The 66 references with contexts in paper D. Kazanskii B., Д. Казанский Б. (2014) “ПРИРОДА АЛЛОГЕННОГО ОТВЕТА // ORIGINS OF ALLOGENEIC RESPONSE” / spz:neicon:mimmun:y:2005:i:6:p:477-488

1
Казанский Д.Б., Побезинский Л.А., Терещен$ ко Т.С. Мотивы в первичной структуре молекул MHC класса I и их использование для создания син$ тетических лигандов Т$клеточных рецепторов // Вестник РАМН.$2004.$N12.$С.25$32.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=30193
    Prefix
    Значительная вариабельность (шесть и более вариантов замен) обнаруживается лишь в 38 позициях аминокислот$ ных остатков из 179. Но локализация лишь 9 из них указывает на возможность влияния на связывание пептида, тогда как 16 находятся в позициях, способ$ ных влиять на связывание с TCR
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Тем не менее, число возможных гаплотипов MHC в реальной по$ пуляции может исчисляться сотнями. Генам, коди$ рующим Vα и Vβ$сегменты Т$клеточного рецепто$ ра такой обширный полиморфизм не свойственен.

  2. In-text reference with the coordinate start=37555
    Prefix
    Одна$ ко в реальности это не так и значительная часть ва$ риабельных остатков находится в положениях, опре$ деляющих связывание с TCR, не влияющих на спе$ цифичность связывания пептидов и, тем не менее, придающих молекулам MHC аллоантигенные свой$ ства
    Exact
    [1, 43]
    Suffix
    . Смысл такого полиморфизма совершен$ но непонятен, если исходить из традиционных пред$ ставлений об антигенпрезентирующей функции мо$ лекул MHC. Но его можно понять, если исходить из предлагаемой гипотезы, в центре которой стоят имен$ но аллоантигенные свойства молекул MHC.

2
Alexander$Miller M.A., Burke K., Koszinowski U.H., Hansen T.H., Connolly J.M. Alloreactive cyto$ toxic T lymphocytes generated in the presence of viral$ derived peptides show exquisite peptide and MHC specificity // J. Immunol.$1993.$ Vol.151.$ N1.$ P.1$10.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15247
    Prefix
    Тем не менее, большинство свидетельств ука$ зывает на то, что пептиднезависимое распознавание является относительно редким событием и что ал$ лореактивные клетки распознают аллогенные моле$ кулы MHC в ассоциации с пептидами, часто с вы$ сокой специфичностью
    Exact
    [2, 24, 50]
    Suffix
    . Зависимость ал$ лореактивных Т$клеток памяти CD8+ от пептидов, связанных с аллогенными молекулами MHC, была выявлена и нами. Клетки памяти CD8+ мышей B10.D2(R101) (KdIdDb), полученные в ответе на клетки тимомы EL4 (KbDb), пролиферируют в MLR в ответе на аллогенные стимуляторы мышей C57BL/ 6 (KbDb) дикого типа, подвергнутые острому тепло$ вому шоку.

3
Arsov I., Vukmanovic S. Dual MHC class I and class II restriction of a single T cell receptor: distinct modes of tolerance induction by two classes of autoan$ tigens // J. Immunol.$1999.$ Vol.162.$N. 4.$ P. 2008$ 2015.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9139
    Prefix
    в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировку», направ$ ленную на формирование способности Т$клеточно$ го репертуара распознавать чужеродные антигены только в контексте молекул MHC хозяина. Хотя экспериментальная основа этой гипотезы суще$ ственно размыта работами последнего десятилетия
    Exact
    [3, 39, 40, 48, 60, 66]
    Suffix
    , она до сих пор разделяется боль$ шинством иммунологов. По всей видимости, имен$ но безоговорочное принятие гипотезы «адаптивной дифференцировки» послужило причиной множе$ ства попыток доказать, что непрямое распознавание является центральным механизмом индукции отве$ та на трансплантат даже тогда, когда донор и реци$ пиент различаются лишь по главным антигенам ги$ стосовместимости и совпадают по

  2. In-text reference with the coordinate start=34174
    Prefix
    распознавания и гипотезой онтогенетического про$ исхождения MHC$рестрикции, согласно которой репертуар Т$лимфоцитов «обучается» распознава$ нию антигенных пептидов в контексте собственных молекул MHC хозяина в процессе позитивной се$ лекции в тимусе. С этой гипотезой до сих пор со$ гласно большинство иммунологов, хотя критичес$ кая масса противоречащих ей фактов, по$видимо$ му, давно преодолена
    Exact
    [3, 34, 39, 41, 48, 60, 65]
    Suffix
    . В све$ те этой гипотезы взаимодействие Т$клеток с алло$ генными молекулами MHC является перекрестной реакцией репертуара, «обученного» распознавать собственные молекулы MHC организма. Сторонни$ ков “кросс$реактивного” толкования природы алло$ генных ответов впору было бы спросить, часто ли они наблюдают перекрестные реакции, значитель$ но превышающие по интенсивности специфичес$ кую?

4
Ashton$Rickardt P.G., Bandeira A., Delaney J.R., Van Kaer L., Pircher H.P., Zinkernagel R.M., Tonega$ wa S. Evidence for a differential avidity model of T cell selection in the thymus // Cell.$1994.$ Vol.76.$N4.$P. 651$663.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=40990
    Prefix
    Оба типа реак$ ций зависят от одних и тех же костимулирующих лигандов и корецепторов [46, 47]. Оба типа показы$ вают зависимость от авидности взаимодействий Т$ клеток с АПК, хотя, по всей видимости, тимоциты имеют более низкий порог активации по сравнению зо зрелыми периферическими Т$клетками
    Exact
    [4, 55]
    Suffix
    . Позитивная селекция, очевидно, может быть анало$ гом периферических взаимодействий Т$клеток с собственными MHC, необходимыми для их выжи$ вания [63]. Негативная селекция в тимусе имеет явное сходство с периферической делецией Т$кле$ ток в ответ на высокоаффинное связывание с эндо$ генными суперантигенами [13].

5
Benichou G. Direct and indirect antigen recogni$ tion: the pathways to allograft immune rejection // Front. Biosci.$1999.$Vol.4.$ P. D476$480.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7648
    Prefix
    Реализация такого пути возможна в результате пре$ зентации аллогенных пептидов, происходящих из клеток трансплантата, захваченных путем эндоци$ тоза дендритными клетками реципиента, и после$ дующего кросс$примирования Т$лимфоцитов реци$ пиента
    Exact
    [5, 7, 21]
    Suffix
    . Существуют убедительные свидетельства в пользу того, что оба типа распознавания имеют ме$ сто в ответах на трансплантат. Детальное исследо$ вание соотношения «прямых» и «непрямых» отве$ тов на аллоантигены было проведено Жилем Бе$ нишу с использованием метода ELISPOT, позво$ ляющего определить продукцию цитокинов от$ дельными клетками.

  2. In-text reference with the coordinate start=8335
    Prefix
    В различные временные точ$ ки после пересадки полностью аллогенного транс$ плантата кожи мышей B10.A (KkIkDdLd) реципиен$ там BALB/c (KdIdDdLd) доля индуцированных «не$ прямых» ответов составляла от 1 до 10%. Преобла$ дание «прямых» ответов (98%) сохранялось и во вторичном ответе, который тестировали через 6 недель после отторжения аллотрансплантата
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . В аналогичном исследовании «прямых» и «непря$ мых» ответов клеток CD8+, продуцирующих IFNγ, частоты Т$клеток, распознающих аллоантиген пря$ мо, были выше в 30$60 раз [62]. То, в какой мере тот или иной тип распознавания будет иметь мес$ то, зависит от вида трансплантата, характера анти$ генных различий и доступности костимуляторных лигандов АПК [12, 28].

6
Benichou G., Valujskikh A., Heeger P.S. Contri$ butions of direct and indirect T cell alloreactivity dur$ ing allograft rejection in mice // J. Immunol.$1999.$ Vol.162.$N1.$P. 352$358.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8335
    Prefix
    В различные временные точ$ ки после пересадки полностью аллогенного транс$ плантата кожи мышей B10.A (KkIkDdLd) реципиен$ там BALB/c (KdIdDdLd) доля индуцированных «не$ прямых» ответов составляла от 1 до 10%. Преобла$ дание «прямых» ответов (98%) сохранялось и во вторичном ответе, который тестировали через 6 недель после отторжения аллотрансплантата
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . В аналогичном исследовании «прямых» и «непря$ мых» ответов клеток CD8+, продуцирующих IFNγ, частоты Т$клеток, распознающих аллоантиген пря$ мо, были выше в 30$60 раз [62]. То, в какой мере тот или иной тип распознавания будет иметь мес$ то, зависит от вида трансплантата, характера анти$ генных различий и доступности костимуляторных лигандов АПК [12, 28].

7
Bevan M.J. Cross$priming for a secondary cyto$ toxic response to minor H antigens with H$2 congenic cells which do not cross$react in the cytotoxic assay // J. Exp. Med.$1976.$Vol.143.$P.1283$1288.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7648
    Prefix
    Реализация такого пути возможна в результате пре$ зентации аллогенных пептидов, происходящих из клеток трансплантата, захваченных путем эндоци$ тоза дендритными клетками реципиента, и после$ дующего кросс$примирования Т$лимфоцитов реци$ пиента
    Exact
    [5, 7, 21]
    Suffix
    . Существуют убедительные свидетельства в пользу того, что оба типа распознавания имеют ме$ сто в ответах на трансплантат. Детальное исследо$ вание соотношения «прямых» и «непрямых» отве$ тов на аллоантигены было проведено Жилем Бе$ нишу с использованием метода ELISPOT, позво$ ляющего определить продукцию цитокинов от$ дельными клетками.

8
Brondz B. D., Kazansky D. B., Chernysheva A. D., Ivanov V. S. Peptides of a major histocompatibility complex class I (Kb) molecule cause prolongation of skin graft survival and induce specific down$regulatory T cells demonstrable in the mixed lymphocyte reaction // Immunology.$1995.$Vol.86.$P.219$223.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19168
    Prefix
    Пептиды из C$концевых учас$ тков α$спиралей, не содержащие мотивов для свя$ зывания с молекулами MHC реципиентов B10. D2(R101), тем не менее, вызывают клеточно$опос$ редованную супрессию аллогенного иммунного от$ вета и даже продление жизни аллогенного транс$ плантата кожи после внутривенного введения реци$ пиентам
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Ряд доказательств взаимодействия TCR с остатками молекул MHC был получен с ис$ пользованием мутантных молекул MHC. Некоторые точечные мутации в боковых α$спиралях молекул MHC не оказывают влияния на спектр связанных с ними пептидов, но, тем не менее, вызывают интен$ сивный аллогенный ответ [18, 22].

9
Chicz R.M., Urban R.G., Gorga J.C., Vignali D.A., Lane W.S., Strominger J.L. Specificity and promiscuity among naturally processed peptides bound to HLA$DR alleles // J. Exp. Med.$1993.$Vol.178.$N1.$ P.27$47.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9955
    Prefix
    В подтверждение своей концепции авторы ссылались на ряд работ, показавших, что молекулы MHC класса II мыши и человека часто презентиру$ ют пептиды, происходящие из белков, вовлеченных в процессинг, в том числе, самих молекул MHC клас$ са II
    Exact
    [9, 51, 52]
    Suffix
    . К тому же, в ряде работ был достиг$ нут успех в идентификации пептидов молекул MHC, вовлеченных в непрямое аллогенное распоз$ навание [10, 11, 33]. Для демонстрации «непрямого распознавания» они использовали технику лизиса АПК донора гипотоническим шоком или разруше$ ния ультразвуком и замораживанием/оттаиванием перед их добавлением в MLR, исходя из увереннос$ ти, что таким образом «прямой» путь

10
Benichou G., Fedoseyeva E., Lehmann P.V., Olson C.A., Geysen H.M., McMillan M., Sercarz E.E. Limited T cell response to donor MHC peptides dur$ ing allograft rejection. Implications for selective im$ mune therapy in transplantation // J. Immunol.$1994.$ Vol.153.$ N3.$P.938$945.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10099
    Prefix
    В подтверждение своей концепции авторы ссылались на ряд работ, показавших, что молекулы MHC класса II мыши и человека часто презентиру$ ют пептиды, происходящие из белков, вовлеченных в процессинг, в том числе, самих молекул MHC клас$ са II [9, 51, 52]. К тому же, в ряде работ был достиг$ нут успех в идентификации пептидов молекул MHC, вовлеченных в непрямое аллогенное распоз$ навание
    Exact
    [10, 11, 33]
    Suffix
    . Для демонстрации «непрямого распознавания» они использовали технику лизиса АПК донора гипотоническим шоком или разруше$ ния ультразвуком и замораживанием/оттаиванием перед их добавлением в MLR, исходя из увереннос$ ти, что таким образом «прямой» путь презентации аллоантигена становится невозможным.

11
Benichou G., Fedoseyeva E.V. The contribu$ tion of peptides to T cell allorecognition and allograft rejection // Int. Rev. Immunol.$1996.$Vol.13.$N3.$ P.231$243.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10099
    Prefix
    В подтверждение своей концепции авторы ссылались на ряд работ, показавших, что молекулы MHC класса II мыши и человека часто презентиру$ ют пептиды, происходящие из белков, вовлеченных в процессинг, в том числе, самих молекул MHC клас$ са II [9, 51, 52]. К тому же, в ряде работ был достиг$ нут успех в идентификации пептидов молекул MHC, вовлеченных в непрямое аллогенное распоз$ навание
    Exact
    [10, 11, 33]
    Suffix
    . Для демонстрации «непрямого распознавания» они использовали технику лизиса АПК донора гипотоническим шоком или разруше$ ния ультразвуком и замораживанием/оттаиванием перед их добавлением в MLR, исходя из увереннос$ ти, что таким образом «прямой» путь презентации аллоантигена становится невозможным.

12
Boisgerault F., Liu Y., Anosova N., Ehrlich E., Dana M.R., Benichou G. Role of CD4+ and CD8+ T cells in allorecognition: lessons from corneal transplantation // J. Immunol.$2001.$Vol.167.$N4.$P.1891$1899.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8684
    Prefix
    В аналогичном исследовании «прямых» и «непря$ мых» ответов клеток CD8+, продуцирующих IFNγ, частоты Т$клеток, распознающих аллоантиген пря$ мо, были выше в 30$60 раз [62]. То, в какой мере тот или иной тип распознавания будет иметь мес$ то, зависит от вида трансплантата, характера анти$ генных различий и доступности костимуляторных лигандов АПК
    Exact
    [12, 28]
    Suffix
    . Феномен прямого аллогенного распознавания трудно объясним в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировку», направ$ ленную на формирование способности Т$клеточно$ го репертуара распознавать чужеродные антигены только в контексте молекул MHC хозяина.

13
Chervonsky A.V., Golovkina T.V., Ross S.R., Janeway C.A. Jr. Differences in the avidity of TCR in$ teractions with a superantigenic ligand affect negative selection but do not allow positive selection // J. Im$ munol.$1995.$Vol.155.$N11.$P.5115$5123.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=41298
    Prefix
    Позитивная селекция, очевидно, может быть анало$ гом периферических взаимодействий Т$клеток с собственными MHC, необходимыми для их выжи$ вания [63]. Негативная селекция в тимусе имеет явное сходство с периферической делецией Т$кле$ ток в ответ на высокоаффинное связывание с эндо$ генными суперантигенами
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Существенное раз$ личие состоит лишь в том, что эффективное взаи$ модействие тимоцитов с собственными молекула$ ми MHC в тимусе приводит к их делеции, тогда как реакция зрелых Т$клеток на аллоантигены – к при$ обретению эффекторных функций [44].

14
Clark S.P., Arden B., Kabelitz D., Mak T.W. Comparison of human and mouse T$cell receptor vari$ able gene segment subfamilies // Immunogenetics.$ 1995.$Vol.42.$N6.$P.531$540.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=30686
    Prefix
    Субсемейства генов TCRV, обнаруженные у мыши и человека, имеют высокое сиквенсное сходство. Оно более выражено у гомологичных пар генов од$ ного субсемейства у разных видов, чем у членов раз$ личных субсемейств, что указывает на трансвидо$ вую эволюцию генов TCR
    Exact
    [14, 15]
    Suffix
    . Эти факты ука$ зывают на то, что, несмотря на разнообразие, созда$ ваемое реаранжировкой генов TCR, и множествен$ ность гаплотипов MHC, взаимодействие TCR с молекулами MHC генетически детерминировано и опосредовано консервативными взаимодействиями их структур.

15
Criscitiello M.F., Wermenstam N.E., Pilstrom L., McKinney E.C. Allelic polymorphism of T$cell re$ ceptor constant domains is widespread in fishes // Im$ munogenetics.$2004.$Vol.55.$N12.$P.818$824.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=30686
    Prefix
    Субсемейства генов TCRV, обнаруженные у мыши и человека, имеют высокое сиквенсное сходство. Оно более выражено у гомологичных пар генов од$ ного субсемейства у разных видов, чем у членов раз$ личных субсемейств, что указывает на трансвидо$ вую эволюцию генов TCR
    Exact
    [14, 15]
    Suffix
    . Эти факты ука$ зывают на то, что, несмотря на разнообразие, созда$ ваемое реаранжировкой генов TCR, и множествен$ ность гаплотипов MHC, взаимодействие TCR с молекулами MHC генетически детерминировано и опосредовано консервативными взаимодействиями их структур.

16
Davis M.M., Boniface J.J., Reich Z., Lyons D., Hampl J., Arden B., and Chien Y.$h. Ligand recogni$ tion by αβ T cell receptors // Annu. Rev. Immunol.$ 1998.$Vol.16.$P.523$544.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22596
    Prefix
    Несколько аминокислотных остатков пептида формируют внешнюю поверхность комп$ лекса молекула MHC$пептид и, таким образом, до$ ступны для взаимодействия с TCR. По этой причи$ не наиболее вариабельные регионы CDR3α и CDR3β цепи молекулы TCR обладают наилучшим доступом к наиболее вариабельной части лиганда $ пептиду
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Сходный принцип организации взаи$ модействия TCR/MHC оказался у аллоспецифичес$ кого TCR Bm3.3, взаимодействующего с молекулой MHC класса I H$2Kb, связанной с естественно про$ цессированным октапептидом (pBM1: INFDFNTI).

17
Eisen H.N. Specificity and degeneracy in anti$ gen recognition: yin and yang in the immune system. Annu. Rev. Immunol.$2001.$Vol.19.$ P.1$21.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=26102
    Prefix
    По всей видимости, вырож$ денность распознавания является важной чертой механизма иммунного ответа, позволяющей Т$клет$ кам эффективно распознать огромное количество потенциальных пептидных последовательностей, связанных с молекулами MHC, со специфичностью достаточной для того, чтобы отличить “свое” от “чу$ жого”
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Спектр представленных работ позволяет сделать вывод о том, что принципиальных отличий между распознаванием пептида в контексте сингенной и аллогенной молекулами MHC не существует. Оба типа взаимодействия способны индуцировать спе$ цифический иммунный ответ на индивидуальные комплексы молекула MHC/пептид и оба типа мо$ гут проявлять неразборчивость в распознавании комбинаций других молекул MHC с

18
Falk K., Rotzschke O., Rammensee H.G. A self peptide naturally presented by both H$2Kb and H$2Kbm1 molecules demonstrates MHC restriction of self toler$ ance at the molecular level // Int. Immunol.$1992.$ Vol.4.$N3.$P.321$325.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=19458
    Prefix
    Ряд доказательств взаимодействия TCR с остатками молекул MHC был получен с ис$ пользованием мутантных молекул MHC. Некоторые точечные мутации в боковых α$спиралях молекул MHC не оказывают влияния на спектр связанных с ними пептидов, но, тем не менее, вызывают интен$ сивный аллогенный ответ
    Exact
    [18, 22]
    Suffix
    . Подробный ана$ лиз аллоантигенных свойств молекулы H$2Kd был проведен группой Марики Пла. Было показано, что мутации в позициях 62, 65, 69, 72, 152, 163, 166 α$ спиралей, локализованные вне области, связываю$ щей пептид, могут быть антигенными.

  2. In-text reference with the coordinate start=39067
    Prefix
    Отчасти это находит подтверждение в наблюдении, что толерантность к «своему» является MHC$рестриктированной. Клон CTL 27.B2, полученный в ответе мышей bm1 на сти$ муляторы B6, распознает один и тот же пептид в контексте аллогенной молекулы H$2Kb, но не син$ генной молекулы H$2Kbm1
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Это соображение подкрепляется также сходством генетического кон$ троля MHC$рестрикции и толерантности к «свое$ му», наследование которых имеет кодоминантный характер. Гипотеза, предложенная Ерне, разрешила загад$ ку доминантного наследования аллоантигенности предсуществованием способности репертуара рас$ познавать трансплантационные антигены, что зало$ жено в самой структуре V$генов.

19
Fischer Lindahl K., Wilson D.B. Histocompati$ bility antigen$activated cytotoxic T lymphocytes II. Estimates of frequency and specificity of precursors // J. Exp. Med.$1977.$Vol.145.$P.508$522.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6345
    Prefix
    Частоты аллореактивных Т$клеток могут достигать 2$5% всей популяции Т$клеток, тогда как Т$клетки, реагирующие на растворимые или вирус$ ные антигены, обычно составляют один на 10000 в том же самом пуле Т$клеток
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Для объяснения феномена аллореактивности были предложены две модели распознавания алло$ антигена Т$клетками. Модель прямого аллогенного распознавания предполагает взаимодействие Т$кле$ точного рецептора прямо с аллогенной молекулой MHC, связанной с пептидом, происходящим из ал$ логенной антигенпрезентирующей клетки (АПК).

20
Gascoigne N.R., Alam S.M., Lin C.M., McGuire M.V., Marine S., Niederberger N., Redpath S., Sim B.C., Travers P.J., Yachi P., Zal M.A., Zal T. T cell receptor binding kinetics and special role of Valpha in T cell development and activation // Immunol. Res.$2000.$ Vol.21.$N2$3.$P.225$231.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31620
    Prefix
    Т$клетки, несущие та$ кие TCRVα предпочтительно дифференцируются в клетки CD8+ (реактивные к молекулам MHC клас$ са I) либо в CD4+ (реактивные к молекулам MHC класса II). Такое врожденное свойство определяет$ ся районами CDR1 и CDR2 цепи Vα и точечные мутации в этих районах способны поменять диффе$ ренцировку клеток c CD4+ на CD8+
    Exact
    [20, 56, 57]
    Suffix
    . Важно отметить, что гипотеза о генетической предрасположенности репертуара к распознаванию молекул гистосовместимости, была предложена Ерне еще в 1971 г. Согласно ей “специфичность ан$ тител определяется структурными V$генами, кото$ рые кодируют аминокислотные последовательнос$ ти вариабельных регионов полипептидных цепей антител.

21
Gould D.S., Auchincloss H. Jr. Direct and indi$ rect recognition: the role of MHC antigens in graft re$ jection // Immunol. Today.$1999.$Vol.20.$P.77$82.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7648
    Prefix
    Реализация такого пути возможна в результате пре$ зентации аллогенных пептидов, происходящих из клеток трансплантата, захваченных путем эндоци$ тоза дендритными клетками реципиента, и после$ дующего кросс$примирования Т$лимфоцитов реци$ пиента
    Exact
    [5, 7, 21]
    Suffix
    . Существуют убедительные свидетельства в пользу того, что оба типа распознавания имеют ме$ сто в ответах на трансплантат. Детальное исследо$ вание соотношения «прямых» и «непрямых» отве$ тов на аллоантигены было проведено Жилем Бе$ нишу с использованием метода ELISPOT, позво$ ляющего определить продукцию цитокинов от$ дельными клетками.

  2. In-text reference with the coordinate start=11101
    Prefix
    для под$ тверждения «непрямого» пути – блокадой антите$ лами к презентирующему аллелю MHC, использо$ ванием АПК мышей, дефицитных в экспрессии MHC, или использованием АПК рекомбинантных мышей, экспрессирующих другие презентирующие аллели. Более того, не проводилось фенотипирова$ ние пролиферирующих клеток, исходя из уверенно$ сти, что в такой MLR a priori пролиферируют клет$ ки CD4+
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Для исследования ответов на аллогенные моле$ кулы MHC класса I мы использовали сходную сис$ тему, в которой мышей C57BL/10 (H$2b), иммуни$ зировали клетками мастоцитомы P815 (H$2d), а ре$ стимуляцию в MLR in vitro проводили через 2 меся$ ца нормальными спленоцитами мышей C57BL/10 (H$2b), B10.

22
Grandea A.G. 3rd, Bevan M.J. A conservative mutation in a class I MHC molecule outside the pep$ tide binding groove stimulates responses to self pep$ tides // J. Immunol.$1993.$ Vol.151.$N8.$P.3981$3987.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19458
    Prefix
    Ряд доказательств взаимодействия TCR с остатками молекул MHC был получен с ис$ пользованием мутантных молекул MHC. Некоторые точечные мутации в боковых α$спиралях молекул MHC не оказывают влияния на спектр связанных с ними пептидов, но, тем не менее, вызывают интен$ сивный аллогенный ответ
    Exact
    [18, 22]
    Suffix
    . Подробный ана$ лиз аллоантигенных свойств молекулы H$2Kd был проведен группой Марики Пла. Было показано, что мутации в позициях 62, 65, 69, 72, 152, 163, 166 α$ спиралей, локализованные вне области, связываю$ щей пептид, могут быть антигенными.

23
Guillet M., Brouard S., Gagne K., Sebille F., Cu$ turi M.C., Delsuc M.A., Soulillou J.P. Different qualita$ tive and quantitative regulation of V beta TCR transcripts during early acute allograft rejection and tolerance induc$ tion // J. Immunol.$2002.$Vol.168.$N10.$P.5088$5095.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31134
    Prefix
    , созда$ ваемое реаранжировкой генов TCR, и множествен$ ность гаплотипов MHC, взаимодействие TCR с молекулами MHC генетически детерминировано и опосредовано консервативными взаимодействиями их структур. Функционально это выражается в том, что в процессе аллогенного ответа зачастую наблю$ дается сужение репертуара активированных Т$кле$ ток, несущих TCR с определенными вариантами Vα и Vβ
    Exact
    [23, 36, 37, 61]
    Suffix
    . Это же имеет место и в ходе тимусной селекции. Определенные варианты Vα «предпочитают» взаимодействовать с молекулами определенного класса MHC. Т$клетки, несущие та$ кие TCRVα предпочтительно дифференцируются в клетки CD8+ (реактивные к молекулам MHC клас$ са I) либо в CD4+ (реактивные к молекулам MHC класса II).

24
Heath W.R., Kane K.P., Mescher M.F., Sher$ man L.A.. Alloreactive T cells discriminate among a diverse set of endogenous peptides // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.$1991.$Vol.88.$P.5101–5105.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15247
    Prefix
    Тем не менее, большинство свидетельств ука$ зывает на то, что пептиднезависимое распознавание является относительно редким событием и что ал$ лореактивные клетки распознают аллогенные моле$ кулы MHC в ассоциации с пептидами, часто с вы$ сокой специфичностью
    Exact
    [2, 24, 50]
    Suffix
    . Зависимость ал$ лореактивных Т$клеток памяти CD8+ от пептидов, связанных с аллогенными молекулами MHC, была выявлена и нами. Клетки памяти CD8+ мышей B10.D2(R101) (KdIdDb), полученные в ответе на клетки тимомы EL4 (KbDb), пролиферируют в MLR в ответе на аллогенные стимуляторы мышей C57BL/ 6 (KbDb) дикого типа, подвергнутые острому тепло$ вому шоку.

25
Hornell T.M., Solheim J.C., Myers N.B., Gilland$ ers W.E., Balendiran G.K., Hansen T.H., Connolly J.M. Alloreactive and syngeneic CTL are comparably depen$ dent on interaction with MHC class I alpha$helical res$ idues // J. Immunol.$1999.$Vol.163.$N6.$P.3217$3225.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20535
    Prefix
    С использованием больших панелей ауторе$ стриктированных и аллореактивных клонов CTL и мишеней, экспрессирующих мутантные молекулы с измененными остатками, было показано, что их рас$ познавание аллореактивными и ауторестриктиро$ ванными клонами зависит от одних и тех же остат$ ков тяжелых цепей, формирующих общие паттер$ ны распознавания
    Exact
    [25, 59]
    Suffix
    . Картирование относи$ тельных энергий взаимодействия TCR с остатками тяжелой цепи молекулы MHC с использованием аланинового мутагенеза показало, что около 2/3 поверхности и энергии взаимодействий в интерфей$ се между TCR и молекулой MHC принадлежит вза$ имодействию рецептора с тяжелой цепью молеку$ лы гистосовместимости класса I [38].

26
Huseby E.S., Crawford F., White J., Kappler J., Marrack P. Negative selection imparts peptide speci$ ficity to the mature T cell repertoire // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.$2003.$Vol.100.$N20.$P.11565$11570.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=43211
    Prefix
    Благодарности Автор считает своим долгом отметить, что от$ дельные положения высказанной гипотезы содер$ жатся в целом ряде работ, инициированных идеей Ерне, а затем открытием Йенса Церрана и Давида Руле
    Exact
    [26, 27, 29, 30, 63, 64]
    Suffix
    . Экспериментальные исследования автора, упо$ мянутые в работе были бы невозможными без под$ держки грантов РФФИ 02$04$49042 и 05$04$49793, а также программы «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего».

27
Huseby E., Kappler J., Marrack P. TCR$MHC/ peptide interactions: kissing$cousins or a shotgun wed$ ding? // Eur. J. Immunol.$2004.$Vol.34.$N. 5.$P.1243$ 1250.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=43211
    Prefix
    Благодарности Автор считает своим долгом отметить, что от$ дельные положения высказанной гипотезы содер$ жатся в целом ряде работ, инициированных идеей Ерне, а затем открытием Йенса Церрана и Давида Руле
    Exact
    [26, 27, 29, 30, 63, 64]
    Suffix
    . Экспериментальные исследования автора, упо$ мянутые в работе были бы невозможными без под$ держки грантов РФФИ 02$04$49042 и 05$04$49793, а также программы «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего».

28
Illigens B.M., Yamada A., Fedoseyeva E.V., Anosova N., Boisgerault F., Valujskikh A., Heeger P.S., Sayegh M.H., Boehm B., Benichou G. The relative con$ tribution of direct and indirect antigen recognition pathways to the alloresponse and graft rejection de$ pends upon the nature of the transplant // Hum. Im$ munol.$2002.$Vol.63.$N10.$P.912$925.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8684
    Prefix
    В аналогичном исследовании «прямых» и «непря$ мых» ответов клеток CD8+, продуцирующих IFNγ, частоты Т$клеток, распознающих аллоантиген пря$ мо, были выше в 30$60 раз [62]. То, в какой мере тот или иной тип распознавания будет иметь мес$ то, зависит от вида трансплантата, характера анти$ генных различий и доступности костимуляторных лигандов АПК
    Exact
    [12, 28]
    Suffix
    . Феномен прямого аллогенного распознавания трудно объясним в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировку», направ$ ленную на формирование способности Т$клеточно$ го репертуара распознавать чужеродные антигены только в контексте молекул MHC хозяина.

29
Janeway C.A., Chervonsky A.V., Sant’Angelo D. T$cell receptors: is the repertoire inherently MHC$spe$ cific? // Curr. Biol.$1997.$Vol.7.$N5.$P.R299$300.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=43211
    Prefix
    Благодарности Автор считает своим долгом отметить, что от$ дельные положения высказанной гипотезы содер$ жатся в целом ряде работ, инициированных идеей Ерне, а затем открытием Йенса Церрана и Давида Руле
    Exact
    [26, 27, 29, 30, 63, 64]
    Suffix
    . Экспериментальные исследования автора, упо$ мянутые в работе были бы невозможными без под$ держки грантов РФФИ 02$04$49042 и 05$04$49793, а также программы «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего».

30
Jerne N.K. The somatic generation of immune recognition // Eur. J. Immunol.$1971.$Vol.1.$N1.$ P.1$9.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=33306
    Prefix
    Этот процесс создает как толерантность к «своему», так и разнообразие антигенчувствитель$ ных клеток, отражающее разнообразие антител. Пролиферация лимфоцитов, экспрессирующих V$ гены субпопуляции A, создает антигенчувствитель$ ные клетки, которые ответственны за аллоагрес$ сию”
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Несмотря на то, что этой гипотезе уже бо$ лее 30 лет, ее актуальность в наши дни поражает. 4. Несколько спорных вопросов или «Что происходит на самом деле?» Феномен аллореактивности часто пытаются объяснить в терминах кросс$реактивности со “сво$ им” и такое объяснение можно встретить в подав$ ляющем большинстве современных учебников им$ мунологии.

  2. In-text reference with the coordinate start=43211
    Prefix
    Благодарности Автор считает своим долгом отметить, что от$ дельные положения высказанной гипотезы содер$ жатся в целом ряде работ, инициированных идеей Ерне, а затем открытием Йенса Церрана и Давида Руле
    Exact
    [26, 27, 29, 30, 63, 64]
    Suffix
    . Экспериментальные исследования автора, упо$ мянутые в работе были бы невозможными без под$ держки грантов РФФИ 02$04$49042 и 05$04$49793, а также программы «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего».

31
Kazanskii D.B., Petrishchev V.N., Shtil’ A.A., Chernysheva A.D., Sernova N.V., Abronina I.F., Pobez$ inskii L.A., Agafonova E.L. Use of heat shock of anti$ gen$presenting cells for functional testing of allospe$ cific memory T$cells // Bioorg. Khim.$1999.$Vol.25.$ N2.$P.117$128.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12905
    Prefix
    Они распознавали им$ мунизирующий аллоантиген «прямо», поскольку пролиферативный ответ клеток памяти мышей R101 блокировался антителами к молекуле H$2Kb и не развивался, если в качестве стимуляторов в MLR использовали клетки нокаутов по молекулам TAP и β2$микроглобулина на генетической основе мышей C57BL/6 (H$2b)
    Exact
    [31, 45]
    Suffix
    . Эти результаты подтверж$ даются данными, полученными в исследованиях ответов клеток памяти на мутантные молекулы MHC. Распознавание клетками памяти молекулы H$2Kb нарушается как мутацией в регионе, связы$ вающем пептид (остаток 77 мутанта bm3), так и в регионе, связывающем TCR (остатки 173 и 174 му$ танта bm4), но не мутацией в молекуле MHC класса II (остатки 67, 70 и 71 β$цепи молекулы Ab). [32

32
Kazanskii D.B., Chernysheva A.D., Sernova N.V., Petrishchev V.N., Pobezinskii L.A., Agafonova E.L., Chervonskii A.V. The nature of epitopes, recog$ nized by T$lymphocytes in the allogenic immune re$ sponse // Mol. Biol. (Mosk).$1998.$Vol.32.$N4.$P.692$ 702.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=13302
    Prefix
    Распознавание клетками памяти молекулы H$2Kb нарушается как мутацией в регионе, связы$ вающем пептид (остаток 77 мутанта bm3), так и в регионе, связывающем TCR (остатки 173 и 174 му$ танта bm4), но не мутацией в молекуле MHC класса II (остатки 67, 70 и 71 β$цепи молекулы Ab).
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Таким образом, даже в условиях, благоприятству$ ющих «непрямому» распознаванию – таких как им$ мунизация клетками аллогенных опухолей, не яв$ ляющимися профессиональными АПК, в иммунном ответе доминируют Т$клетки CD8+, распознающие аллоантиген в соответствии с моделью «прямого аллогенного распознавания». 2.

33
Koster H.S., van Rood J.J., Termijtelen A. HLA$DR peptide$induced alloreactive T cell lines re$ veal an HLA$DR sequence that can be both «dominant» and «cryptic»: evidence for allele$specific processing / / Eur. J. Immunol.$1992.$Vol.22.$N6.$P.1531$1539.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10099
    Prefix
    В подтверждение своей концепции авторы ссылались на ряд работ, показавших, что молекулы MHC класса II мыши и человека часто презентиру$ ют пептиды, происходящие из белков, вовлеченных в процессинг, в том числе, самих молекул MHC клас$ са II [9, 51, 52]. К тому же, в ряде работ был достиг$ нут успех в идентификации пептидов молекул MHC, вовлеченных в непрямое аллогенное распоз$ навание
    Exact
    [10, 11, 33]
    Suffix
    . Для демонстрации «непрямого распознавания» они использовали технику лизиса АПК донора гипотоническим шоком или разруше$ ния ультразвуком и замораживанием/оттаиванием перед их добавлением в MLR, исходя из увереннос$ ти, что таким образом «прямой» путь презентации аллоантигена становится невозможным.

34
Kovalik J.$P., Singh N., Mendiratta S.K., Mar$ tin W.D., Ignatowicz L., Van Kaer L. The alloreactive and self$restricted CD4+ T cell response directed against a single MHC class II/peptide combination // J. Im$ munol.$2000.$Vol.165.$P.1285$1293.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=17519
    Prefix
    Вырожденное распознавание пептида и высокая чувствительность к пептидному лиганду являются двумя главными свойствами аллореактивных Т$кле$ ток, которые вносят существенный вклад в силу ал$ логенных ответов
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Таким образом, аллогенный ответ является зависимым от пептидов, связанных с аллогенными молекулами MHC, и значительный процент клонов, активированных аллогенными мо$ лекулами MHC, распознает эти пептиды специфич$ но.

  2. In-text reference with the coordinate start=34174
    Prefix
    распознавания и гипотезой онтогенетического про$ исхождения MHC$рестрикции, согласно которой репертуар Т$лимфоцитов «обучается» распознава$ нию антигенных пептидов в контексте собственных молекул MHC хозяина в процессе позитивной се$ лекции в тимусе. С этой гипотезой до сих пор со$ гласно большинство иммунологов, хотя критичес$ кая масса противоречащих ей фактов, по$видимо$ му, давно преодолена
    Exact
    [3, 34, 39, 41, 48, 60, 65]
    Suffix
    . В све$ те этой гипотезы взаимодействие Т$клеток с алло$ генными молекулами MHC является перекрестной реакцией репертуара, «обученного» распознавать собственные молекулы MHC организма. Сторонни$ ков “кросс$реактивного” толкования природы алло$ генных ответов впору было бы спросить, часто ли они наблюдают перекрестные реакции, значитель$ но превышающие по интенсивности специфичес$ кую?

  3. In-text reference with the coordinate start=39864
    Prefix
    Открытие закономерностей презентации пеп$ тидов молекулами MHC показало, что спектры пеп$ тидов, которые презентируют аллельные формы молекул MHC, различаются [50]. Важность презен$ тации широкого репертуара пептидов для развития интенсивного аллогенного ответа была показана в работе Ковалика и ван Каера
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Таким образом, сегодня можно утверждать, что высокая интенсив$ ность аллогенного ответа объясняется двумя особен$ ностями Т$клеточного распознавания: 1) генетичес$ ки обусловленной способностью репертуара к взаи$ модействию со спектром молекул MHC вида; 2) спе$ цифичностью негативной селекции, сохраняющей способность репертуара ответить на пептиды, пре$ зентируемые в контексте аллогенных молекул

35
Kuhns S.T., Tallquist M.D., Johnson A.J., Men$ dez$Fernandez Y., Pease L.R. T cell receptor interac$ tions with class I heavy$chain influence T cell selec$ tion // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.$2000.$Vol.97.$N2$ P.756$760.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18592
    Prefix
    Более того, у мышей bm3 с нокаутированным геном TAP клетки CD8+ обра$ зуются в тимусе и в больших количествах накапли$ ваются в периферических лимфоидных органах, что свидетельствует о возможности прохождения пози$ тивной селекции на этой молекуле, хотя ее экспрес$ сия на поверхности клетки нестабильна в отсутствие связанных с ней пептидов
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Группой Сингера было показано, что аллогенное распознавание мо$ лекулы H$2Kb цитотоксическими Т$лимфоцитами может быть подавлено пептидом той же молекулы AA163$174, что свидетельствует о существовании региона для связывания тяжелой цепи молекулы MHC с TCR [53, 54].

36
Li Y.Y., Smith K.D., Shi Y., Lutz C.T. Alloreac$ tive anti$HLA$B7 cytolytic T cell clones use restricted T cell receptor genes // Transplantation.$1996.$ Vol.62.$N7.$P.954$961.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31134
    Prefix
    , созда$ ваемое реаранжировкой генов TCR, и множествен$ ность гаплотипов MHC, взаимодействие TCR с молекулами MHC генетически детерминировано и опосредовано консервативными взаимодействиями их структур. Функционально это выражается в том, что в процессе аллогенного ответа зачастую наблю$ дается сужение репертуара активированных Т$кле$ ток, несущих TCR с определенными вариантами Vα и Vβ
    Exact
    [23, 36, 37, 61]
    Suffix
    . Это же имеет место и в ходе тимусной селекции. Определенные варианты Vα «предпочитают» взаимодействовать с молекулами определенного класса MHC. Т$клетки, несущие та$ кие TCRVα предпочтительно дифференцируются в клетки CD8+ (реактивные к молекулам MHC клас$ са I) либо в CD4+ (реактивные к молекулам MHC класса II).

37
Lobashevsky A, Kotb M, Gaber AO. Selective T cell receptor Vβ gene usage by alloreactive T cells re$ sponding to defined HLA$DR alleles // Transplanta$ tion.$1996.$Vol.62.$N9.$P.1332$1340.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31134
    Prefix
    , созда$ ваемое реаранжировкой генов TCR, и множествен$ ность гаплотипов MHC, взаимодействие TCR с молекулами MHC генетически детерминировано и опосредовано консервативными взаимодействиями их структур. Функционально это выражается в том, что в процессе аллогенного ответа зачастую наблю$ дается сужение репертуара активированных Т$кле$ ток, несущих TCR с определенными вариантами Vα и Vβ
    Exact
    [23, 36, 37, 61]
    Suffix
    . Это же имеет место и в ходе тимусной селекции. Определенные варианты Vα «предпочитают» взаимодействовать с молекулами определенного класса MHC. Т$клетки, несущие та$ кие TCRVα предпочтительно дифференцируются в клетки CD8+ (реактивные к молекулам MHC клас$ са I) либо в CD4+ (реактивные к молекулам MHC класса II).

38
Manning T.C., Schlueter C.J., Brodnicki T.C., Parke E.A., Speir J.A., Garcia K.C., Teyton L., Wilson I.A., Kranz D.M. Alanine scanning mutagenesis of an alphabeta T cell receptor: mapping the energy of anti$ gen recognition // Immunity.$1998.$Vol.8.$P.413–425.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20868
    Prefix
    Картирование относи$ тельных энергий взаимодействия TCR с остатками тяжелой цепи молекулы MHC с использованием аланинового мутагенеза показало, что около 2/3 поверхности и энергии взаимодействий в интерфей$ се между TCR и молекулой MHC принадлежит вза$ имодействию рецептора с тяжелой цепью молеку$ лы гистосовместимости класса I
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Эти данные свидетельствуют о том, что феномен аллореактив$ ности не может быть полностью объяснен одними лишь различиями в репертуаре пептидов, презенти$ руемых различными молекулами MHC. Не менее важную роль играют остатки боковых α$спиралей, способные к прямому взаимодействию с TCR.

39
Martinic M.M., Rulicke T., Althage A., Oder$ matt B., Hochli M., Lamarre A., Dumrese T., Speiser D.E., Kyburz D., Hengartner H., Zinkernagel R.M. Ef$ ficient T cell repertoire selection in tetraparental chi$ meric mice independent of thymic epithelial MHC // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.$2003.$Vol.100.$N4.$ P.1861$1866.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9139
    Prefix
    в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировку», направ$ ленную на формирование способности Т$клеточно$ го репертуара распознавать чужеродные антигены только в контексте молекул MHC хозяина. Хотя экспериментальная основа этой гипотезы суще$ ственно размыта работами последнего десятилетия
    Exact
    [3, 39, 40, 48, 60, 66]
    Suffix
    , она до сих пор разделяется боль$ шинством иммунологов. По всей видимости, имен$ но безоговорочное принятие гипотезы «адаптивной дифференцировки» послужило причиной множе$ ства попыток доказать, что непрямое распознавание является центральным механизмом индукции отве$ та на трансплантат даже тогда, когда донор и реци$ пиент различаются лишь по главным антигенам ги$ стосовместимости и совпадают по

  2. In-text reference with the coordinate start=34174
    Prefix
    распознавания и гипотезой онтогенетического про$ исхождения MHC$рестрикции, согласно которой репертуар Т$лимфоцитов «обучается» распознава$ нию антигенных пептидов в контексте собственных молекул MHC хозяина в процессе позитивной се$ лекции в тимусе. С этой гипотезой до сих пор со$ гласно большинство иммунологов, хотя критичес$ кая масса противоречащих ей фактов, по$видимо$ му, давно преодолена
    Exact
    [3, 34, 39, 41, 48, 60, 65]
    Suffix
    . В све$ те этой гипотезы взаимодействие Т$клеток с алло$ генными молекулами MHC является перекрестной реакцией репертуара, «обученного» распознавать собственные молекулы MHC организма. Сторонни$ ков “кросс$реактивного” толкования природы алло$ генных ответов впору было бы спросить, часто ли они наблюдают перекрестные реакции, значитель$ но превышающие по интенсивности специфичес$ кую?

40
Merkenschlager M., Graf D., Lovatt M., Bomm$ hardt U., Zamoyska R., Fisher A.G. How many thy$ mocytes audition for selection? // J. Exp. Med.$1997.$ V. 186.$P.1449$1158.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=9139
    Prefix
    в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировку», направ$ ленную на формирование способности Т$клеточно$ го репертуара распознавать чужеродные антигены только в контексте молекул MHC хозяина. Хотя экспериментальная основа этой гипотезы суще$ ственно размыта работами последнего десятилетия
    Exact
    [3, 39, 40, 48, 60, 66]
    Suffix
    , она до сих пор разделяется боль$ шинством иммунологов. По всей видимости, имен$ но безоговорочное принятие гипотезы «адаптивной дифференцировки» послужило причиной множе$ ства попыток доказать, что непрямое распознавание является центральным механизмом индукции отве$ та на трансплантат даже тогда, когда донор и реци$ пиент различаются лишь по главным антигенам ги$ стосовместимости и совпадают по

  2. In-text reference with the coordinate start=27233
    Prefix
    Возврат к гипотезе Ерне Есть ли основания полагать, что способность ре$ пертуара Т$рецепторов взаимодействовать с MHC предопределена генетически? Двумя независимыми группами исследователей показано, что в тимусе неселектированный репертуар Т$клеточных рецеп$ торов обладает врожденной способностью к распоз$ наванию молекул MHC
    Exact
    [66, 40]
    Suffix
    . Первая группа по$ казала, что более 20% тимоцитов до прохождения позитивной и негативной селекции способны рас$ познавать молекулы MHC. Авторы основывались на том, что на клетках, распознавших молекулы MHC, индуцируется экспрессия поверхностного активаци$ онного маркера CD69 [40].

  3. In-text reference with the coordinate start=27513
    Prefix
    Первая группа по$ казала, что более 20% тимоцитов до прохождения позитивной и негативной селекции способны рас$ познавать молекулы MHC. Авторы основывались на том, что на клетках, распознавших молекулы MHC, индуцируется экспрессия поверхностного активаци$ онного маркера CD69
    Exact
    [40]
    Suffix
    . В работе Церрана и Руле в качестве модели были использованы Т$клетки из тимусов мышей, которые лишены экспрессии моле$ кул MHC. Такие клетки представляют собой DP лимфоциты, имеющие репертуар рецепторов, не прошедший ни позитивную, ни негативную селек$ цию на молекулах MHC.

41
Moris A., Teichgraber V., Gauthier L., Buhring H.J., Rammensee H.G. Cutting edge: characterization of allorestricted and peptide$selective alloreactive T cells using HLA$tetramer selection // J. Immunol.$ 2001.$Vol.166.$N8.$P.4818$4821.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=34174
    Prefix
    распознавания и гипотезой онтогенетического про$ исхождения MHC$рестрикции, согласно которой репертуар Т$лимфоцитов «обучается» распознава$ нию антигенных пептидов в контексте собственных молекул MHC хозяина в процессе позитивной се$ лекции в тимусе. С этой гипотезой до сих пор со$ гласно большинство иммунологов, хотя критичес$ кая масса противоречащих ей фактов, по$видимо$ му, давно преодолена
    Exact
    [3, 34, 39, 41, 48, 60, 65]
    Suffix
    . В све$ те этой гипотезы взаимодействие Т$клеток с алло$ генными молекулами MHC является перекрестной реакцией репертуара, «обученного» распознавать собственные молекулы MHC организма. Сторонни$ ков “кросс$реактивного” толкования природы алло$ генных ответов впору было бы спросить, часто ли они наблюдают перекрестные реакции, значитель$ но превышающие по интенсивности специфичес$ кую?

42
Mullbacher A., Hill A. B., Blanden R. V., Cowden W. B., King N. J., Hla R. T. Alloreactive cytotoxic T cells recognize MHC class I antigen without peptide specificity // J. Immunol.$1991.$Vol.147.$P.1765$1772.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14985
    Prefix
    Очевидно, что в аллогенном ответе спектры пептидов, презентируемых Т$клет$ кам аллогенными АПК, практически полностью от$ личаются от спектра пептидов, презентируемых соб$ ственными АПК реципиента, обусловливая высо$ кую антигенность аллогенных клеток. Есть работы, показывающие, что аллореактивные Т$клетки могут распознавать детерминанты моле$ кул MHC, не зависящие от связанного пептида
    Exact
    [42, 58]
    Suffix
    . Тем не менее, большинство свидетельств ука$ зывает на то, что пептиднезависимое распознавание является относительно редким событием и что ал$ лореактивные клетки распознают аллогенные моле$ кулы MHC в ассоциации с пептидами, часто с вы$ сокой специфичностью [2, 24, 50].

43
Noun G., Reboul M., Abastado J.P., Kourilsky P., Sigaux F., Pla M. Strong alloantigenicity of the al$ pha$helices residues of the MHC class I molecule // J. Immunol.$1998.$Vol.161.$N1.$P.148$153.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=19994
    Prefix
    Авторы про$ анализировали репертуар пептидов, которые связы$ вались с индивидуальными мутантными молекула$ ми и не обнаружили никакой корреляции между пептидами, презентируемыми этими мутантными формами и их способностью вызывать первичный аллогенный ответ
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Были также предприняты попытки определить конкретные аминокислотные остатки, вовлеченные в распознавание молекул MHC класса I аллореактивными и ауторестрикти$ рованными цитотоксическими Т$лимфоцитами (CTL).

  2. In-text reference with the coordinate start=37555
    Prefix
    Одна$ ко в реальности это не так и значительная часть ва$ риабельных остатков находится в положениях, опре$ деляющих связывание с TCR, не влияющих на спе$ цифичность связывания пептидов и, тем не менее, придающих молекулам MHC аллоантигенные свой$ ства
    Exact
    [1, 43]
    Suffix
    . Смысл такого полиморфизма совершен$ но непонятен, если исходить из традиционных пред$ ставлений об антигенпрезентирующей функции мо$ лекул MHC. Но его можно понять, если исходить из предлагаемой гипотезы, в центре которой стоят имен$ но аллоантигенные свойства молекул MHC.

44
Pircher H., Rohrer U.H., Moskophidis D., Zink$ ernagel R.M., Hengartner H. Lower receptor avidity required for thymic clonal deletion than for effector T$ cell function // Nature.$1991.$Vol.351.$N6326.$P.482$ 485.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=41539
    Prefix
    Существенное раз$ личие состоит лишь в том, что эффективное взаи$ модействие тимоцитов с собственными молекула$ ми MHC в тимусе приводит к их делеции, тогда как реакция зрелых Т$клеток на аллоантигены – к при$ обретению эффекторных функций
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Таким об$ разом, тимусная селекция может рассматриваться как аллогенная реакция пре$селектированного ре$ пертуара на собственные трансплантационные ан$ тигены, которая протекает в течение всей жизни организма.

45
Pobezinskaya E.L., Pobezinskii L.A., Silaeva Y.Y., Anfalova T.V., Khromykh L.M., Tereshchenko T.S., Zvezdova E.S., Kazanskii D.B. Cross$reactivity of T cell ceceptor on memory CD8+ cells isolated after immunization with allogeneic tumor cells // Bull. Exp. Biol. Med.$2004.$Vol.137.$N5.$P.493$498.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=12905
    Prefix
    Они распознавали им$ мунизирующий аллоантиген «прямо», поскольку пролиферативный ответ клеток памяти мышей R101 блокировался антителами к молекуле H$2Kb и не развивался, если в качестве стимуляторов в MLR использовали клетки нокаутов по молекулам TAP и β2$микроглобулина на генетической основе мышей C57BL/6 (H$2b)
    Exact
    [31, 45]
    Suffix
    . Эти результаты подтверж$ даются данными, полученными в исследованиях ответов клеток памяти на мутантные молекулы MHC. Распознавание клетками памяти молекулы H$2Kb нарушается как мутацией в регионе, связы$ вающем пептид (остаток 77 мутанта bm3), так и в регионе, связывающем TCR (остатки 173 и 174 му$ танта bm4), но не мутацией в молекуле MHC класса II (остатки 67, 70 и 71 β$цепи молекулы Ab). [32

  2. In-text reference with the coordinate start=15847
    Prefix
    Пролиферация отсутствует, если в ка$ честве стимуляторов использовать клетки нокаутов по молекулам TAP. Это свидетельствует о зависи$ мости прямого распознавания молекулы H$2Kb на поверхности аллогенной АПК от пептидов, связан$ ных с этой молекулой
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Интересные и убедитель$ ные данные о роли пептидов в аллореактивности были получены в системе “single MHC/peptide”, использующей трансгенных мышей pEα, все моле$ кулы MHC класса II которых представлены инди$ видуальным комплексом молекулы Ab с пептидом AA 52$68 молекулы Eα, а также мышей DM$KO, у которых молекулы класса II связаны с индивиду$ альным пептидом CLIP, происходящим из инвари$ антной

  3. In-text reference with the coordinate start=25788
    Prefix
    Кросс$реактивность обнаружилась и у полученного нами аллореактивного клона клеток памяти CD8+ MCC$1, полученного в ответе на ал$ логенную молекулу H$2Kb. Помимо иммунизирую$ щего антигена он способен активироваться в ответе на H$2Dd(Ld) и H$2Dq(Lq). Вместе с тем его TCR не имеет существенных различий в длине CDR3$реги$ онов α$ и β$цепи
    Exact
    [45]
    Suffix
    . По всей видимости, вырож$ денность распознавания является важной чертой механизма иммунного ответа, позволяющей Т$клет$ кам эффективно распознать огромное количество потенциальных пептидных последовательностей, связанных с молекулами MHC, со специфичностью достаточной для того, чтобы отличить “свое” от “чу$ жого” [17].

46
Punt J.A., Osborne B.A., Takahama Y., Sharrow S.O., Singer A. Negative selection of CD4+CD8+ thy$ mocytes by T cell receptor$induced apoptosis requires a costimulatory signal that can be provided by CD28 / / J. Exp. Med.$1994.$Vol.179.$N2.$P.709$713.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=40785
    Prefix
    Тем не менее, в реак$ ции тимоцитов на собственные MHC можно найти много черт сходства с реакцией зрелого репертуара на трансплантационные антигены. Оба типа реак$ ций зависят от одних и тех же костимулирующих лигандов и корецепторов
    Exact
    [46, 47]
    Suffix
    . Оба типа показы$ вают зависимость от авидности взаимодействий Т$ клеток с АПК, хотя, по всей видимости, тимоциты имеют более низкий порог активации по сравнению зо зрелыми периферическими Т$клетками [4, 55].

47
Punt J.A., Havran W., Abe R., Sarin A., Singer A. T cell receptor (TCR)$induced death of immature CD4+CD8+ thymocytes by two distinct mechanisms differing in their requirement for CD28 costimulation: implications for negative selection in the thymus // J. Exp. Med.$1997.$Vol.186.$N11.$P.1911$1922.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=40785
    Prefix
    Тем не менее, в реак$ ции тимоцитов на собственные MHC можно найти много черт сходства с реакцией зрелого репертуара на трансплантационные антигены. Оба типа реак$ ций зависят от одних и тех же костимулирующих лигандов и корецепторов
    Exact
    [46, 47]
    Suffix
    . Оба типа показы$ вают зависимость от авидности взаимодействий Т$ клеток с АПК, хотя, по всей видимости, тимоциты имеют более низкий порог активации по сравнению зо зрелыми периферическими Т$клетками [4, 55].

48
Reimann J., Heeg K., Miller R.G., Wagner H. Alloreactive cytotoxic T cells. I. Alloreactive and al$ lorestricted cytotoxic T cells // Eur. J. Immunol.$1985.$ Vol.15.$N4.$P.387$393.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9139
    Prefix
    в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировку», направ$ ленную на формирование способности Т$клеточно$ го репертуара распознавать чужеродные антигены только в контексте молекул MHC хозяина. Хотя экспериментальная основа этой гипотезы суще$ ственно размыта работами последнего десятилетия
    Exact
    [3, 39, 40, 48, 60, 66]
    Suffix
    , она до сих пор разделяется боль$ шинством иммунологов. По всей видимости, имен$ но безоговорочное принятие гипотезы «адаптивной дифференцировки» послужило причиной множе$ ства попыток доказать, что непрямое распознавание является центральным механизмом индукции отве$ та на трансплантат даже тогда, когда донор и реци$ пиент различаются лишь по главным антигенам ги$ стосовместимости и совпадают по

  2. In-text reference with the coordinate start=34174
    Prefix
    распознавания и гипотезой онтогенетического про$ исхождения MHC$рестрикции, согласно которой репертуар Т$лимфоцитов «обучается» распознава$ нию антигенных пептидов в контексте собственных молекул MHC хозяина в процессе позитивной се$ лекции в тимусе. С этой гипотезой до сих пор со$ гласно большинство иммунологов, хотя критичес$ кая масса противоречащих ей фактов, по$видимо$ му, давно преодолена
    Exact
    [3, 34, 39, 41, 48, 60, 65]
    Suffix
    . В све$ те этой гипотезы взаимодействие Т$клеток с алло$ генными молекулами MHC является перекрестной реакцией репертуара, «обученного» распознавать собственные молекулы MHC организма. Сторонни$ ков “кросс$реактивного” толкования природы алло$ генных ответов впору было бы спросить, часто ли они наблюдают перекрестные реакции, значитель$ но превышающие по интенсивности специфичес$ кую?

49
Reiser J.B., Darnault C., Guimezanes A., Gre$ goire C., Mosser T., Schmitt$Verhulst AM., Fontecil$ la$Camps J.C., Malissen B., Housset D., Mazza G. Crys$ tal structure of a T cell receptor bound to an allogeneic MHC molecule // Nat. Immunol.$2000.$Vol.1.$P.291$ 297.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=24525
    Prefix
    Такие особенности взаимодействия могут лежать в основе вырожденности распознава$ ния пептидов в аллогенном ответе. Для частной ком$ бинации TCR/MHC/пептид разнообразие пепти$ дов, которые могли бы успешно участвовать во вза$ имодействии с TCR Bm3.3, возросло бы в 400 раз
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Данные рентгеноструктурного анализа являют$ ся самым ярким подтверждением прямого взаимо$ действия TCR с аллогенной молекулой MHC. Они не выявили принципиальных отличий аллореактив$ ных и ауторестриктированных TCR в топологии их взаимодействия с MHC/пептидными комплексами.

50
Rotzschke O., Falk K., Deres K., Schild H., Nor$ da M., Metzger J., Jung G., Rammensee H.G. Isolation and analysis of naturally processed viral peptides as rec$ ognized by cytotoxic T cells // Nature.$1990.$Vol.348.$ N6298.$P.252$254.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=13985
    Prefix
    Различные аллельные формы молекул MHC пре$ зентируют различные спектры пептидов эндогенных и экзогенных антигенов. Специфичность и эффек$ тивность связывания молекул MHC с пептидами определяется наличием в структуре пептидов моти$ вов из определенных аминокислотных остатков, несущих якорную функцию
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Таким образом, различные молекулы MHC презентируют Т$лимфо$ цитам различные пептиды одного и того же антиге$ на. Эта закономерность очень важна, поскольку мо$ жет представлять собой альтернативное объяснение и реальную молекулярную основу MHC$рестрик$ ции.

  2. In-text reference with the coordinate start=15247
    Prefix
    Тем не менее, большинство свидетельств ука$ зывает на то, что пептиднезависимое распознавание является относительно редким событием и что ал$ лореактивные клетки распознают аллогенные моле$ кулы MHC в ассоциации с пептидами, часто с вы$ сокой специфичностью
    Exact
    [2, 24, 50]
    Suffix
    . Зависимость ал$ лореактивных Т$клеток памяти CD8+ от пептидов, связанных с аллогенными молекулами MHC, была выявлена и нами. Клетки памяти CD8+ мышей B10.D2(R101) (KdIdDb), полученные в ответе на клетки тимомы EL4 (KbDb), пролиферируют в MLR в ответе на аллогенные стимуляторы мышей C57BL/ 6 (KbDb) дикого типа, подвергнутые острому тепло$ вому шоку.

  3. In-text reference with the coordinate start=39720
    Prefix
    Поразительно точ$ ное предвидение Ерне нашло прямое эксперимен$ тальное подтверждение в работе Церрана и Руле [66]. Открытие закономерностей презентации пеп$ тидов молекулами MHC показало, что спектры пеп$ тидов, которые презентируют аллельные формы молекул MHC, различаются
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Важность презен$ тации широкого репертуара пептидов для развития интенсивного аллогенного ответа была показана в работе Ковалика и ван Каера [34]. Таким образом, сегодня можно утверждать, что высокая интенсив$ ность аллогенного ответа объясняется двумя особен$ ностями Т$клеточного распознавания: 1) генетичес$ ки обусловленной способностью репертуара к взаи$ модействию со спектром молекул MHC вид

51
Rudensky A.Yu., Rath S., Preston$Hurlburt P., Murphy D.B., Janeway C.A. Jr. On the complexity of self // Nature.$1991.$Vol.353.$N6345.$P.660$662.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9955
    Prefix
    В подтверждение своей концепции авторы ссылались на ряд работ, показавших, что молекулы MHC класса II мыши и человека часто презентиру$ ют пептиды, происходящие из белков, вовлеченных в процессинг, в том числе, самих молекул MHC клас$ са II
    Exact
    [9, 51, 52]
    Suffix
    . К тому же, в ряде работ был достиг$ нут успех в идентификации пептидов молекул MHC, вовлеченных в непрямое аллогенное распоз$ навание [10, 11, 33]. Для демонстрации «непрямого распознавания» они использовали технику лизиса АПК донора гипотоническим шоком или разруше$ ния ультразвуком и замораживанием/оттаиванием перед их добавлением в MLR, исходя из увереннос$ ти, что таким образом «прямой» путь

52
Rudensky A.Yu., Preston$Hurlburt P., Hong S.C., Barlow A., Janeway C.A. Jr. Sequence analysis of peptides bound to MHC class II molecules // Nature.$ 1991.$Vol.353.$N6345.$P.622$627.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9955
    Prefix
    В подтверждение своей концепции авторы ссылались на ряд работ, показавших, что молекулы MHC класса II мыши и человека часто презентиру$ ют пептиды, происходящие из белков, вовлеченных в процессинг, в том числе, самих молекул MHC клас$ са II
    Exact
    [9, 51, 52]
    Suffix
    . К тому же, в ряде работ был достиг$ нут успех в идентификации пептидов молекул MHC, вовлеченных в непрямое аллогенное распоз$ навание [10, 11, 33]. Для демонстрации «непрямого распознавания» они использовали технику лизиса АПК донора гипотоническим шоком или разруше$ ния ультразвуком и замораживанием/оттаиванием перед их добавлением в MLR, исходя из увереннос$ ти, что таким образом «прямой» путь

53
Schneck J., Munitz T., Coligan J.E., Maloy W.L., Margulies D.H., Singer A. Inhibition of allorecognition by an H$2Kb$derived peptide is evidence for a T$cell binding region on a major histocompatibility complex molecule // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.$1989.$Vol.86.$ N21.$P.8516$8520.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18848
    Prefix
    Группой Сингера было показано, что аллогенное распознавание мо$ лекулы H$2Kb цитотоксическими Т$лимфоцитами может быть подавлено пептидом той же молекулы AA163$174, что свидетельствует о существовании региона для связывания тяжелой цепи молекулы MHC с TCR
    Exact
    [53, 54]
    Suffix
    . Пептиды из C$концевых учас$ тков α$спиралей, не содержащие мотивов для свя$ зывания с молекулами MHC реципиентов B10. D2(R101), тем не менее, вызывают клеточно$опос$ редованную супрессию аллогенного иммунного от$ вета и даже продление жизни аллогенного транс$ плантата кожи после внутривенного введения реци$ пиентам [8].

54
Schneck J., Maloy W.L., Coligan J.E., Margu$ lies D.H. Inhibition of an allospecific T cell hybridoma by soluble class I proteins and peptides: estimation of the affinity of a T cell receptor for MHC // Cell.$1989.$ Vol.56.$N1.$P.47$55.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18848
    Prefix
    Группой Сингера было показано, что аллогенное распознавание мо$ лекулы H$2Kb цитотоксическими Т$лимфоцитами может быть подавлено пептидом той же молекулы AA163$174, что свидетельствует о существовании региона для связывания тяжелой цепи молекулы MHC с TCR
    Exact
    [53, 54]
    Suffix
    . Пептиды из C$концевых учас$ тков α$спиралей, не содержащие мотивов для свя$ зывания с молекулами MHC реципиентов B10. D2(R101), тем не менее, вызывают клеточно$опос$ редованную супрессию аллогенного иммунного от$ вета и даже продление жизни аллогенного транс$ плантата кожи после внутривенного введения реци$ пиентам [8].

55
Sebzda E., Wallace V.A., Mayer J., Yeung R.S., Mak T.W., Ohashi P.S. Positive and negative thy$ mocyte selection induced by different concentrations of a single peptide // Science.$1994.$Vol.263.$N5153.$ P.1615$1618.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=40990
    Prefix
    Оба типа реак$ ций зависят от одних и тех же костимулирующих лигандов и корецепторов [46, 47]. Оба типа показы$ вают зависимость от авидности взаимодействий Т$ клеток с АПК, хотя, по всей видимости, тимоциты имеют более низкий порог активации по сравнению зо зрелыми периферическими Т$клетками
    Exact
    [4, 55]
    Suffix
    . Позитивная селекция, очевидно, может быть анало$ гом периферических взаимодействий Т$клеток с собственными MHC, необходимыми для их выжи$ вания [63]. Негативная селекция в тимусе имеет явное сходство с периферической делецией Т$кле$ ток в ответ на высокоаффинное связывание с эндо$ генными суперантигенами [13].

56
Sim B.C., Zerva L., Greene M.I., Gascoigne N.R. Control of MHC restriction by TCR Valpha CDR1 and CDR2 // Science.$1996.$Vol.273.$N5277.$P.963$966.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31620
    Prefix
    Т$клетки, несущие та$ кие TCRVα предпочтительно дифференцируются в клетки CD8+ (реактивные к молекулам MHC клас$ са I) либо в CD4+ (реактивные к молекулам MHC класса II). Такое врожденное свойство определяет$ ся районами CDR1 и CDR2 цепи Vα и точечные мутации в этих районах способны поменять диффе$ ренцировку клеток c CD4+ на CD8+
    Exact
    [20, 56, 57]
    Suffix
    . Важно отметить, что гипотеза о генетической предрасположенности репертуара к распознаванию молекул гистосовместимости, была предложена Ерне еще в 1971 г. Согласно ей “специфичность ан$ тител определяется структурными V$генами, кото$ рые кодируют аминокислотные последовательнос$ ти вариабельных регионов полипептидных цепей антител.

57
Sim B.C., Aftahi N., Reilly C., Bogen B., Schwartz R.H., Gascoigne N.R., Lo D. Thymic skew$ ing of the CD4/CD8 ratio maps with the T$cell recep$ tor alpha$chain locus // Curr. Biol.$1998.$Vol.8.$N12.$ P.701$704.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31620
    Prefix
    Т$клетки, несущие та$ кие TCRVα предпочтительно дифференцируются в клетки CD8+ (реактивные к молекулам MHC клас$ са I) либо в CD4+ (реактивные к молекулам MHC класса II). Такое врожденное свойство определяет$ ся районами CDR1 и CDR2 цепи Vα и точечные мутации в этих районах способны поменять диффе$ ренцировку клеток c CD4+ на CD8+
    Exact
    [20, 56, 57]
    Suffix
    . Важно отметить, что гипотеза о генетической предрасположенности репертуара к распознаванию молекул гистосовместимости, была предложена Ерне еще в 1971 г. Согласно ей “специфичность ан$ тител определяется структурными V$генами, кото$ рые кодируют аминокислотные последовательнос$ ти вариабельных регионов полипептидных цепей антител.

58
Smith P.A., Brunmark A., Jackson M.R., Potter T.A. Peptide$independent recognition by alloreactive cytotoxic T lymphocytes (CTL) // J. Exp. Med.$1997.$ Vol.185.$P.1023$1033.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14985
    Prefix
    Очевидно, что в аллогенном ответе спектры пептидов, презентируемых Т$клет$ кам аллогенными АПК, практически полностью от$ личаются от спектра пептидов, презентируемых соб$ ственными АПК реципиента, обусловливая высо$ кую антигенность аллогенных клеток. Есть работы, показывающие, что аллореактивные Т$клетки могут распознавать детерминанты моле$ кул MHC, не зависящие от связанного пептида
    Exact
    [42, 58]
    Suffix
    . Тем не менее, большинство свидетельств ука$ зывает на то, что пептиднезависимое распознавание является относительно редким событием и что ал$ лореактивные клетки распознают аллогенные моле$ кулы MHC в ассоциации с пептидами, часто с вы$ сокой специфичностью [2, 24, 50].

59
Sun R., Shepherd S. E., Geier S. S., Thomson C. T., Sheil J. M., Nathenson S. G. Evidence that the anti$ gen receptors of cytotoxic T lymphocytes interact with a common recognition pattern on the H$2Kb molecule // Immunity.$1995.$Vol.3.$P.573$582.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20535
    Prefix
    С использованием больших панелей ауторе$ стриктированных и аллореактивных клонов CTL и мишеней, экспрессирующих мутантные молекулы с измененными остатками, было показано, что их рас$ познавание аллореактивными и ауторестриктиро$ ванными клонами зависит от одних и тех же остат$ ков тяжелых цепей, формирующих общие паттер$ ны распознавания
    Exact
    [25, 59]
    Suffix
    . Картирование относи$ тельных энергий взаимодействия TCR с остатками тяжелой цепи молекулы MHC с использованием аланинового мутагенеза показало, что около 2/3 поверхности и энергии взаимодействий в интерфей$ се между TCR и молекулой MHC принадлежит вза$ имодействию рецептора с тяжелой цепью молеку$ лы гистосовместимости класса I [38].

60
Tallquist M.D., Weaver A.J., Pease L.R. Degen$ erate recognition of alloantigenic peptides on a posi$ tive$selecting class I molecule // J. Immunol.$1998.$ Vol.160.$N2.$P.802$809.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9139
    Prefix
    в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировку», направ$ ленную на формирование способности Т$клеточно$ го репертуара распознавать чужеродные антигены только в контексте молекул MHC хозяина. Хотя экспериментальная основа этой гипотезы суще$ ственно размыта работами последнего десятилетия
    Exact
    [3, 39, 40, 48, 60, 66]
    Suffix
    , она до сих пор разделяется боль$ шинством иммунологов. По всей видимости, имен$ но безоговорочное принятие гипотезы «адаптивной дифференцировки» послужило причиной множе$ ства попыток доказать, что непрямое распознавание является центральным механизмом индукции отве$ та на трансплантат даже тогда, когда донор и реци$ пиент различаются лишь по главным антигенам ги$ стосовместимости и совпадают по

  2. In-text reference with the coordinate start=34174
    Prefix
    распознавания и гипотезой онтогенетического про$ исхождения MHC$рестрикции, согласно которой репертуар Т$лимфоцитов «обучается» распознава$ нию антигенных пептидов в контексте собственных молекул MHC хозяина в процессе позитивной се$ лекции в тимусе. С этой гипотезой до сих пор со$ гласно большинство иммунологов, хотя критичес$ кая масса противоречащих ей фактов, по$видимо$ му, давно преодолена
    Exact
    [3, 34, 39, 41, 48, 60, 65]
    Suffix
    . В све$ те этой гипотезы взаимодействие Т$клеток с алло$ генными молекулами MHC является перекрестной реакцией репертуара, «обученного» распознавать собственные молекулы MHC организма. Сторонни$ ков “кросс$реактивного” толкования природы алло$ генных ответов впору было бы спросить, часто ли они наблюдают перекрестные реакции, значитель$ но превышающие по интенсивности специфичес$ кую?

61
Torres$Nagel N., Deutschlander A., Herrmann T., Arden B., Hunig T. Control of TCR V alpha$medi$ ated positive repertoire selection and alloreactivity by differential J alpha usage and CDR3 alpha composition // Int. Immunol.$1997.$Vol.9.$N10.$P.1441$1452.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=31134
    Prefix
    , созда$ ваемое реаранжировкой генов TCR, и множествен$ ность гаплотипов MHC, взаимодействие TCR с молекулами MHC генетически детерминировано и опосредовано консервативными взаимодействиями их структур. Функционально это выражается в том, что в процессе аллогенного ответа зачастую наблю$ дается сужение репертуара активированных Т$кле$ ток, несущих TCR с определенными вариантами Vα и Vβ
    Exact
    [23, 36, 37, 61]
    Suffix
    . Это же имеет место и в ходе тимусной селекции. Определенные варианты Vα «предпочитают» взаимодействовать с молекулами определенного класса MHC. Т$клетки, несущие та$ кие TCRVα предпочтительно дифференцируются в клетки CD8+ (реактивные к молекулам MHC клас$ са I) либо в CD4+ (реактивные к молекулам MHC класса II).

62
Valujskikh A., Hartig C., Heeger P.S. Indirectly primed CD8+ T cells are a prominent component of the allogeneic T$cell repertoire after skin graft rejection in mice // Transplantation.$2001.$Vol.71.$N3.$P.418$421.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8506
    Prefix
    Преобла$ дание «прямых» ответов (98%) сохранялось и во вторичном ответе, который тестировали через 6 недель после отторжения аллотрансплантата [5, 6]. В аналогичном исследовании «прямых» и «непря$ мых» ответов клеток CD8+, продуцирующих IFNγ, частоты Т$клеток, распознающих аллоантиген пря$ мо, были выше в 30$60 раз
    Exact
    [62]
    Suffix
    . То, в какой мере тот или иной тип распознавания будет иметь мес$ то, зависит от вида трансплантата, характера анти$ генных различий и доступности костимуляторных лигандов АПК [12, 28]. Феномен прямого аллогенного распознавания трудно объясним в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировк

63
Viret C., Janeway C.A. Jr. MHC and T cell de$ velopment // Rev. Immunogenet.$1999.$Vol.1.$N1.$ P.91$104. Казанский Д.Б.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=41139
    Prefix
    Оба типа показы$ вают зависимость от авидности взаимодействий Т$ клеток с АПК, хотя, по всей видимости, тимоциты имеют более низкий порог активации по сравнению зо зрелыми периферическими Т$клетками [4, 55]. Позитивная селекция, очевидно, может быть анало$ гом периферических взаимодействий Т$клеток с собственными MHC, необходимыми для их выжи$ вания
    Exact
    [63]
    Suffix
    . Негативная селекция в тимусе имеет явное сходство с периферической делецией Т$кле$ ток в ответ на высокоаффинное связывание с эндо$ генными суперантигенами [13]. Существенное раз$ личие состоит лишь в том, что эффективное взаи$ модействие тимоцитов с собственными молекула$ ми MHC в тимусе приводит к их делеции, тогда как реакция зрелых Т$клеток на аллоантигены – к при$ обретению эффекторных функ

  2. In-text reference with the coordinate start=43211
    Prefix
    Благодарности Автор считает своим долгом отметить, что от$ дельные положения высказанной гипотезы содер$ жатся в целом ряде работ, инициированных идеей Ерне, а затем открытием Йенса Церрана и Давида Руле
    Exact
    [26, 27, 29, 30, 63, 64]
    Suffix
    . Экспериментальные исследования автора, упо$ мянутые в работе были бы невозможными без под$ держки грантов РФФИ 02$04$49042 и 05$04$49793, а также программы «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего».

64
Whitelegg A., Barber L.D. The structural basis of T$cell allorecognition // Tissue Antigens.$2004.$ Vol.63.$N2.$P.101$108.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=43211
    Prefix
    Благодарности Автор считает своим долгом отметить, что от$ дельные положения высказанной гипотезы содер$ жатся в целом ряде работ, инициированных идеей Ерне, а затем открытием Йенса Церрана и Давида Руле
    Exact
    [26, 27, 29, 30, 63, 64]
    Suffix
    . Экспериментальные исследования автора, упо$ мянутые в работе были бы невозможными без под$ держки грантов РФФИ 02$04$49042 и 05$04$49793, а также программы «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего».

65
Yang T.H., Lovatt M., Merkenschlager M., Stauss H.J. Comparison of the frequency of peptide$ specific cytotoxic T lymphocytes restricted by self$ and allo$MHC following in vitro T cell priming // Int. Im$ munol.$2002.$Vol.14.$N11.$P.1283$1290.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=29240
    Prefix
    Работа Янга и Стаусса (2002) стала логическим продолжением этих работ. Авторы показали, что MHC$рестриктированное распознавание пептидов также является врожденным свойством, внутренне присущим репертуару Т$клеток и не требует тимус$ ной селекции молекулами MHC
    Exact
    [65]
    Suffix
    . В этом свете самым интересным является воп$ рос о том, каковы структурные основания для та$ кой генетической предрасположенности. Главной особенностью продуктов главного комплекса гисто$ совместимости (MHC) является исключительный внутривидовой полиморфизм, который, как полага$ ют, имеет целью презентацию максимально возмож$ ного числа потенциальных патогенных пептидов.

  2. In-text reference with the coordinate start=34174
    Prefix
    распознавания и гипотезой онтогенетического про$ исхождения MHC$рестрикции, согласно которой репертуар Т$лимфоцитов «обучается» распознава$ нию антигенных пептидов в контексте собственных молекул MHC хозяина в процессе позитивной се$ лекции в тимусе. С этой гипотезой до сих пор со$ гласно большинство иммунологов, хотя критичес$ кая масса противоречащих ей фактов, по$видимо$ му, давно преодолена
    Exact
    [3, 34, 39, 41, 48, 60, 65]
    Suffix
    . В све$ те этой гипотезы взаимодействие Т$клеток с алло$ генными молекулами MHC является перекрестной реакцией репертуара, «обученного» распознавать собственные молекулы MHC организма. Сторонни$ ков “кросс$реактивного” толкования природы алло$ генных ответов впору было бы спросить, часто ли они наблюдают перекрестные реакции, значитель$ но превышающие по интенсивности специфичес$ кую?

66
Zerrahn J., Held W., Raulet D.H. The MHC reactivity of the T cell repertoire prior to positive and negative selection // Cell.$1997.$Vol.88.$P.627$ 636. поступила в редакцию 23.05.2005
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=9139
    Prefix
    в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировку», направ$ ленную на формирование способности Т$клеточно$ го репертуара распознавать чужеродные антигены только в контексте молекул MHC хозяина. Хотя экспериментальная основа этой гипотезы суще$ ственно размыта работами последнего десятилетия
    Exact
    [3, 39, 40, 48, 60, 66]
    Suffix
    , она до сих пор разделяется боль$ шинством иммунологов. По всей видимости, имен$ но безоговорочное принятие гипотезы «адаптивной дифференцировки» послужило причиной множе$ ства попыток доказать, что непрямое распознавание является центральным механизмом индукции отве$ та на трансплантат даже тогда, когда донор и реци$ пиент различаются лишь по главным антигенам ги$ стосовместимости и совпадают по

  2. In-text reference with the coordinate start=27233
    Prefix
    Возврат к гипотезе Ерне Есть ли основания полагать, что способность ре$ пертуара Т$рецепторов взаимодействовать с MHC предопределена генетически? Двумя независимыми группами исследователей показано, что в тимусе неселектированный репертуар Т$клеточных рецеп$ торов обладает врожденной способностью к распоз$ наванию молекул MHC
    Exact
    [66, 40]
    Suffix
    . Первая группа по$ казала, что более 20% тимоцитов до прохождения позитивной и негативной селекции способны рас$ познавать молекулы MHC. Авторы основывались на том, что на клетках, распознавших молекулы MHC, индуцируется экспрессия поверхностного активаци$ онного маркера CD69 [40].

  3. In-text reference with the coordinate start=28468
    Prefix
    Этот факт говорит о врожденной предрасположенности TCR к взаимодействию с молекулами MHC. Эво$ люция сформировала гены TCR так (в особенности CDR1 и CDR2 районы V$сегментов), что их продук$ ты предпочтительно взаимодействуют с боковыми α$спиралями молекул MHC
    Exact
    [66]
    Suffix
    . Эти результаты способны до основания потряс$ ти привычную картину мира, сложившуюся в созна$ нии иммунологов. Ведь они означают, что: 1) пред$ почтение во взаимодействии TCR с MHC не явля$ ется следствием селекции в тимусе; 2) репертуар Т$ лимфоцитов исходно и заведомо специфичен ко всем вариантам классических молекул MHC вида, что предполагает коэволюцию трех независимых генетических локусов (α

  4. In-text reference with the coordinate start=39558
    Prefix
    Гипотеза, предложенная Ерне, разрешила загад$ ку доминантного наследования аллоантигенности предсуществованием способности репертуара рас$ познавать трансплантационные антигены, что зало$ жено в самой структуре V$генов. Поразительно точ$ ное предвидение Ерне нашло прямое эксперимен$ тальное подтверждение в работе Церрана и Руле
    Exact
    [66]
    Suffix
    . Открытие закономерностей презентации пеп$ тидов молекулами MHC показало, что спектры пеп$ тидов, которые презентируют аллельные формы молекул MHC, различаются [50]. Важность презен$ тации широкого репертуара пептидов для развития интенсивного аллогенного ответа была показана в работе Ковалика и ван Каера [34].