The 30 references with contexts in paper M. Zafranskaya M., D. Nizhegorodova B., M. Yurkevich Yu., S. Bagatka S., H. Ivanchyk I., Yana Motuzova M., A. Fedulov S., М. Зафранская М., Д. Нижегородова Б., М. Юркевич Ю., С. Багатка С., Г. Иванчик И., Я. Мотузова М., А. Федулов С. (2014) “МЕХАНИЗМЫ АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ // MECHANISMS OF ANTI-PROLIFERATIVE EFFECT PRODUCED BY MESENCHYMAL STEM CELLS IN PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS” / spz:neicon:mimmun:y:2011:i:3:p:237-246

1
Зафранская М.М., Федулов А.С., Нижегородова Д.Б., Мотузова Я.М., Юркевич М.Ю., Багатка С.С., Миланович Н.Ф. Влияние мезенхимальных стволовых клеток на пролиферацию Т-клеток памяти у пациентов с рассеянным склерозом // Вести Нац. Акад. Наук Беларуси. –
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=16482
    Prefix
    ФГА CFSElow 0,8% CFSElow 63,3% CFSElow 24,2% CFSElow 31,3% CFSElow 65,2% АБ В Г CD90 CD45 CD105 CD34 CD44 CD31 CD119 CD14 99,3% 0,5% 99,6% 0,2% 98,8% 0,4% 99,4% 0,2% Принимая во внимание, что ведущая роль в развитии РС отводится миелин-специфическим СD3+СD4+Th1-лимфоцитам, а также цитотоксическим СD3+СD8+T-лимфоцитам с фенотипом Т-клеток памяти (СD45RO+)
    Exact
    [1, 28]
    Suffix
    , в качестве основного объекта для оценки иммунорегуляторных свойств аутологичных и аллогенных МСК была выбрана популяция Т-клеток памяти. Статистическая обработка результатов пролиферации Т-клеток памяти и их субпопуляций, культивируемых в присутствии и отсутствии МСК в условиях митогенной/антигенной стимуляции у пациентов с РС представлена в таблице 1.

  2. In-text reference with the coordinate start=27380
    Prefix
    В основе патогенеза РС лежат иммунологические процессы, связанные с нарушением регуляторной функции иммунной системы и активацией миелин-специфических клонов как CD4+, так и CD8+Т-клеток памяти (СD45RO+)
    Exact
    [1, 9, 23]
    Suffix
    . Нами продемонстрирована способность аутологичных и аллогенных культур МСК ранних пассажей костного мозга пациентов с РС в равной степени ингибировать in vitro антигеннеспецифическую и миелин-индуцированную пролиферацию Т-клеток памяти.

2
10. – No 3. – C. 24-31. 2. Нижегородова Д.Б., Эберль М., Зафранская М.М. Современные аспекты иммунопатогенеза рассеянного склероза // Иммунопатология, аллергология, инфектология. – 2005. – No 2. – С. 44-55.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4367
    Prefix
    Несмотря на существенные в последние десятилетия достижения в лечении РС, связанные с использованием препаратов, модулирующих течение заболевания (интерфероны, глатирамера ацетат, пептидные лиганды, ДНК- и Т-клеточная вакцинация), существующие методы селективной антиген-специфической иммунотерапии РС не всегда являются эффективными
    Exact
    [2, 18, 24]
    Suffix
    . Развитие перспективного направления патогенетической терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний основывается на использовании иммуносупрессивных и нейропротективных свойств мезенхимальных стволовых клеток (МСК) [13, 27].

3
Bai L., Lennon D., Eaton V., Maier K., Caplan A., Miller S., Miller R. Human bone marrowderived mesenchymal stem cells induce Th2-polarized immune response and promote endogenous repair in animal models of multiple sclerosis // Glia. – 2009. – Vol. 57, N 11. – P. 1192-1203.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4924
    Prefix
    МСК могут модулировать иммунный статус, взаимодействуя с иммунной системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов
    Exact
    [3, 22]
    Suffix
    . Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1 [26], ростовой фактор гепатоцитов (HGF) [4], простагландин Е2 (PGE2) [5] и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO) [14] рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека.

4
Di Nicola M., Carlo-Stella C., Magni M., Milanesi M., Lonqoni P., Matteucci P., Grisanti S., Gianni A. Human bone marrow stromal cells suppress T-lymphocyte proliferation induced by cellular or nonspecific mitogenic stimuli // Blood. – 2002. – Vol. 99. – P. 3838-3843.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=5056
    Prefix
    , взаимодействуя с иммунной системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22]. Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1 [26], ростовой фактор гепатоцитов (HGF)
    Exact
    [4]
    Suffix
    , простагландин Е2 (PGE2) [5] и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO) [14] рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека. Изучение иммуномодулирующих эффектов МСК в отношении иммунокомпетентных клеток позволят оценить возможности применения клеточных трансплантатов для разработки принципиально новых подходов в терапии аутоиммунных заболеваний, в

  2. In-text reference with the coordinate start=25415
    Prefix
    Показано, что МСК in vitro могут оказывать дозозависимое антипролиферативное воздействие на лимфоциты в результате как непосредственного взаимодействия клеток, так и действия различных растворимых факторов
    Exact
    [4, 5, 26]
    Suffix
    . Накопленная информация свидетельствует о том, что в основе терапевтического эффекта при введении МСК в случае РС или его экспериментальной модели – экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) – лежат следующие механизмы: нейропротективное действие, обусловленное взаимодействием трансплантированных МСК с клетками реципиента либо секрецией ростовых факторов [29]; иммуномодулирующее

5
English R., Ryan J., Tobin L., Murphy M., Barry F., Mahon B. Cell contact, PGE2 and TGF beta 1 play non-redundant roles in human mesenchymal stem cell induction of CD4+CD25HighFOXP3+ regulatory T cеlls // Clinical and Experimental Immunology. – 2009. – Vol.156. – P. 149-160.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=5086
    Prefix
    системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22]. Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1 [26], ростовой фактор гепатоцитов (HGF) [4], простагландин Е2 (PGE2)
    Exact
    [5]
    Suffix
    и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO) [14] рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека. Изучение иммуномодулирующих эффектов МСК в отношении иммунокомпетентных клеток позволят оценить возможности применения клеточных трансплантатов для разработки принципиально новых подходов в терапии аутоиммунных заболеваний, в частности РС [6, 19].

  2. In-text reference with the coordinate start=25415
    Prefix
    Показано, что МСК in vitro могут оказывать дозозависимое антипролиферативное воздействие на лимфоциты в результате как непосредственного взаимодействия клеток, так и действия различных растворимых факторов
    Exact
    [4, 5, 26]
    Suffix
    . Накопленная информация свидетельствует о том, что в основе терапевтического эффекта при введении МСК в случае РС или его экспериментальной модели – экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) – лежат следующие механизмы: нейропротективное действие, обусловленное взаимодействием трансплантированных МСК с клетками реципиента либо секрецией ростовых факторов [29]; иммуномодулирующее

  3. In-text reference with the coordinate start=31927
    Prefix
    English et al., которые объясняют механизмы МСК-медиированной аллосупрессии экспрессией продукцией PGЕ2 в результате прямого контакта МСК с CD4+Т-лимфоцитами и последующей индукцией регуляторных Т-клеток
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Одним из известных механизмов иммуносупрессии является активация фермента IDO, катализирующего конверсию триптофана в кинуреин. Активация IDO за счет синтеза иммуносупрессивных метаболитов триптофана приводит к супрессии Т-клеточных реакций, подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов или вызывая их апоптоз.

6
Gerdoni E., Gallo B., Casazza S., Musio S., Bonanni I., Pedemonte E., Manteqazza R., Frassoni F., Mancardi G., Pedotti R., Uccelli A. Mesenchymal stem cells effectively modulate pathogenic immune response in experimental autoimmune encephalomyelitis // Ann. Neurol. – 2007. – Vol. 61, N 3. – P. 219-227.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5474
    Prefix
    Изучение иммуномодулирующих эффектов МСК в отношении иммунокомпетентных клеток позволят оценить возможности применения клеточных трансплантатов для разработки принципиально новых подходов в терапии аутоиммунных заболеваний, в частности РС
    Exact
    [6, 19]
    Suffix
    . В данной работе показана способность аутологичных и аллогенных МСК ранних пассажей, выделенных из костного мозга пациентов с РС, ингибировать пролиферацию митоген/миелинстимулированных Т-клеток памяти и определены возможные механизмы иммунорегуляторного эффекта МСК.

7
Glenie S., Soeiro I., Dyson P., Lam E., Dazzi F. Bone marrow mesenchymal stem cells induce division arrest anergy of activated T cells. Blood 2005; 105:2821-2827.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=27063
    Prefix
    Механизм МСК-опосредованного ингибирования Т-клеточной пролиферации и анергия Т-лимфоцитов заключается в остановке клеточного деления на G0-G1 фазе клеточного цикла вследствие снижения циклина D2 и повышения р27
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Кроме того, МСК могут супрессировать пролиферацию В-лимфоцитов, NK-клеток и дендритных клеток [17, 22]. В основе патогенеза РС лежат иммунологические процессы, связанные с нарушением регуляторной функции иммунной системы и активацией миелин-специфических клонов как CD4+, так и CD8+Т-клеток памяти (СD45RO+) [1, 9, 23].

  2. In-text reference with the coordinate start=29581
    Prefix
    Большинство исследователей фокусирует внимание на роли непосредственного контакта клеток в модулировании иммунного ответа, указывая на то, что растворимые факторы опосредуют иммуномодулирующие эффекты лишь частично
    Exact
    [7, 17]
    Suffix
    . С другой стороны, в экспериментах по культивированию МСК и Т-лимфоцитов, разделенных полупроницаемой мембраной, обнаружено сохранение иммуносупрессивного потенциала МСК [16, 21]. Для определения механизмов реализации антипролиферативного потенциала мезенхимальными стволовыми клетками нами была изучена продукция PGЕ2 в различных клеточных культурах и оценено влияние концентрации PGЕ2 на антиге

8
Hafler D. Multiple sclerosis // The journal of clinical investigation. – 2004. – Vol. 113, N 6. – Р. 788-794.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=3846
    Prefix
    Иммунопатогенез РС характеризуется нарушением баланса между регуляторными и потенциально миелин-реактивными клонами Т-лимфоцитов с последующим развитием специфического Т-клеточного иммунного ответа, эффекторные реакции которого направлены на повреждение компонентов миелиновой оболочки аксонов
    Exact
    [8, 23]
    Suffix
    . При рассеянном склерозе Т-лимфоциты рассматриваются как мишень для патогенетического лечения, в основе которого лежит иммуносупрессия или индукция толерантности [9, 30]. Несмотря на существенные в последние десятилетия достижения в лечении РС, связанные с использованием препаратов, модулирующих течение заболевания (интерфероны, глатирамера ацетат, пептидные лиганды, ДНК- и Т-клеточная вакцинац

9
Holmoy T. Immunopathogenesis of multiple sclerosis: concepts and controversies // Acta Neurol. Scand. – 2007. – N 115. – Р. 39-45.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=4019
    Prefix
    и потенциально миелин-реактивными клонами Т-лимфоцитов с последующим развитием специфического Т-клеточного иммунного ответа, эффекторные реакции которого направлены на повреждение компонентов миелиновой оболочки аксонов [8, 23]. При рассеянном склерозе Т-лимфоциты рассматриваются как мишень для патогенетического лечения, в основе которого лежит иммуносупрессия или индукция толерантности
    Exact
    [9, 30]
    Suffix
    . Несмотря на существенные в последние десятилетия достижения в лечении РС, связанные с использованием препаратов, модулирующих течение заболевания (интерфероны, глатирамера ацетат, пептидные лиганды, ДНК- и Т-клеточная вакцинация), существующие методы селективной антиген-специфической иммунотерапии РС не всегда являются эффективными [2, 18, 24].

  2. In-text reference with the coordinate start=27380
    Prefix
    В основе патогенеза РС лежат иммунологические процессы, связанные с нарушением регуляторной функции иммунной системы и активацией миелин-специфических клонов как CD4+, так и CD8+Т-клеток памяти (СD45RO+)
    Exact
    [1, 9, 23]
    Suffix
    . Нами продемонстрирована способность аутологичных и аллогенных культур МСК ранних пассажей костного мозга пациентов с РС в равной степени ингибировать in vitro антигеннеспецифическую и миелин-индуцированную пролиферацию Т-клеток памяти.

10
Hwu P., Du M., Lapointe R., Do M., Taylor M., Young H. Indoleamine 2,3-dioxygenase production by human dendritic cells results in the inhibition of T-cell proliferation // J. Immunol. – 2000. – Vol. 164, N 7. – P. 3596-3599.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=23074
    Prefix
    Условия культивировения 0 2000 4000 6000 8000 * ** ** * Коэффициент супрессии k, % 25,8 30,7 26,1 51,2 44,9 47,5 01020304050 ФГА рМОГ1-125 ФГАрМОГ1-125 Аутологичные МСКАллогенные МСК 0 20 40 60 80 100 АБ вация фермента IDO, осуществляющего супрессию клеточных реакций за счет конверсии триптофана в кинуреин
    Exact
    [10, 15, 16]
    Suffix
    , нами была проведена оценка эксперессии IDO в МСК при различных условиях культивирования в присутствии нестимулированных и митоген-активированных МПК. При совместном культивировании нестимулированных МПК с МСК наблюдалась незначительная экспрессия IDO последними, тогда как культивирование МСК с ФГА-активированными МПК в течение 5 дней приводило к значительному возрастанию экспрессии IDO (рис.

  2. In-text reference with the coordinate start=32323
    Prefix
    Активация IDO за счет синтеза иммуносупрессивных метаболитов триптофана приводит к супрессии Т-клеточных реакций, подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов или вызывая их апоптоз. Согласно литературным данным, функциональная активность IDO не является постоянной
    Exact
    [10, 15, 16]
    Suffix
    . Нами не было выявлено в культурах МСК ранних пассажей пациентов с РС конститутивной экспрессии IDO, что свидетельствует об отсутствии в нативных МСК IDO-опосредованных механизмов иммуносупрессии.

11
Karussis D., Kassis I., Kurkalli B., Slavin S. Immunomodulation and neuroprotection with mesenchymal bone marrow stem cells (MSCs): a proposed treatment for multiple sclerosis and other neuroimmunological/neurodegenerative diseases // J. Neurol. Sci. – 2008. – Vol. 265, N 1-2. – Р. 131135.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=26002
    Prefix
    энцефаломиелита (ЭАЭ) – лежат следующие механизмы: нейропротективное действие, обусловленное взаимодействием трансплантированных МСК с клетками реципиента либо секрецией ростовых факторов [29]; иммуномодулирующее воздействие, наблюдаемое и при системном и при локальном введении [30]; ремиелинизация поврежденных участков ЦНС за счет функциональной активности трансплантированных клеток
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В экспериментах in vitro продемонстрирована способность МСК ингибировать Т-клеточную пролиферацию и активацию в ответ на митогенные и антигенные стимулы дозо-зависимым обРисунок 5. Зависимость коэффициента супрессии пролиферации МПК в условиях митогенной (2,5 мкг/мл ФГА) стимуляции от концентрации PGЕ2 (n = 17) концентрация PGE2 в супернатантах МПК + МСКМПК + супернатант от ко-культур МПК +

12
Koehler N., Genain C., Giesser B., Hauser S. The human T cell response to myelin oligodendrocyte glycoprotein: a multiple sclerosis family-based study // J. Immunol. – 2002. – No 168. – Р. 59205927.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=28096
    Prefix
    памяти пациентов с РС был использован один из основных иммунодоминантных миелиновых белков – рМОГ1-125, который, в отличие от других миелиновых антигенов, обнаруживается не только в компактных миелиновых волокнах оболочки аксонов, но и локализуется на внешней поверхности мембраны олигодендроцитов, в связи с чем представляет собой наиболее вероятную мишень для аутореактивных Т-лимфоцитов
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Некоторые авторы предполагают, что иммуносупрессивная активность МСК не является антиген-специфической, т.е. МНС- рестри ктированной, и демонстрируют МСКопо средо ванное ингибирование пролиферации наивных Т-клеток и Т-клеток памяти как в ответ на специфическую, так и митоген-индуцированную стимуляцию Т-лимфоцитов [20].

13
Krampera M., Franchini M., Pizzolo G., Aprili G. Mesenchymal stem cells: from biology to clinical use // Blood Transfus. – 2007. – Vol. 5. – P. 120-129.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4604
    Prefix
    Развитие перспективного направления патогенетической терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний основывается на использовании иммуносупрессивных и нейропротективных свойств мезенхимальных стволовых клеток (МСК)
    Exact
    [13, 27]
    Suffix
    . МСК могут модулировать иммунный статус, взаимодействуя с иммунной системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22].

14
Meisel R., Zibert A., Laryea M., Gobel U., Daubener W., Dilloo D. Human bone marrow stromal cells inhibit allogeneic T-cell responses by indoleamine 2,3-dioxygenase-mediated tryptophan degradation // Blood. – 2004. – Vol. 103, N 12. – Р. 4619-4621.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=5126
    Prefix
    стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22]. Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1 [26], ростовой фактор гепатоцитов (HGF) [4], простагландин Е2 (PGE2) [5] и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO)
    Exact
    [14]
    Suffix
    рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека. Изучение иммуномодулирующих эффектов МСК в отношении иммунокомпетентных клеток позволят оценить возможности применения клеточных трансплантатов для разработки принципиально новых подходов в терапии аутоиммунных заболеваний, в частности РС [6, 19].

  2. In-text reference with the coordinate start=33236
    Prefix
    При этом установлено, что IDO определяется в МСК при культивировании последних с митоген-активированными МПК, не зависимо от наличия или отсутствия клеточных контактов, Таким образом, стимуляция экспрессии IDO в МСК происходит при развитии активного воспалительного процесса, сопровождающегося активацией Т-лимфоцитов и синтезом ими провоспалительных факторов
    Exact
    [14, 16]
    Suffix
    . Основным цитокином, определяющим активность IDO, является IFNγ, уровень антивирусной и антибактериальной активности которого коррелирует со степенью индукции данного фермента. На сегодняшний день известно, что воздействие IFNγ, опосредованное через его рецептор CD119, является необходимым условием для проявления иммунорегуляторных свойств МСК в полной мере [21, 22].

15
Mellor A. Indoleamine 2,3 dioxygenase and regulation of T cell immunity // Biochem. Biophys. Res. Commun. – 2005. – Vol. 338. – P. 20-24.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=23074
    Prefix
    Условия культивировения 0 2000 4000 6000 8000 * ** ** * Коэффициент супрессии k, % 25,8 30,7 26,1 51,2 44,9 47,5 01020304050 ФГА рМОГ1-125 ФГАрМОГ1-125 Аутологичные МСКАллогенные МСК 0 20 40 60 80 100 АБ вация фермента IDO, осуществляющего супрессию клеточных реакций за счет конверсии триптофана в кинуреин
    Exact
    [10, 15, 16]
    Suffix
    , нами была проведена оценка эксперессии IDO в МСК при различных условиях культивирования в присутствии нестимулированных и митоген-активированных МПК. При совместном культивировании нестимулированных МПК с МСК наблюдалась незначительная экспрессия IDO последними, тогда как культивирование МСК с ФГА-активированными МПК в течение 5 дней приводило к значительному возрастанию экспрессии IDO (рис.

  2. In-text reference with the coordinate start=32323
    Prefix
    Активация IDO за счет синтеза иммуносупрессивных метаболитов триптофана приводит к супрессии Т-клеточных реакций, подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов или вызывая их апоптоз. Согласно литературным данным, функциональная активность IDO не является постоянной
    Exact
    [10, 15, 16]
    Suffix
    . Нами не было выявлено в культурах МСК ранних пассажей пациентов с РС конститутивной экспрессии IDO, что свидетельствует об отсутствии в нативных МСК IDO-опосредованных механизмов иммуносупрессии.

16
Muller A., Prendergast G.C. Indoleamine 2,3-dioxygenase in immune suppression and cancer // Current Cancer Drug Targets. – 2007. – Vol. 7. – P. 31-40.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=23074
    Prefix
    Условия культивировения 0 2000 4000 6000 8000 * ** ** * Коэффициент супрессии k, % 25,8 30,7 26,1 51,2 44,9 47,5 01020304050 ФГА рМОГ1-125 ФГАрМОГ1-125 Аутологичные МСКАллогенные МСК 0 20 40 60 80 100 АБ вация фермента IDO, осуществляющего супрессию клеточных реакций за счет конверсии триптофана в кинуреин
    Exact
    [10, 15, 16]
    Suffix
    , нами была проведена оценка эксперессии IDO в МСК при различных условиях культивирования в присутствии нестимулированных и митоген-активированных МПК. При совместном культивировании нестимулированных МПК с МСК наблюдалась незначительная экспрессия IDO последними, тогда как культивирование МСК с ФГА-активированными МПК в течение 5 дней приводило к значительному возрастанию экспрессии IDO (рис.

  2. In-text reference with the coordinate start=29762
    Prefix
    Большинство исследователей фокусирует внимание на роли непосредственного контакта клеток в модулировании иммунного ответа, указывая на то, что растворимые факторы опосредуют иммуномодулирующие эффекты лишь частично [7, 17]. С другой стороны, в экспериментах по культивированию МСК и Т-лимфоцитов, разделенных полупроницаемой мембраной, обнаружено сохранение иммуносупрессивного потенциала МСК
    Exact
    [16, 21]
    Suffix
    . Для определения механизмов реализации антипролиферативного потенциала мезенхимальными стволовыми клетками нами была изучена продукция PGЕ2 в различных клеточных культурах и оценено влияние концентрации PGЕ2 на антиген-неспецифические и антигенспецифические реакции Т-лимфоцитов больных РС.

  3. In-text reference with the coordinate start=32323
    Prefix
    Активация IDO за счет синтеза иммуносупрессивных метаболитов триптофана приводит к супрессии Т-клеточных реакций, подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов или вызывая их апоптоз. Согласно литературным данным, функциональная активность IDO не является постоянной
    Exact
    [10, 15, 16]
    Suffix
    . Нами не было выявлено в культурах МСК ранних пассажей пациентов с РС конститутивной экспрессии IDO, что свидетельствует об отсутствии в нативных МСК IDO-опосредованных механизмов иммуносупрессии.

  4. In-text reference with the coordinate start=33236
    Prefix
    При этом установлено, что IDO определяется в МСК при культивировании последних с митоген-активированными МПК, не зависимо от наличия или отсутствия клеточных контактов, Таким образом, стимуляция экспрессии IDO в МСК происходит при развитии активного воспалительного процесса, сопровождающегося активацией Т-лимфоцитов и синтезом ими провоспалительных факторов
    Exact
    [14, 16]
    Suffix
    . Основным цитокином, определяющим активность IDO, является IFNγ, уровень антивирусной и антибактериальной активности которого коррелирует со степенью индукции данного фермента. На сегодняшний день известно, что воздействие IFNγ, опосредованное через его рецептор CD119, является необходимым условием для проявления иммунорегуляторных свойств МСК в полной мере [21, 22].

17
Nauta А., Fibbe W. Immunomodulatory properties of mesenchymal stromal cells // Blood. – 2007. – Vol. 110. – P. 3499-3506.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=27163
    Prefix
    Механизм МСК-опосредованного ингибирования Т-клеточной пролиферации и анергия Т-лимфоцитов заключается в остановке клеточного деления на G0-G1 фазе клеточного цикла вследствие снижения циклина D2 и повышения р27 [7]. Кроме того, МСК могут супрессировать пролиферацию В-лимфоцитов, NK-клеток и дендритных клеток
    Exact
    [17, 22]
    Suffix
    . В основе патогенеза РС лежат иммунологические процессы, связанные с нарушением регуляторной функции иммунной системы и активацией миелин-специфических клонов как CD4+, так и CD8+Т-клеток памяти (СD45RO+) [1, 9, 23].

  2. In-text reference with the coordinate start=29581
    Prefix
    Большинство исследователей фокусирует внимание на роли непосредственного контакта клеток в модулировании иммунного ответа, указывая на то, что растворимые факторы опосредуют иммуномодулирующие эффекты лишь частично
    Exact
    [7, 17]
    Suffix
    . С другой стороны, в экспериментах по культивированию МСК и Т-лимфоцитов, разделенных полупроницаемой мембраной, обнаружено сохранение иммуносупрессивного потенциала МСК [16, 21]. Для определения механизмов реализации антипролиферативного потенциала мезенхимальными стволовыми клетками нами была изучена продукция PGЕ2 в различных клеточных культурах и оценено влияние концентрации PGЕ2 на антиге

18
Pender M., Wolfe N. Prevention of autoimmune attack and disease progression in multiple sclerosis: current therapies and future prospects // Intern. Med. J. – 2002. – Vol. 32, N 11. – Р. 554-563.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4367
    Prefix
    Несмотря на существенные в последние десятилетия достижения в лечении РС, связанные с использованием препаратов, модулирующих течение заболевания (интерфероны, глатирамера ацетат, пептидные лиганды, ДНК- и Т-клеточная вакцинация), существующие методы селективной антиген-специфической иммунотерапии РС не всегда являются эффективными
    Exact
    [2, 18, 24]
    Suffix
    . Развитие перспективного направления патогенетической терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний основывается на использовании иммуносупрессивных и нейропротективных свойств мезенхимальных стволовых клеток (МСК) [13, 27].

19
Prevosto C., Zancolli M., Canevali P., Zocchi M., Poggi A. Generation of CD4+/CD8+ regulatory T cells upon mesenchymal stem celllymphocyte interaction // Нaematologica. – 2007. – Vol. 92. – Р. 321-326.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5474
    Prefix
    Изучение иммуномодулирующих эффектов МСК в отношении иммунокомпетентных клеток позволят оценить возможности применения клеточных трансплантатов для разработки принципиально новых подходов в терапии аутоиммунных заболеваний, в частности РС
    Exact
    [6, 19]
    Suffix
    . В данной работе показана способность аутологичных и аллогенных МСК ранних пассажей, выделенных из костного мозга пациентов с РС, ингибировать пролиферацию митоген/миелинстимулированных Т-клеток памяти и определены возможные механизмы иммунорегуляторного эффекта МСК.

20
Rasmusson I., Ringden O., Sundberg B., Le Blank K. Mesenchymal stem cell inhibit lymphocytes proliferation by mitogens and alloantigens by different mechanisms // Exp. Cell. Res. – 2005. – Vol. 305. – Р. 33-41.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=28422
    Prefix
    МНС- рестри ктированной, и демонстрируют МСКопо средо ванное ингибирование пролиферации наивных Т-клеток и Т-клеток памяти как в ответ на специфическую, так и митоген-индуцированную стимуляцию Т-лимфоцитов
    Exact
    [20]
    Suffix
    . В нашей работе продемонстрировано, что степень выраженности иммуносупрессивного действия МСК на миелин-индуцированную пролиферацию Т-клеток памяти достоверно превышала аналогичный показатель по отношению к митоген-стимулиро ванной пролиферации (рис. 3Б), что свидетельствует о возможной патогенетической способности МСК супрессировать пролиферацию миелин-специфических эффекторных клеток при Р

21
Ryan J., Barry F., Murphy J., Mahon B. Interferon-γ does not break, but promotes the immunosuppressive capacity of adult human mesenchymal stem cells // Clin. Exp. Immunol. – 2007. – Vol. 149. – P. 353-363.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=24234
    Prefix
    Параллельно в супернатантах исследуемых ко-культур была определена концентрация IFNγ как одного из растворимого фактора, продуцируемого митоген-активированными Т-лимфоцитами и регулирующего функциональную активность IDO в МСК
    Exact
    [21, 22]
    Suffix
    и экспрессия рецептора к IFNγ (СD119) на МСК. Установлено, что ФГА-активированные МПК продуцируют IFNγ в высокой концентрации (1785,2 (455,0 ÷ 1816,0) пг/мл), тогда как уровень его спонтанной секреции составил 44,5 (36,6 ÷ 100,0) пг/мл.

  2. In-text reference with the coordinate start=29762
    Prefix
    Большинство исследователей фокусирует внимание на роли непосредственного контакта клеток в модулировании иммунного ответа, указывая на то, что растворимые факторы опосредуют иммуномодулирующие эффекты лишь частично [7, 17]. С другой стороны, в экспериментах по культивированию МСК и Т-лимфоцитов, разделенных полупроницаемой мембраной, обнаружено сохранение иммуносупрессивного потенциала МСК
    Exact
    [16, 21]
    Suffix
    . Для определения механизмов реализации антипролиферативного потенциала мезенхимальными стволовыми клетками нами была изучена продукция PGЕ2 в различных клеточных культурах и оценено влияние концентрации PGЕ2 на антиген-неспецифические и антигенспецифические реакции Т-лимфоцитов больных РС.

  3. In-text reference with the coordinate start=33609
    Prefix
    Основным цитокином, определяющим активность IDO, является IFNγ, уровень антивирусной и антибактериальной активности которого коррелирует со степенью индукции данного фермента. На сегодняшний день известно, что воздействие IFNγ, опосредованное через его рецептор CD119, является необходимым условием для проявления иммунорегуляторных свойств МСК в полной мере
    Exact
    [21, 22]
    Suffix
    . Высокий уровень продукции IFNγ митогенактивированными МПК, установленное нами его снижение в присутствии МСК, экспрессирующих IDO, и позитивный фенотип МСК по CD119, подтверждают роль IFNγ в механизмах супрессии МСК посредством индукции экспрессии IDO в МСК костного мозга.

22
Shi Y., Hu G., Su J., Li W., Chen Q., Shou P., Xu C., Chen X., Huang Y., Zhu Z., Huang X., Han X., Xie N., Ren G. Mesenchymal stem cells: a new strategy for immunosuppression and tissue repair // Cell Research. – 2010. – Vol. 20. – P. 510-518.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=4924
    Prefix
    МСК могут модулировать иммунный статус, взаимодействуя с иммунной системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов
    Exact
    [3, 22]
    Suffix
    . Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1 [26], ростовой фактор гепатоцитов (HGF) [4], простагландин Е2 (PGE2) [5] и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO) [14] рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека.

  2. In-text reference with the coordinate start=24234
    Prefix
    Параллельно в супернатантах исследуемых ко-культур была определена концентрация IFNγ как одного из растворимого фактора, продуцируемого митоген-активированными Т-лимфоцитами и регулирующего функциональную активность IDO в МСК
    Exact
    [21, 22]
    Suffix
    и экспрессия рецептора к IFNγ (СD119) на МСК. Установлено, что ФГА-активированные МПК продуцируют IFNγ в высокой концентрации (1785,2 (455,0 ÷ 1816,0) пг/мл), тогда как уровень его спонтанной секреции составил 44,5 (36,6 ÷ 100,0) пг/мл.

  3. In-text reference with the coordinate start=27163
    Prefix
    Механизм МСК-опосредованного ингибирования Т-клеточной пролиферации и анергия Т-лимфоцитов заключается в остановке клеточного деления на G0-G1 фазе клеточного цикла вследствие снижения циклина D2 и повышения р27 [7]. Кроме того, МСК могут супрессировать пролиферацию В-лимфоцитов, NK-клеток и дендритных клеток
    Exact
    [17, 22]
    Suffix
    . В основе патогенеза РС лежат иммунологические процессы, связанные с нарушением регуляторной функции иммунной системы и активацией миелин-специфических клонов как CD4+, так и CD8+Т-клеток памяти (СD45RO+) [1, 9, 23].

  4. In-text reference with the coordinate start=33609
    Prefix
    Основным цитокином, определяющим активность IDO, является IFNγ, уровень антивирусной и антибактериальной активности которого коррелирует со степенью индукции данного фермента. На сегодняшний день известно, что воздействие IFNγ, опосредованное через его рецептор CD119, является необходимым условием для проявления иммунорегуляторных свойств МСК в полной мере
    Exact
    [21, 22]
    Suffix
    . Высокий уровень продукции IFNγ митогенактивированными МПК, установленное нами его снижение в присутствии МСК, экспрессирующих IDO, и позитивный фенотип МСК по CD119, подтверждают роль IFNγ в механизмах супрессии МСК посредством индукции экспрессии IDO в МСК костного мозга.

23
Sospedra M., Martin R. Immunology of multiple sclerosis // Annual review immunology. – 2005. – N 23. – Р. 683-747.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=3846
    Prefix
    Иммунопатогенез РС характеризуется нарушением баланса между регуляторными и потенциально миелин-реактивными клонами Т-лимфоцитов с последующим развитием специфического Т-клеточного иммунного ответа, эффекторные реакции которого направлены на повреждение компонентов миелиновой оболочки аксонов
    Exact
    [8, 23]
    Suffix
    . При рассеянном склерозе Т-лимфоциты рассматриваются как мишень для патогенетического лечения, в основе которого лежит иммуносупрессия или индукция толерантности [9, 30]. Несмотря на существенные в последние десятилетия достижения в лечении РС, связанные с использованием препаратов, модулирующих течение заболевания (интерфероны, глатирамера ацетат, пептидные лиганды, ДНК- и Т-клеточная вакцинац

  2. In-text reference with the coordinate start=27380
    Prefix
    В основе патогенеза РС лежат иммунологические процессы, связанные с нарушением регуляторной функции иммунной системы и активацией миелин-специфических клонов как CD4+, так и CD8+Т-клеток памяти (СD45RO+)
    Exact
    [1, 9, 23]
    Suffix
    . Нами продемонстрирована способность аутологичных и аллогенных культур МСК ранних пассажей костного мозга пациентов с РС в равной степени ингибировать in vitro антигеннеспецифическую и миелин-индуцированную пролиферацию Т-клеток памяти.

24
Steinman L. Immunotherapy of multiple sclerosis: the end of the beginning // Curr. Opin. Immunol. – 2001. – Vol. 13, N 5. – Р. 597-600.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4367
    Prefix
    Несмотря на существенные в последние десятилетия достижения в лечении РС, связанные с использованием препаратов, модулирующих течение заболевания (интерфероны, глатирамера ацетат, пептидные лиганды, ДНК- и Т-клеточная вакцинация), существующие методы селективной антиген-специфической иммунотерапии РС не всегда являются эффективными
    Exact
    [2, 18, 24]
    Suffix
    . Развитие перспективного направления патогенетической терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний основывается на использовании иммуносупрессивных и нейропротективных свойств мезенхимальных стволовых клеток (МСК) [13, 27].

25
Tilley S., Coffman T., Koller B. Mixed message: modulation of inflamation and immune responses by prostaglandins and thromboxane // J. Clin. Invest. – 2001. – Vol. 108. – P. 15-19.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31619
    Prefix
    , снижает экспрессию рецепторов к трансферрину, угнетает секрецию лимфокинов (IL- 1, IL- 2 и др.) и способствует снижению экспрессии МНС II на антиген-презентирующих клетках, нарушая презентацию антигенов. В таких условиях образуются лимфоциты, секретирующие неспецифические супрессивные факторы, угнетающие иммунные реакции и потенцирующие толерогенный процессинг антигена макрофагами
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Полученные нами результаты согласуются с K. English et al., которые объясняют механизмы МСК-медиированной аллосупрессии экспрессией продукцией PGЕ2 в результате прямого контакта МСК с CD4+Т-лимфоцитами и последующей индукцией регуляторных Т-клеток [5].

26
Tyndall A., Uccelli A. Multipotent mesenchymal stromal cells for autoimmune diseases: teaching new dogs old tricks // Bone Marrow Transplant. – 2009. – Vol. 43, N 11. – Р. 821-828.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=5015
    Prefix
    МСК могут модулировать иммунный статус, взаимодействуя с иммунной системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22]. Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1
    Exact
    [26]
    Suffix
    , ростовой фактор гепатоцитов (HGF) [4], простагландин Е2 (PGE2) [5] и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO) [14] рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека.

  2. In-text reference with the coordinate start=25415
    Prefix
    Показано, что МСК in vitro могут оказывать дозозависимое антипролиферативное воздействие на лимфоциты в результате как непосредственного взаимодействия клеток, так и действия различных растворимых факторов
    Exact
    [4, 5, 26]
    Suffix
    . Накопленная информация свидетельствует о том, что в основе терапевтического эффекта при введении МСК в случае РС или его экспериментальной модели – экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) – лежат следующие механизмы: нейропротективное действие, обусловленное взаимодействием трансплантированных МСК с клетками реципиента либо секрецией ростовых факторов [29]; иммуномодулирующее

27
Uccelli A., Moretta L., Pistoia V. Mesenchymal stem cells in health and disease // Nat. Rev. Immunol. – 2008. – Vol. 8, N 9. – P. 726-736.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4604
    Prefix
    Развитие перспективного направления патогенетической терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний основывается на использовании иммуносупрессивных и нейропротективных свойств мезенхимальных стволовых клеток (МСК)
    Exact
    [13, 27]
    Suffix
    . МСК могут модулировать иммунный статус, взаимодействуя с иммунной системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22].

28
Zafranskaya M., Oschmann P., Engel R., Weishaupt A., van Noort J., Jomaa H., Eberl M. Interferon-β therapy reduce CD4+ and CD8+ T-cell reactivity in multiple sclerosis // Immunology. – 2007. – Vol. 121, N 1. – P. 29-39.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16482
    Prefix
    ФГА CFSElow 0,8% CFSElow 63,3% CFSElow 24,2% CFSElow 31,3% CFSElow 65,2% АБ В Г CD90 CD45 CD105 CD34 CD44 CD31 CD119 CD14 99,3% 0,5% 99,6% 0,2% 98,8% 0,4% 99,4% 0,2% Принимая во внимание, что ведущая роль в развитии РС отводится миелин-специфическим СD3+СD4+Th1-лимфоцитам, а также цитотоксическим СD3+СD8+T-лимфоцитам с фенотипом Т-клеток памяти (СD45RO+)
    Exact
    [1, 28]
    Suffix
    , в качестве основного объекта для оценки иммунорегуляторных свойств аутологичных и аллогенных МСК была выбрана популяция Т-клеток памяти. Статистическая обработка результатов пролиферации Т-клеток памяти и их субпопуляций, культивируемых в присутствии и отсутствии МСК в условиях митогенной/антигенной стимуляции у пациентов с РС представлена в таблице 1.

29
Zappia E., Casazza S., Pedemonte E., Benvenuto F., Bonanni I., Gerdoni E., Giunti D., Ceravolo A., Cazzanti F., Frassoni F., Mancardi G., Uccelli A. Mesenchymal stem cells ameliorate experimental autoimmune encephalomyelitis inducing T cell anergy // Blood. – 2005. – Vol. 106, N 5. – P. 1755-1761.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25800
    Prefix
    Накопленная информация свидетельствует о том, что в основе терапевтического эффекта при введении МСК в случае РС или его экспериментальной модели – экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) – лежат следующие механизмы: нейропротективное действие, обусловленное взаимодействием трансплантированных МСК с клетками реципиента либо секрецией ростовых факторов
    Exact
    [29]
    Suffix
    ; иммуномодулирующее воздействие, наблюдаемое и при системном и при локальном введении [30]; ремиелинизация поврежденных участков ЦНС за счет функциональной активности трансплантированных клеток [11].

30
Zhang J., Li Y., Chen J., Cui Y., Lu M., Elias S., Mitchell J. Human bone marrow stromal cell treatment improves neurological functional recovery in EAE mice // Exp. Neurol. – 2005. – Vol. 195. – P. 16-26.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=4019
    Prefix
    и потенциально миелин-реактивными клонами Т-лимфоцитов с последующим развитием специфического Т-клеточного иммунного ответа, эффекторные реакции которого направлены на повреждение компонентов миелиновой оболочки аксонов [8, 23]. При рассеянном склерозе Т-лимфоциты рассматриваются как мишень для патогенетического лечения, в основе которого лежит иммуносупрессия или индукция толерантности
    Exact
    [9, 30]
    Suffix
    . Несмотря на существенные в последние десятилетия достижения в лечении РС, связанные с использованием препаратов, модулирующих течение заболевания (интерфероны, глатирамера ацетат, пептидные лиганды, ДНК- и Т-клеточная вакцинация), существующие методы селективной антиген-специфической иммунотерапии РС не всегда являются эффективными [2, 18, 24].

  2. In-text reference with the coordinate start=25892
    Prefix
    эффекта при введении МСК в случае РС или его экспериментальной модели – экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) – лежат следующие механизмы: нейропротективное действие, обусловленное взаимодействием трансплантированных МСК с клетками реципиента либо секрецией ростовых факторов [29]; иммуномодулирующее воздействие, наблюдаемое и при системном и при локальном введении
    Exact
    [30]
    Suffix
    ; ремиелинизация поврежденных участков ЦНС за счет функциональной активности трансплантированных клеток [11]. В экспериментах in vitro продемонстрирована способность МСК ингибировать Т-клеточную пролиферацию и активацию в ответ на митогенные и антигенные стимулы дозо-зависимым обРисунок 5.