутосомно-рецессивным НС [12].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6837
    Prefix
    Наиболее частой мутацией NPHS2 является R229Q. Гетерозиготный полиморфизм, сочетаю­ щийся с другими мутациями подоцина, и гомози­ готная мутация R229Q выявлены в некоторых Таблица 1 семьях с аутосомно-рецессивным НС
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В то же время клиническое значение мутации R229Q не совсем ясно. Как известно, гетерозиготное состояние R229Q обнаружено у 4% европейского населения. В ряде слу­ чаев спорадически возникший ФСГС во взрослом состоянии, име­ ющий стероидную чувствитель­ ность, был ассоциирован только с гетерозиготным полиморфизмом R229Q.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    9763
    Prefix
    Генотипирование полиморфных маркеров С- 590Т гена IL-4, G4257A гена IL-13, G349A гена NPHS1, G755A гена NPHS2 проводилось с помо­ щью полимеразной цепной реакции с последующим анализом длин рестриктазных фрагментов. Геномную ДНК выделяли из цельной крови больных посредством стандартной экстракции фенолом-хлороформом
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Олигонуклеотидные праймеры синтезированы ФГУП ГосНИИ «Гене­ тика» (г. Москва). Амплификацию необходимых участков ДНК проводили с помощью полимераз­ ной цепной реакции (ПЦР) на термоциклере «Тер- цик» (ЗАО «НПФ ДНК-Технология», г.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    21504
    Prefix
    ОБСУЖДЕНИЕ До настоящего времени остается актуальным дискуссионный вопрос о единых патогенетических механизмах нефротического синдрома с минималь­ ными изменениями и фокально-сегментарного гло- мерул о склероза. Ряд авторов считает, что НСМИ и ФСГС являются двумя концевыми точками од­ ного и того же процесса
    Exact
    [13-15]
    Suffix
    . Доказательством этой концепции могут служить клинические наблю­ дения. Так, H.Ahmad и A.Tejani [16] выявили, что в 50% случаев из 49 больных НСМИ развивался ФСГС спустя 10 лет от дебюта заболевания.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    21607
    Prefix
    Ряд авторов считает, что НСМИ и ФСГС являются двумя концевыми точками од­ ного и того же процесса [13-15]. Доказательством этой концепции могут служить клинические наблю­ дения. Так, H.Ahmad и A.Tejani
    Exact
    [16]
    Suffix
    выявили, что в 50% случаев из 49 больных НСМИ развивался ФСГС спустя 10 лет от дебюта заболевания. Бо­ лее того, единая морфологическая картина, наблю­ даемая при НСМИ и в непораженных клубочках при ФСГС, и дефект Т-лимфоцитов, обнаруженный при обоих заболеваниях, позволяют отстаивать данную точку зрения.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    22269
    Prefix
    Исследования последних лет, посвященные изучению структуры подоцита и его изменению при патологических состояниях, позво­ лили выделить разницу между НСМИ и ФСГС. С одной стороны, было доказано, что в обоих случа­ ях при электронной микроскопии обнаруживается разрушение межподоцитарной щелевой диафраг­ мы с повреждением нефрина, главного белка ЩД
    Exact
    [17]
    Suffix
    . С другой стороны, при иммунофлюоресцент­ ном исследовании нефробиоптата было выявлено, что потеря дистрогликанов отмечается при НСМИ, сохраняющемся при ФСГС [18]. H.Schmid и соавт. при изучении уровня экспрессии гломерулярных mRNA различных белков подоцита обнаружили различия в соотношениях синаптоподина к подо- цину у больных с НСМИ и ФСГС.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    22431
    Prefix
    С одной стороны, было доказано, что в обоих случа­ ях при электронной микроскопии обнаруживается разрушение межподоцитарной щелевой диафраг­ мы с повреждением нефрина, главного белка ЩД [17]. С другой стороны, при иммунофлюоресцент­ ном исследовании нефробиоптата было выявлено, что потеря дистрогликанов отмечается при НСМИ, сохраняющемся при ФСГС
    Exact
    [18]
    Suffix
    . H.Schmid и соавт. при изучении уровня экспрессии гломерулярных mRNA различных белков подоцита обнаружили различия в соотношениях синаптоподина к подо- цину у больных с НСМИ и ФСГС. Оказалось что экспрессия mRNA подоцина значима выше у боль­ ных с НСМИ при практически одинаковом уровне mRNA синаптоподина в обоих случаях [19].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    22758
    Prefix
    H.Schmid и соавт. при изучении уровня экспрессии гломерулярных mRNA различных белков подоцита обнаружили различия в соотношениях синаптоподина к подо- цину у больных с НСМИ и ФСГС. Оказалось что экспрессия mRNA подоцина значима выше у боль­ ных с НСМИ при практически одинаковом уровне mRNA синаптоподина в обоих случаях
    Exact
    [19]
    Suffix
    . В настоящее время детально изучены патоге­ нетические механизмы НСМИ. В основе патоге­ неза лежит дисфункция Т-лимфоцитов с гиперпродукцией таких цитокинов, как IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, обуславливающих развитие атопи­ ческих реакций [20].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    23002
    Prefix
    В настоящее время детально изучены патоге­ нетические механизмы НСМИ. В основе патоге­ неза лежит дисфункция Т-лимфоцитов с гиперпродукцией таких цитокинов, как IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13, обуславливающих развитие атопи­ ческих реакций
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Изучив распределение гено­ типов IL-4 и IL-13 у больных с НСМИ и ФСГС, мы получили достоверную ассоциацию гомозигот­ ного генотипа АА полиморфного маркера IL-13 только у больных НСМИ. Аналогичная ассоциа­ ция была выявлена у больных с бронхиальной аст­ мой [21], атопическим дерматитом [22], нефротическим синдромом с минимальными из­ менениями [4] и повышением концентрации IgE [23] и IL-
    (check this in PDF content)

  16. Start
    23263
    Prefix
    Изучив распределение гено­ типов IL-4 и IL-13 у больных с НСМИ и ФСГС, мы получили достоверную ассоциацию гомозигот­ ного генотипа АА полиморфного маркера IL-13 только у больных НСМИ. Аналогичная ассоциа­ ция была выявлена у больных с бронхиальной аст­ мой
    Exact
    [21]
    Suffix
    , атопическим дерматитом [22], нефротическим синдромом с минимальными из­ менениями [4] и повышением концентрации IgE [23] и IL-13 [24]. Отсутствие ассоциации у данной ка­ тегории больных с полиморфным маркером С-590Т IL-4 можно объяснить неоднозначностью его роли в генезе атопической реакции.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    23295
    Prefix
    Изучив распределение гено­ типов IL-4 и IL-13 у больных с НСМИ и ФСГС, мы получили достоверную ассоциацию гомозигот­ ного генотипа АА полиморфного маркера IL-13 только у больных НСМИ. Аналогичная ассоциа­ ция была выявлена у больных с бронхиальной аст­ мой [21], атопическим дерматитом
    Exact
    [22]
    Suffix
    , нефротическим синдромом с минимальными из­ менениями [4] и повышением концентрации IgE [23] и IL-13 [24]. Отсутствие ассоциации у данной ка­ тегории больных с полиморфным маркером С-590Т IL-4 можно объяснить неоднозначностью его роли в генезе атопической реакции.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    23353
    Prefix
    Изучив распределение гено­ типов IL-4 и IL-13 у больных с НСМИ и ФСГС, мы получили достоверную ассоциацию гомозигот­ ного генотипа АА полиморфного маркера IL-13 только у больных НСМИ. Аналогичная ассоциа­ ция была выявлена у больных с бронхиальной аст­ мой [21], атопическим дерматитом [22], нефротическим синдромом с минимальными из­ менениями
    Exact
    [4]
    Suffix
    и повышением концентрации IgE [23] и IL-13 [24]. Отсутствие ассоциации у данной ка­ тегории больных с полиморфным маркером С-590Т IL-4 можно объяснить неоднозначностью его роли в генезе атопической реакции.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    23387
    Prefix
    Изучив распределение гено­ типов IL-4 и IL-13 у больных с НСМИ и ФСГС, мы получили достоверную ассоциацию гомозигот­ ного генотипа АА полиморфного маркера IL-13 только у больных НСМИ. Аналогичная ассоциа­ ция была выявлена у больных с бронхиальной аст­ мой [21], атопическим дерматитом [22], нефротическим синдромом с минимальными из­ менениями [4] и повышением концентрации IgE
    Exact
    [23]
    Suffix
    и IL-13 [24]. Отсутствие ассоциации у данной ка­ тегории больных с полиморфным маркером С-590Т IL-4 можно объяснить неоднозначностью его роли в генезе атопической реакции. Так, T. Kawashima и соавт. [25] продемонстрировали, что гомозигот­ ная форма Т аллели IL-4 ассоциирована с атопи­ ческим дерматитом в японской популяции.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    23401
    Prefix
    Аналогичная ассоциа­ ция была выявлена у больных с бронхиальной аст­ мой [21], атопическим дерматитом [22], нефротическим синдромом с минимальными из­ менениями [4] и повышением концентрации IgE [23] и IL-13
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Отсутствие ассоциации у данной ка­ тегории больных с полиморфным маркером С-590Т IL-4 можно объяснить неоднозначностью его роли в генезе атопической реакции. Так, T. Kawashima и соавт. [25] продемонстрировали, что гомозигот­ ная форма Т аллели IL-4 ассоциирована с атопи­ ческим дерматитом в японской популяции.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    23646
    Prefix
    ассоциа­ ция была выявлена у больных с бронхиальной аст­ мой [21], атопическим дерматитом [22], нефротическим синдромом с минимальными из­ менениями [4] и повышением концентрации IgE [23] и IL-13 [24]. Отсутствие ассоциации у данной ка­ тегории больных с полиморфным маркером С-590Т IL-4 можно объяснить неоднозначностью его роли в генезе атопической реакции. Так, T. Kawashima и соавт.
    Exact
    [25]
    Suffix
    продемонстрировали, что гомозигот­ ная форма Т аллели IL-4 ассоциирована с атопи­ ческим дерматитом в японской популяции. По данным Y. Kobayashi и соавт. [3], у больных НСМИ, напротив, наблюдалось уменьшение частот гомо­ зиготных генотипов ТТ в промоторной области IL- 4.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    23808
    Prefix
    Отсутствие ассоциации у данной ка­ тегории больных с полиморфным маркером С-590Т IL-4 можно объяснить неоднозначностью его роли в генезе атопической реакции. Так, T. Kawashima и соавт. [25] продемонстрировали, что гомозигот­ ная форма Т аллели IL-4 ассоциирована с атопи­ ческим дерматитом в японской популяции. По данным Y. Kobayashi и соавт.
    Exact
    [3]
    Suffix
    , у больных НСМИ, напротив, наблюдалось уменьшение частот гомо­ зиготных генотипов ТТ в промоторной области IL- 4. Среди больных НСМИ индонезийской популяции отмечается уменьшение частот генотипов СС [4].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    24010
    Prefix
    Kobayashi и соавт. [3], у больных НСМИ, напротив, наблюдалось уменьшение частот гомо­ зиготных генотипов ТТ в промоторной области IL- 4. Среди больных НСМИ индонезийской популяции отмечается уменьшение частот генотипов СС
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Изучая полиморфизм IL-4 в промоторной области у больных НСМИ в английской популяции, R.Parry и соавт. [5] не выявили различий между распреде­ лением генотипов и аллелей в сравнении с конт­ рольной группой.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    24117
    Prefix
    Kobayashi и соавт. [3], у больных НСМИ, напротив, наблюдалось уменьшение частот гомо­ зиготных генотипов ТТ в промоторной области IL- 4. Среди больных НСМИ индонезийской популяции отмечается уменьшение частот генотипов СС [4]. Изучая полиморфизм IL-4 в промоторной области у больных НСМИ в английской популяции, R.Parry и соавт.
    Exact
    [5]
    Suffix
    не выявили различий между распреде­ лением генотипов и аллелей в сравнении с конт­ рольной группой. Полученные нами данные демонстрируют значение полиморфного маркера G4257A гена IL-13 только в патогенезе НСМИ, тем самым подтверждая гипотезу о значимости IgE- реагинового типа аллергической реакции в патоге­ незе последнего.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    24936
    Prefix
    Изучая полиморфные маркеры генов нефрина и подоцина, входящих в структуру подоцита, мы выявили достоверную их ассоциацию только с ФСГС. Известно, что мутации обоих генов могут привести к развитию ФСГС. Выявленные мутации в гене NPHS1, ответственные за протеинурию в случае врожденного нефротического синдрома финского типа
    Exact
    [9]
    Suffix
    , приводят к нарушению синтеза нефрина, наблюдаемого при других формах нефро­ тического синдрома у людей [26-28], а также в экспериментальной модели нефроза у крыс [29­ 31]. С полиморфизмом гена NPHS1 в 3-м экзоне (G349A) и 26-м экзоне (G3315A) A.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    25045
    Prefix
    Выявленные мутации в гене NPHS1, ответственные за протеинурию в случае врожденного нефротического синдрома финского типа [9], приводят к нарушению синтеза нефрина, наблюдаемого при других формах нефро­ тического синдрома у людей
    Exact
    [26-28]
    Suffix
    , а также в экспериментальной модели нефроза у крыс [29­ 31]. С полиморфизмом гена NPHS1 в 3-м экзоне (G349A) и 26-м экзоне (G3315A) A. Landenkari и соавт. связывали часто рецидивирующие, стеро- идзависимые и стероидрезистентные формы НС при минимальных изменениях [10].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    25106
    Prefix
    Выявленные мутации в гене NPHS1, ответственные за протеинурию в случае врожденного нефротического синдрома финского типа [9], приводят к нарушению синтеза нефрина, наблюдаемого при других формах нефро­ тического синдрома у людей [26-28], а также в экспериментальной модели нефроза у крыс
    Exact
    [29­ 31]
    Suffix
    . С полиморфизмом гена NPHS1 в 3-м экзоне (G349A) и 26-м экзоне (G3315A) A. Landenkari и соавт. связывали часто рецидивирующие, стеро- идзависимые и стероидрезистентные формы НС при минимальных изменениях [10].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    25325
    Prefix
    С полиморфизмом гена NPHS1 в 3-м экзоне (G349A) и 26-м экзоне (G3315A) A. Landenkari и соавт. связывали часто рецидивирующие, стеро- идзависимые и стероидрезистентные формы НС при минимальных изменениях
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Год спустя эти же авторы, проведя анализ анамнестических, ка- тамнестических и генетических данных пациентов с НСМИ, сделали вывод, что полиморфные мар­ керы гена NPHS1 играют наименьшую значимость у этих пациентов [32].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    25546
    Prefix
    Год спустя эти же авторы, проведя анализ анамнестических, ка- тамнестических и генетических данных пациентов с НСМИ, сделали вывод, что полиморфные мар­ керы гена NPHS1 играют наименьшую значимость у этих пациентов
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Таким образом, отсутствие ассоциации полиморфного маркера G349A NPHS1 с НСМИ в нашем исследовании лишь подтверж­ дают данный вывод. Пристальное внимание к гену подоцина NPHS2 позволило выявить его мутацию в 45-55% случа­ ев при семейном НС и в 8-20% случаев споради­ чески возникшего НС.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    26043
    Prefix
    Наиболее частой мутацией NPHS2 является R229Q. Гетерозиготный полимор­ физм, сочетающийся с другими мутациями подоцина, и гомозиготная мутация R229Q обнаружены в некоторых семьях с аутосомно-рецессивным НС
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Данная мутация приводит к снижению воз­ можности подоцина закреплять нефрин. В то же время клиническое значение мутации R229Q не совсем ясно. Как известно, гетерозиготное состо­ яние R229Q обнаружено у 4% европейского насе­ ления.
    (check this in PDF content)