The 86 references with contexts in paper E. Yakushenko V., J. Lopatnikova A., S. Sennikov V., Е. Якушенко В., Ю. Лопатникова А., С. Сенников В. (2014) “ИНТЕРЛЕЙКИН–18 И ЕГО РОЛЬ В ИММУННОМ ОТВЕТЕ // IL–18 AND IMMUNITY” / spz:neicon:mimmun:y:2005:i:4:p:355-364

1
Турчинович А.А., Дейнеко Е.В., Филипенко М.Л., Храпов Е.А., Загорская А.А., Филипенко Е.А., Сенников С.В., Козлов В.А., Шумный В.К. Получение трансгенных растений табака - продуцентов интерлейкина 18 человека // Доклады АН.- 2004.-Т. 395(5).-С.704-707.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=26189
    Prefix
    IL-18 (1мкг/мышь/ день) наблюдается значительная стимуляция реакции гиперчувствительности замедленного типа, что также свидетельствует об участии IL-18 в формировании клеточного иммунного ответа [83]. Наряду с рекомбинантным IL-18 человека, в настоящее время при сотрудничестве научных коллективов ИЦИГ СО РАН, ИХБиЭМ СО РАН и ГУ НИИКИ СО РАМН г.Новосибирска созданы трансгенные растения табака
    Exact
    [1]
    Suffix
    и моркови, несущие ген IL18 человека. В результате проведенных исследований их биологической активности показано, что растения, несущие ген IL-18 обладают аналогичными эффектами как и рекомбинантный IL-18.

2
Ahn H.J., Maruo S., Tomura M., Mu J., Hamaoka T., Nakanishi K., Clark S., Kurimoto M., Okamura H., Fujiwara H. A mechanism underlying synergy between IL-12 and IFN-gamma-inducing factor in enhanced production of IFN-gamma // J. Immunol.- 1997.- Vol. 159.- P.2125-31.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=11517
    Prefix
    Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53]. Для продукции IFNγ Т-клетками требуется синергичное действие IL-18 и IL-12
    Exact
    [2, 52]
    Suffix
    , в то время как НК-клеткам достаточно взаимодействия только с IL-18 [22, 76], хотя синергичное влияние IL-18 и IL-12 оказывает более сильный эффект [12]. Следует отметить, что биологические эффекты IL-18 и IL-12 во многом схожи: оба цитокина опосредуют активность Т-хелперов 1 типа и НК-клеток, однако структура и механизмы биологического действия различны.

  2. In-text reference with the coordinate start=12675
    Prefix
    Кроме того, есть данные о том, что IL-12 стимулирует экспрессию рецептора IL-18 на Тх1 типа и на Т-клетках, стимулированных иммобилизованными анти-CD3 и антиCD28 моноклональными антителами. Причем, IL12 стимулирует экспрессию рецептора IL-18 и продукцию IFNγ значительно более выраженно CD8+ и CD4- CD8- по сравнению с CD4+ клетками
    Exact
    [2, 70]
    Suffix
    . В работе [82] сообщается о реципрокной стимуляции рецепторов IL-12 и IL-18, т.е. IL-12 стимулирует экспрессию рецептора IL-18, а IL-18, в свою очередь, стимулирует экспрессию рецептора IL-12. Это еще один из механизмов их синергичного действия.

3
Akita K., Ohtsuki T., Nukada Y., Tanimoto T., Namba M., Okura T., Takakura-Yamamoto R., Torigoe K., Gu Y., Su M.S., Fujii M., Satoh-Itoh M., Yamamoto K., Kohno K., Ikeda M., Kurimoto M. Involvement of caspase-1 and caspase-3 in the production and processing of mature human interleukin 18 in monocytic THP.1 cells // J. Biol. Chem.- 1997.- Vol. 272.P. 26595-603.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=4375
    Prefix
    Каспаза 3 разрезает как молекулу-прекурсор, так и зрелую молекулу IL-18 в области Asp(71)– Ser(72) или Asp(76)-Asn(77), что приводит к продукции биологически неактивных деградированных полипептидов. То есть, каспаза 3 может служить негативным регулятором продукции IL-18
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Зрелый белок IL-18 - это гликозилированный протеин с молекулярным весом 18,3 кДа и изоэлектрической точкой 4,9 [53]. IL-18 относится к семейству IL-1. Первоначально, из-за гомологии с семейством IL-1, IL-18 получил название IL-1γ, но как оказалось впоследствии, IL-18 не связывается с рецептором IL-1 I типа и поэтому выделен как новый цитокин, IL-18.

  2. In-text reference with the coordinate start=10331
    Prefix
    Наличие мРНК IL-18 детектируется во многих типах клеток, в частности в T-клетках CD4(+), CD8(+), B- и НК-клетках [31]. Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях
    Exact
    [3]
    Suffix
    , у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], дендритных клетках [9], астроцитах [7], микроглии [56], в клетках поджелудочной железы [20]. Тот факт, что экспрессия гена IL-18 столь широко представлена в различных типах клеток, свидетельствует об участии этого цитокина не только в формировании иммунного ответа, но также и в регуляции други

4
Bacon C.M., Petricoin E.F. 3rd, Ortaldo J.R., Rees R.C., Larner A.C., Johnston J.A., O’Shea J.J. Interleukin 12 induces tyrosine phosphorylation and activation of STAT4 in human lymphocytes // Proc. Natl. Acad. Sci .USA. - 1995.- Vol. 92.- P.7307-11.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=12044
    Prefix
    Следует отметить, что биологические эффекты IL-18 и IL-12 во многом схожи: оба цитокина опосредуют активность Т-хелперов 1 типа и НК-клеток, однако структура и механизмы биологического действия различны. Так, IL-12 стимулирует активность Т-хелперов 1 типа и продукцию IFNγ через активацию Janus kinases (JAKs) JAK2 и Tyk2 и транскрипционные факторы STAT 3 и STAT 4
    Exact
    [4]
    Suffix
    , в то время как стимуляция IL-18 приводит к активации c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) и транскрипционного фактора p65/p50 NFkappaB (nuclear factor) [59]. То есть синергичное действие этих двух цитокинов объясняется более полным перекрытием при совместном действии всех путей активации транскрипции.

5
Cai G., Kastelein R.A., Hunter C.A. IL-10 enhances NK cell proliferation, cytotoxicity and production of IFN-gamma when combined with IL-18 // Eur. J. Immunol.-1999 .-Vol. 29.- P.2658-65.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20478
    Prefix
    Kalina U. показали, что IL-18 самостоятельно не способен стимулировать пролиферацию НК-клеток [26], однако в комбинации с IL-10 стимулирует пролиферацию, цитотоксическую активность и продукцию IFNγ НК-клетками
    Exact
    [5]
    Suffix
    . IL-18 в комбинации с IL-12 (27 нг/мл и 37 пг/ мл, соответственно), особенно при использовании высоких концентраций, ингибируют продукцию IgE, IgG1 и IgM в чистой культуре мышиных В-клеток, активированных анти-CD40 и IL-4 и повышают продукцию IgG2а, при этом, не влияя на пролиферацию В-клеток.

6
Conti B., Jahng J.W., Tinti C., Son J.H., Joh T.H.. Induction of interferon-gamma inducing factor in the adrenal cortex // J. Biol. Chem.- 1997.- Vol.272.P.2035-7.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10409
    Prefix
    Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников
    Exact
    [6]
    Suffix
    , клетках кишечника [66], дендритных клетках [9], астроцитах [7], микроглии [56], в клетках поджелудочной железы [20]. Тот факт, что экспрессия гена IL-18 столь широко представлена в различных типах клеток, свидетельствует об участии этого цитокина не только в формировании иммунного ответа, но также и в регуляции других физиологических процессов в различных тканях и органах.

7
Conti B., Park L.C., Calingasan N.Y., Kim Y., Kim H., Bae Y., Gibson G.E., Joh T.H. Cultures of astrocytes and microglia express interleukin 18 // Brain Res. Mol. Brain Res.- 1999.-Vol.67.- P.46-52.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10472
    Prefix
    Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], дендритных клетках [9], астроцитах
    Exact
    [7]
    Suffix
    , микроглии [56], в клетках поджелудочной железы [20]. Тот факт, что экспрессия гена IL-18 столь широко представлена в различных типах клеток, свидетельствует об участии этого цитокина не только в формировании иммунного ответа, но также и в регуляции других физиологических процессов в различных тканях и органах.

8
Dao T., Ohashi K., Kayano T., Kurimoto M., Okamura H. Interferon-gamma-inducing factor, a novel cytokine, enhances Fas ligand-mediated cytotoxicity of murine T helper 1 cells // Cell Immunol.- 1996.Vol.173.- P230-5.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17763
    Prefix
    Fas-ligand играет центральную роль в регуляции противоинфекционного и противоопухолевого иммунного ответа, и, кроме того, индуцирует апоптоз активированных лимфоцитов, связываясь со своим рецептором (Fas) на их поверхности
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Взаимодействие IL-18 и FasL происходит по сценарию положительной обратной связи, что играет негативную роль в патогенезе эндотоксин-индуцированного повреждения клеток печени [75]. Активность IL-18 опосредуется также через IFNγ-зависимую продукцию оксида азота (NO).

9
Demeure C.E., Tanaka H., Mateo V., Rubio M., Delespesse G., Sarfati M. CD47 engagement inhibits cytokine production and maturation of human dendritic cells// J. Immunol.- 2000.- Vol.164.- P.2193-9.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9787
    Prefix
    Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет
    Exact
    [9, 28]
    Suffix
    . Таким образом, конечный биологический эффект IL-18 в организме зависит от баланса продукции этих белков в различных тканях. IL-18 продуцируется в основном макрофагами, в том числе Купферовскими клетками печени [36, 54], и дендритными клетками [62].

  2. In-text reference with the coordinate start=10456
    Prefix
    Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], дендритных клетках
    Exact
    [9]
    Suffix
    , астроцитах [7], микроглии [56], в клетках поджелудочной железы [20]. Тот факт, что экспрессия гена IL-18 столь широко представлена в различных типах клеток, свидетельствует об участии этого цитокина не только в формировании иммунного ответа, но также и в регуляции других физиологических процессов в различных тканях и органах.

10
Dinarello C.A. IL-18: A TH1-inducing, proinflammatory cytokine and new member of the IL-1 family // J. Allergy Clin. Immunol.- 1999.- Vol.103.- P.1124.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=2307
    Prefix
    IL-18, являясь плейотропным провоспалительным цитокином, стимулирует продукцию IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, молекул адгезии и факторов апоптоза, увеличивает пролиферативную активность Т-лимфоцитов, повышает литическую активность НК-клеток. IL-18 участвует в формировании клеточного и гуморального [44], врожденного и приобретенного иммунного ответов
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Вышеперечиленные эффекты этого цитокина позволяют рассматривать его как один из ключевых факторов противоинфекционной и противоопухолевой защиты организма. Кроме того, есть данные о том, что IL-18 в ряде случаев может выступать в качестве патогенетического фактора в формировании некоторых заболеваний, сопровождающихся острым и хроническим воспалением.

11
Dinarello C.A. Targeting interleukin 18 with interleukin 18 binding protein// Ann. Rheum. Dis.2000.- Vol. 59.- P.17-20.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8140
    Prefix
    IL-18 связывающий белок является циркулирующим антагонистом IL-18, который эффективно блокирует IL-18 путем формирования 1:1 высоко аффинного комплекса (Kd=400pM) и тем самым нейтрализует эффекторные функции IL-18, ведя к супрессии продукции IFNγ. Таким образом, IL-18 связывающий белок выступает в качестве растворимого рецептора - «ловушки»
    Exact
    [11, 48]
    Suffix
    . Кроме того, в наших исследованиях показано, что IL-18 связывающий протеин отменяет стимулирующее действие IL18 на продукцию TNFα мононуклеарами периферической крови человека in vitro [83]. Экспрессия мРНК IL-18 связывающего белка осуществляется во многих типах клеток, включая клетки ткани сердца, мозга, легких и селезенки.

12
Fehniger T.A., Shah M.H., Turner M.J., VanDeusen J.B., Whitman S.P., Cooper M.A., Suzuki K., Wechser M., Goodsaid F., Caligiuri M.A. Differential cytokine and chemokine gene expression by human NK cells following activation with IL-18 or IL-15 in combination with IL-12: implications for the innate immune response // J. Immunol.- 1999.- Vol.162.- P. 4511-20.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=11114
    Prefix
    IL-18 обладает плейотропными эффектами в отношении многих типов клеток и влияет на секрецию различных по своей функциональной направленности медиаторов. Есть данные как о про-, так и противовоспалительной активности IL-18. IL-18 стимулирует продукцию таких провоспалительных цитокинов, как IFNγ, GM-CSF [39, 77, 83] , TNFα
    Exact
    [12, 83]
    Suffix
    , IL-2 [39], IL-5, IL-6 [50], IL-8, IL-1β [57], простагландин E2 [27] и противовоспалительных: IL-4, IL-13 [44]. На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53].

  2. In-text reference with the coordinate start=11674
    Prefix
    Для продукции IFNγ Т-клетками требуется синергичное действие IL-18 и IL-12 [2, 52], в то время как НК-клеткам достаточно взаимодействия только с IL-18 [22, 76], хотя синергичное влияние IL-18 и IL-12 оказывает более сильный эффект
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Следует отметить, что биологические эффекты IL-18 и IL-12 во многом схожи: оба цитокина опосредуют активность Т-хелперов 1 типа и НК-клеток, однако структура и механизмы биологического действия различны.

  3. In-text reference with the coordinate start=19958
    Prefix
    В работе Okamura H. сообщается, что активация литической активности НК-клеток мыши [53] и человека [78], продукция ими IFNγ и IL-8 [57], IL-13, IL-4 [44], экспрессия Fas-лиганда [76] не требует синергичного действия IL-18 с другими цитокинами, хотя, как уже упоминалось выше, введение IL-18 с IL-12
    Exact
    [12]
    Suffix
    или IL-2 [61] значительно более эффективно усиливает синтез IFNγ и цитотоксическую активность против опухолевых клеток [55]. В работе Hunter C.A. с соавторами cообщается о том, что рIL-18 (> 10 нг/мл) стимулирует продукцию IFNγ активированными НК-клетками в 5 – 10 раз эффективнее, чем IL-1α и IL-1β [22].

13
Fujimori Y., Yoshimoto T., Matsui K., Tsutsui H., Okamoto T., Kashiwamura S., Hada T., Okamura H., Kakishita E., Hara H., Nakanishi K. Increased expression of interleukin-18 receptor on T lymphocytes in patients with acute graft-versus-host disease after allogeneic bone marrow transplantation // J. Interferon Cytokine Res.- 2002.- Vol.22.- P. 751-4.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6515
    Prefix
    У здоровых субъектов только малая часть CD4+ Tлимфоцитов экспрессирует IL-18 рецептор-альфа, тогда как на CD8+ по сравнению с CD4+ обнаруживается значительно более высокая экспрессия IL-18 рецептора-α
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Культивирование мононуклеарных клеток периферической крови человека в присутствии IL-12 и митогена вызывает индукцию экспрессии рецептора IL-18 на CD56+ НК-клетках, CD4+ и CD8+ Т-клетках, CD19+ В-клетках [34].

14
Fukami T., Miyazaki E., Matsumoto T., Kumamoto T., Tsuda T. Elevated expression of interleukin18 in the granulomatous lesions of muscular sarcoidosis // Clin. Immuno.- 2001.- Vol.101.- P.12-20.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=3725
    Prefix
    Анализ аминокислотной последовательности про-IL-18 человека и мыши показал 65% гомологию [78]. Зрелая форма IL-18 (157 аминокислот) мышей содержит 3 цистеиновых остатка и образуется при вырезании 35 аминокислот с помощью фермента каспаза-1 (IL-1β конветирующий энзим или ICE) в позиции Asp-35
    Exact
    [14]
    Suffix
    . В процессинге IL-18 человека кроме каспазы-1, участвуют также и другие ферменты – нейтрофильная протеиназа 3 (миелобластин) и каспаза 3 (CPP32). Миелобластин в комбинации с ЛПС и IFNγ стимулирует секрецию биоактивного IL-18 независимо от присутствия каспазы-1 в эпителиальных клетках пищеварительного тракта [64].

  2. In-text reference with the coordinate start=10239
    Prefix
    Наличие мРНК IL-18 детектируется во многих типах клеток, в частности в T-клетках CD4(+), CD8(+), B- и НК-клетках [31]. Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры
    Exact
    [14]
    Suffix
    , кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], дендритных клетках [9], астроцитах [7], микроглии [56], в клетках поджелудочной железы [20].

16
Hashimoto W., Tanaka F., Robbins P.D., Taniguchi M., Okamura H., Lotze M.T., Tahara H. Natural killer, but not natural killer T, cells play a necessary role in the promotion of an innate antitumor response induced by IL-18 // Int. J. Cancer.- 2003.- Vol.103.- P.508-13.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6305
    Prefix
    Коститутивно рецептор к IL-18 экспрессируется на макрофагах, Купферовских клетках печени, НК- и НКТ- клетках (65% позитивных НКклеток, 18% позитивных НКТ-клеток), Тх0 и клетках с фенотипом CD19+ (В-клетки) и CD8+
    Exact
    [16, 34]
    Suffix
    . У здоровых субъектов только малая часть CD4+ Tлимфоцитов экспрессирует IL-18 рецептор-альфа, тогда как на CD8+ по сравнению с CD4+ обнаруживается значительно более высокая экспрессия IL-18 рецептора-α [13].

17
Heinzmann A., Gerhold K., Ganter K., Kurz T., Schuchmann L., Keitzer R., Berner R., Deichmann K.A. Association study of polymorphisms within interleukin-18 in juvenile idiopathic arthritis and bronchial asthma // Allergy.- 2004.- Vol.59.- P. 845-9.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9459
    Prefix
    Для гена IL18 в настоящее время обнаружено более 9 аллельных вариантов, для IL-18 связывающего белка более 11 аллельных вариантов. Показано, что наличие того или иного аллельного варианта IL-18 или IL18 связывающего белка ассоциируется с увеличением частоты различных патологических процессов
    Exact
    [17, 18, 23, 24, 29, 33, 37, 46, 67]
    Suffix
    . Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет [9, 28].

18
Higa S., Hirano T., Mayumi M., Hiraoka M., Ohshima Y., Nambu M., Yamaguchi E., Hizawa N., Kondo N., Matsui E., Katada Y., Miyatake A., Kawase I., Tanaka T. Association between interleukin-18 gene polymorphism 105A/C and asthma // Clin. Exp. Allergy.- 2003.- Vol.33.- P. 1097-102.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9459
    Prefix
    Для гена IL18 в настоящее время обнаружено более 9 аллельных вариантов, для IL-18 связывающего белка более 11 аллельных вариантов. Показано, что наличие того или иного аллельного варианта IL-18 или IL18 связывающего белка ассоциируется с увеличением частоты различных патологических процессов
    Exact
    [17, 18, 23, 24, 29, 33, 37, 46, 67]
    Suffix
    . Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет [9, 28].

19
Hofstra C.L., Van Ark I., Hofman G., Kool M., Nijkamp F.P., Van Oosterhout A.J. Prevention of Th2like cell responses by coadministration of IL-12 and IL18 is associated with inhibition of antigen-induced airway hyperresponsiveness, eosinophilia, and serum IgE levels // J. Immunol.- 1998.- Vol.161.- P. 5054-60.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22329
    Prefix
    Инъекции мышам BALB/c комбинации IL-18/IL12 приводит к угнетению созревания Tх2, что сопровождается снижением продукции IgE и, соответственно, реакции гиперчувствительности и клеточного воспаления
    Exact
    [19]
    Suffix
    . С другой стороны, существуют данные о том, что IL-18 индуцирует созревание наивных CD4+ лимфоцитов в IL-4 продуцирующие клетки in vitro, увеличивает секрецию IL-13 НК- и Т-клетками [21]. Есть данные о том, что IL-18 в присутствии IL-3 индуцирует базофилы и тучные клетки к продукции IL-4, IL-13 и гистамина [87].

20
Hong T.P., Andersen N.A., Nielsen K., Karlsen A.E., Fantuzzi G., Eizirik D.L., Dinarello C.A., MandrupPoulsen T. Interleukin-18 mRNA, but not interleukin18 receptor mRNA, is constitutively expressed in islet beta-cells and up-regulated by interferon-gamma // Eur. Cytokine Netw. - 2000. - Vol. 11. - P.193-205.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10523
    Prefix
    Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], дендритных клетках [9], астроцитах [7], микроглии [56], в клетках поджелудочной железы
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Тот факт, что экспрессия гена IL-18 столь широко представлена в различных типах клеток, свидетельствует об участии этого цитокина не только в формировании иммунного ответа, но также и в регуляции других физиологических процессов в различных тканях и органах.

21
Hoshino T., Wiltrout R.H., Young H.A. IL-18 is a potent coinducer of IL-13 in NK and T cells: a new potential role for IL-18 in modulating the immune response // J. Immunol. - 1999. - Vol.162. - P.5070-7.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=22516
    Prefix
    Инъекции мышам BALB/c комбинации IL-18/IL12 приводит к угнетению созревания Tх2, что сопровождается снижением продукции IgE и, соответственно, реакции гиперчувствительности и клеточного воспаления [19]. С другой стороны, существуют данные о том, что IL-18 индуцирует созревание наивных CD4+ лимфоцитов в IL-4 продуцирующие клетки in vitro, увеличивает секрецию IL-13 НК- и Т-клетками
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Есть данные о том, что IL-18 в присутствии IL-3 индуцирует базофилы и тучные клетки к продукции IL-4, IL-13 и гистамина [87]. В работе Yoshimoto T. сообщается о том, что IL-18 в дозе 0,1-5мг на мышь в течение 13 дней без антигенной стимуляции индуцирует высокий уровень IL-4–зависимой экспрессии IgE В-клетками в 80 раз выше (8 мкг/мл), чем в контрольной группе.

22
Hunter C.A., Timans J., Pisacane P., Menon S., Cai G., Walker W., Aste-Amezaga M., Chizzonite R., Bazan J.F., Kastelein R.A. Comparison of the effects of interleukin-1 alpha, interleukin-1 beta and interferongamma-inducing factor on the production of interferon-gamma by natural killer // Eur. J. Immunol. - 1997. - Vol. 27. - P. 2787-92.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=11594
    Prefix
    Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53]. Для продукции IFNγ Т-клетками требуется синергичное действие IL-18 и IL-12 [2, 52], в то время как НК-клеткам достаточно взаимодействия только с IL-18
    Exact
    [22, 76]
    Suffix
    , хотя синергичное влияние IL-18 и IL-12 оказывает более сильный эффект [12]. Следует отметить, что биологические эффекты IL-18 и IL-12 во многом схожи: оба цитокина опосредуют активность Т-хелперов 1 типа и НК-клеток, однако структура и механизмы биологического действия различны.

  2. In-text reference with the coordinate start=20262
    Prefix
    действия IL-18 с другими цитокинами, хотя, как уже упоминалось выше, введение IL-18 с IL-12 [12] или IL-2 [61] значительно более эффективно усиливает синтез IFNγ и цитотоксическую активность против опухолевых клеток [55]. В работе Hunter C.A. с соавторами cообщается о том, что рIL-18 (> 10 нг/мл) стимулирует продукцию IFNγ активированными НК-клетками в 5 – 10 раз эффективнее, чем IL-1α и IL-1β
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Kalina U. показали, что IL-18 самостоятельно не способен стимулировать пролиферацию НК-клеток [26], однако в комбинации с IL-10 стимулирует пролиферацию, цитотоксическую активность и продукцию IFNγ НК-клетками [5].

23
Ide A., Kawasaki E., Abiru N., Sun F., Kobayashi M., Fukushima T., Takahashi R., Kuwahara H., Kita A., Oshima K., Uotani S., Yamasaki H., Yamaguchi Y., Eguchi K. Association between IL-18 gene promoter polymorphisms and CTLA-4 gene 49A/G polymorphism in Japanese patients with type 1 diabetes // J. Autoimmun. - 2004. - Vol. 22. - P. 73-8.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9459
    Prefix
    Для гена IL18 в настоящее время обнаружено более 9 аллельных вариантов, для IL-18 связывающего белка более 11 аллельных вариантов. Показано, что наличие того или иного аллельного варианта IL-18 или IL18 связывающего белка ассоциируется с увеличением частоты различных патологических процессов
    Exact
    [17, 18, 23, 24, 29, 33, 37, 46, 67]
    Suffix
    . Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет [9, 28].

24
Janssen R., Grutters J.C., Ruven H.J., Zanen P., Sato H., Welsh K.I., du Bois R.M., van den Bosch J.M. No association between interleukin-18 gene polymorphisms and haplotypes in Dutch sarcoidosis patients / / Tissue Antigens. - 2004. - Vol.63. - P.578-83.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9459
    Prefix
    Для гена IL18 в настоящее время обнаружено более 9 аллельных вариантов, для IL-18 связывающего белка более 11 аллельных вариантов. Показано, что наличие того или иного аллельного варианта IL-18 или IL18 связывающего белка ассоциируется с увеличением частоты различных патологических процессов
    Exact
    [17, 18, 23, 24, 29, 33, 37, 46, 67]
    Suffix
    . Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет [9, 28].

25
Kalina U., Ballas K., Koyama N., Kauschat D., Miething C., Arnemann J., Martin H., Hoelzer D., Ottmann O.G. Genomic organization and regulation of the human interleukin-18 gene // Scand. J. Immunol.2000. - Vol.52. - P.525-30.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=3273
    Prefix
    Таким образом, экспрессия гена IL-18 регулируется, в зависимости от ситуации, активизацией двух разных промоторных областей [72]. У человека ген IL-18 состоит из 6 экзонов и 5 интронов с промоторной активностью в 5’ области
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Биологически неактивный предшественник IL-18 (про-IL-18) – негликозилированный протеин (24кДа) состоит из 193 аминокислот у человека и из 192 аминокислот у мыши. Анализ аминокислотной последовательности про-IL-18 человека и мыши показал 65% гомологию [78].

26
Kalina U., Kauschat D., Koyama N., Nuernberger H., Ballas K., Koschmieder S., Bug G., Hofmann W.K., Hoelzer D., Ottmann O.G. IL-18 activates STAT3 in the natural killer cell line 92, augments cytotoxic activity, and mediates IFN-gamma production by the stress kinase p38 and by the extracellular regulated kinases p44erk-1 and p42erk-21 // J. Immunol. - 2000.Vol. 165. - P.1307-13.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=13353
    Prefix
    Так, рIL-18 не влияет на пролиферацию Т- и НКклеток без дополнительной стимуляции другими цитокинами, например, IL-2. IL-2 и IL-18 проявляют синергичное стимулирующее действие в отношении пролиферации, цитотоксичности и продукции IFNγ мононуклеарными клетками периферической крови человека
    Exact
    [26, 61]
    Suffix
    . Пролиферация Т-клеток в присутствии IL-18 снижается при добавлении антиIL-2 поликлональных антител, что свидетельствует о том, что IL-18 индуцированная пролиферация Тклеток зависит от участия IL-2 [32, 39].

  2. In-text reference with the coordinate start=20362
    Prefix
    В работе Hunter C.A. с соавторами cообщается о том, что рIL-18 (> 10 нг/мл) стимулирует продукцию IFNγ активированными НК-клетками в 5 – 10 раз эффективнее, чем IL-1α и IL-1β [22]. Kalina U. показали, что IL-18 самостоятельно не способен стимулировать пролиферацию НК-клеток
    Exact
    [26]
    Suffix
    , однако в комбинации с IL-10 стимулирует пролиферацию, цитотоксическую активность и продукцию IFNγ НК-клетками [5]. IL-18 в комбинации с IL-12 (27 нг/мл и 37 пг/ мл, соответственно), особенно при использовании высоких концентраций, ингибируют продукцию IgE, IgG1 и IgM в чистой культуре мышиных В-клеток, активированных анти-CD40 и IL-4 и повышают продукцию IgG2а, при этом, не влияя на пролиферацию

27
Kashiwamura S., Ueda H., Okamura H. Roles of interleukin-18 in tissue destruction and compensatory reactions // J. Immunother. - 2002. - Vol.25, Suppl. 1.P. 4-11.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11187
    Prefix
    Есть данные как о про-, так и противовоспалительной активности IL-18. IL-18 стимулирует продукцию таких провоспалительных цитокинов, как IFNγ, GM-CSF [39, 77, 83] , TNFα [12, 83], IL-2 [39], IL-5, IL-6 [50], IL-8, IL-1β [57], простагландин E2
    Exact
    [27]
    Suffix
    и противовоспалительных: IL-4, IL-13 [44]. На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53].

28
Kim Y.M., Talanian R.V., Li J., Billiar T.R. Nitric oxide prevents IL-1beta and IFN-gamma-inducing factor (IL-18) release from macrophages by inhibiting caspase-1 (IL-1beta-converting enzyme) // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161. - P. 4122-8.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=9787
    Prefix
    Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет
    Exact
    [9, 28]
    Suffix
    . Таким образом, конечный биологический эффект IL-18 в организме зависит от баланса продукции этих белков в различных тканях. IL-18 продуцируется в основном макрофагами, в том числе Купферовскими клетками печени [36, 54], и дендритными клетками [62].

  2. In-text reference with the coordinate start=19049
    Prefix
    Есть данные, что именно Тх1, а не Тх2, индуцируют продукцию NO макрофагами [69]. Между регуляцией продукции IL-18 и NO существует отрицательная обратная связь. Оксид азота подавляет процессинг (созревание) IL-18, ингибируя активность каспазы1 в перитонеальных макрофагах мыши
    Exact
    [28]
    Suffix
    . В экспериментах in vitro показано, что IL-18 способен стимулировать экспрессию молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM), т.е. этот цитокин участвует в процессе инфильтрации тканей иммунокомпетенными клетками, однако, эта же его активность играет негативную роль, например, в процессе метастазирования опухолевых клеток и патогенезе ревматоидного артрита [38, 41].

29
Kim S.H., Eisenstein M., Reznikov L., Fantuzzi G., Novick D., Rubinstein M., Dinarello C.A. Structural requirements of six naturally occurring isoforms of the IL-18 binding protein to inhibit IL-18 // Proc. Natl.Acad. Sci. U S A.- 2000.- Vol. 97.- P.1190-5.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9459
    Prefix
    Для гена IL18 в настоящее время обнаружено более 9 аллельных вариантов, для IL-18 связывающего белка более 11 аллельных вариантов. Показано, что наличие того или иного аллельного варианта IL-18 или IL18 связывающего белка ассоциируется с увеличением частоты различных патологических процессов
    Exact
    [17, 18, 23, 24, 29, 33, 37, 46, 67]
    Suffix
    . Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет [9, 28].

30
Kinjo Y., Kawakami K., Uezu K., Yara S., Miyagi K., Koguchi Y., Hoshino T., Okamoto M., Kawase Y., Yokota K., Yoshino K., Takeda K., Akira S., Saito A. Contribution of IL-18 to Th1 response and host defense against infection by Mycobacterium tuberculosis: a comparative study with IL-12p40 // J. Immunol. - 2002. - Vol. 169. - P. 323-9.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25247
    Prefix
    В другой серии экспериментов in vivo на мышах с дефицитом IL-18 и IL-12, зараженных Propionibacterium acnes или Mycobacterium bovis (bacillus Calmette&Guerin [BCG]) также отмечается значительное снижение ответа по Тх1 типу, что доказывает важную роль этих цитокинов в развитии клеточного иммунного ответа
    Exact
    [30, 65]
    Suffix
    . В работе Wei X.Q. с соавторами показано, что у мышей, нокаутированных по гену IL-18 развивается более выраженный коллаген-индуцированный артрит, который сопровождается значительным снижением антиген-индуцированной пролиферации Т-лимфоцитов селезенки, уменьшением уровня продукции IFNγ и TNFα и увеличением продукции IL-4.

31
Klein S.A., Ottmann O.G., Ballas K., Dobmeyer T.S., Pape M., Weidmann E., Hoelzer D., Kalina U. Quantification of human interleukin 18 mRNA expression by competitive reverse transcriptase polymerase chain reaction // Cytokine. - 1999. - Vol. 11. - P. 451-8.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10155
    Prefix
    IL-18 продуцируется в основном макрофагами, в том числе Купферовскими клетками печени [36, 54], и дендритными клетками [62]. Наличие мРНК IL-18 детектируется во многих типах клеток, в частности в T-клетках CD4(+), CD8(+), B- и НК-клетках
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], дендритных клетках [9], астроцитах [7], микроглии [56], в клетках поджелудочной железы [20].

32
Kohno K., Kataoka J., Ohtsuki T., Suemoto Y., Okamoto I., Usui M., Ikeda M., Kurimoto M. IFN-gamma-inducing factor (IGIF) is a costimulatory factor on the activation of Th1 but not Th2 cells and exerts its effect independently of IL-12 // J. Immunol.- 1997.Vol.158.- P. 1541-50.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=5503
    Prefix
    Например, IL-18 активирует созревание Т-хелперов 1 типа (Тх1) и не влияет на пролиферацию Т-хелперов 2 типа (Тх2), в то время как IL-1 не оказывает влияния на пролиферативный ответ и продукцию цитокинов Тх1 типа и индуцирует пролиферацию Тх 2 типа
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Рецептор к IL-18 впервые был выделен и изучен на клеточной линии L428. Структурно рецептор IL18 схож с IL-1 рецептором 1 типа и относится к суперсемейству иммуноглобулин-подобных рецепторов. Рецепторный комплекс IL-18 гетеродимерный и состоит из двух цепей: лиганд-связывающей αцепи (IL-18 рецептор alpha) и β-цепи (IL-18 рецептор beta), которая передает сигнал трансдукции через MyD88/IRAK/TRAF-6/

  2. In-text reference with the coordinate start=13560
    Prefix
    Пролиферация Т-клеток в присутствии IL-18 снижается при добавлении антиIL-2 поликлональных антител, что свидетельствует о том, что IL-18 индуцированная пролиферация Тклеток зависит от участия IL-2
    Exact
    [32, 39]
    Suffix
    . Lauwerys B.R. с соавторами показали, что совместная стимуляция IL-18 и IL-12 спленоцитов мыши вызывает пролиферацию клеток, несущих маркер Ly49C(+)DX5(+)CD3(-)NK. Эти клетки обладают цитотоксической активностью в отношении Yac-1 клеток, являющихся мишенью для мышиных НК-клеток.

  3. In-text reference with the coordinate start=16697
    Prefix
    Ни IL-18, ни анти-CD3-моноклональные антитела не способны самостоятельно индуцировать продукцию IFNγ, и хотя IL-18 самостоятельно в полной мере активирует NF-κB в Тх1, все же этого не достаточно для продукции IFNγ
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Необходима костимуляция Т-клеточного рецептора, приводящая к активации нуклеарного фактора активированных Т-клеток (NF-AT), обязательного компонента для запуска продукции цитокинов Тклетками [74].

33
Kruse S., Kuehr J., Moseler M., Kopp M.V., Kurz T., Deichmann K.A., Foster P.S., Mattes J. Polymorphisms in the IL 18 gene are associated with specific sensitization to common allergens and allergic rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol.- 2003.- Vol.111.- P.117-22.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9459
    Prefix
    Для гена IL18 в настоящее время обнаружено более 9 аллельных вариантов, для IL-18 связывающего белка более 11 аллельных вариантов. Показано, что наличие того или иного аллельного варианта IL-18 или IL18 связывающего белка ассоциируется с увеличением частоты различных патологических процессов
    Exact
    [17, 18, 23, 24, 29, 33, 37, 46, 67]
    Suffix
    . Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет [9, 28].

34
Kunikata T., Torigoe K., Ushio S., Okura T., Ushio C., Yamauchi H., Ikeda M., Ikegami H., Kurimoto M. Constitutive and induced IL-18 receptor expression by various peripheral blood cell subsets as determined by anti-hIL-18R monoclonal antibody // Cell Immunol.- 1998.- Vol.189.- P.135-43.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=6305
    Prefix
    Коститутивно рецептор к IL-18 экспрессируется на макрофагах, Купферовских клетках печени, НК- и НКТ- клетках (65% позитивных НКклеток, 18% позитивных НКТ-клеток), Тх0 и клетках с фенотипом CD19+ (В-клетки) и CD8+
    Exact
    [16, 34]
    Suffix
    . У здоровых субъектов только малая часть CD4+ Tлимфоцитов экспрессирует IL-18 рецептор-альфа, тогда как на CD8+ по сравнению с CD4+ обнаруживается значительно более высокая экспрессия IL-18 рецептора-α [13].

  2. In-text reference with the coordinate start=6727
    Prefix
    Культивирование мононуклеарных клеток периферической крови человека в присутствии IL-12 и митогена вызывает индукцию экспрессии рецептора IL-18 на CD56+ НК-клетках, CD4+ и CD8+ Т-клетках, CD19+ В-клетках
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Уровень экспрессии рецептора IL-18 и продукции IFNγ может использоваться для оценки чувствительности к IL-18. Субклассы Т-лимфоцитов значительно различаются по этим маркерам. Т-клетки мыши, стимулированные анти-CD3/анти-CD28 и IL-12 по-разному отвечают на IL-18: CD4+ Т-клетки экспрессируют наименьший уровень мРНК рецептора IL-18 и продуцируют очень малое количество IFNγ в ответ на IL-18, далее в

35
Lauwerys B.R., Renauld J.C., Houssiau F.A Synergistic proliferation and activation of natural killer cells by interleukin 12 and interleukin 18 // Cytokine.- 1999.- Vol. 11.- P. 822-30.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=13952
    Prefix
    Эти клетки обладают цитотоксической активностью в отношении Yac-1 клеток, являющихся мишенью для мышиных НК-клеток. Кроме того, такая стимуляция вызывает активацию продукции IFNγ, IL-3, IL-6 и TNFα этими клетками
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Интересными представляются данные Tomura M. с соавторами, которые свидетельствуют о том, что комбинации IL-18+IL-12 или IL-18+IL-2 стимулируют пролиферацию клеток, несущих маркер NK1.1+CD3-CD4-CD8-, продукцию ими IFNγ и их цитотоксическую активность, однако такого эффекта не наблюдается при культивировании этих клеток в присутствии IL-12+IL-2 и этих же цитокинов по отдельности [71].

36
Matsui K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Hyodo Y., Hayashi N., Hiroishi K., Kawada N., Okamura H., Nakanishi K., Higashino K. Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4+ NK1.1+ T cells but induces type I T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18 production from Kupffer cells // J. Immunol.- 1997.- Vol.159.- P. 97-106.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10003
    Prefix
    Таким образом, конечный биологический эффект IL-18 в организме зависит от баланса продукции этих белков в различных тканях. IL-18 продуцируется в основном макрофагами, в том числе Купферовскими клетками печени
    Exact
    [36, 54]
    Suffix
    , и дендритными клетками [62]. Наличие мРНК IL-18 детектируется во многих типах клеток, в частности в T-клетках CD4(+), CD8(+), B- и НК-клетках [31]. Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6]

37
McDaniel O.D., Yamout S., Aru G., Moore C.K. IL-18 gene polymorphism and expression correlates with coronary vasculopathy following transplantation // Hum. Immunol.- 2003.- Vol.64.- P.10.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9459
    Prefix
    Для гена IL18 в настоящее время обнаружено более 9 аллельных вариантов, для IL-18 связывающего белка более 11 аллельных вариантов. Показано, что наличие того или иного аллельного варианта IL-18 или IL18 связывающего белка ассоциируется с увеличением частоты различных патологических процессов
    Exact
    [17, 18, 23, 24, 29, 33, 37, 46, 67]
    Suffix
    . Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет [9, 28].

38
Merendino R.A., Di Pasquale G, Sturniolo G.C., Ruello A., Albanese V., Minciullo P.L., Di Mauro S., Gangemi S. Relationship between IL-18 and sICAM-1 serum levels in patients affected by coeliac disease: preliminary considerations // Immunol. Lett.- 2003.- Vol. 85.- P. 257-60.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19402
    Prefix
    В экспериментах in vitro показано, что IL-18 способен стимулировать экспрессию молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM), т.е. этот цитокин участвует в процессе инфильтрации тканей иммунокомпетенными клетками, однако, эта же его активность играет негативную роль, например, в процессе метастазирования опухолевых клеток и патогенезе ревматоидного артрита
    Exact
    [38, 41]
    Suffix
    . НК–клетки являются важным компонентом врожденного иммунного ответа на различные патогены, в том числе вирусные, грибковые, бактериальные инфекции, а также участвуют в противоопухолевой защите. В работе Okamura H. сообщается, что активация литической активности НК-клеток мыши [53] и человека [78], продукция ими IFNγ и IL-8 [57], IL-13, IL-4 [44], экспрессия Fas-лиганда [76] не требует синергично

39
Micallef M.J., Ohtsuki T., Kohno K., Tanabe F., Ushio S., Namba M., Tanimoto T., Torigoe K., Fujii M., Ikeda M., Fukuda S., Kurimoto M. Interferon-gammainducing factor enhances T helper 1 cytokine production by stimulated human T cells: synergism with interleukin-12 for interferon-gamma production // Eur. J. Immunol.- 1996.- Vol. 26.- P. 1647-51.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=11094
    Prefix
    IL-18 обладает плейотропными эффектами в отношении многих типов клеток и влияет на секрецию различных по своей функциональной направленности медиаторов. Есть данные как о про-, так и противовоспалительной активности IL-18. IL-18 стимулирует продукцию таких провоспалительных цитокинов, как IFNγ, GM-CSF
    Exact
    [39, 77, 83]
    Suffix
    , TNFα [12, 83], IL-2 [39], IL-5, IL-6 [50], IL-8, IL-1β [57], простагландин E2 [27] и противовоспалительных: IL-4, IL-13 [44]. На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53].

  2. In-text reference with the coordinate start=11128
    Prefix
    IL-18 обладает плейотропными эффектами в отношении многих типов клеток и влияет на секрецию различных по своей функциональной направленности медиаторов. Есть данные как о про-, так и противовоспалительной активности IL-18. IL-18 стимулирует продукцию таких провоспалительных цитокинов, как IFNγ, GM-CSF [39, 77, 83] , TNFα [12, 83], IL-2
    Exact
    [39]
    Suffix
    , IL-5, IL-6 [50], IL-8, IL-1β [57], простагландин E2 [27] и противовоспалительных: IL-4, IL-13 [44]. На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53].

  3. In-text reference with the coordinate start=13560
    Prefix
    Пролиферация Т-клеток в присутствии IL-18 снижается при добавлении антиIL-2 поликлональных антител, что свидетельствует о том, что IL-18 индуцированная пролиферация Тклеток зависит от участия IL-2
    Exact
    [32, 39]
    Suffix
    . Lauwerys B.R. с соавторами показали, что совместная стимуляция IL-18 и IL-12 спленоцитов мыши вызывает пролиферацию клеток, несущих маркер Ly49C(+)DX5(+)CD3(-)NK. Эти клетки обладают цитотоксической активностью в отношении Yac-1 клеток, являющихся мишенью для мышиных НК-клеток.

40
Monteforte G.M., Takeda K., Rodriguez-Sosa M., Akira S., David J.R., Satoskar A.R. Genetically resistant mice lacking IL-18 gene develop Th1 response and control cutaneous Leishmania major infection // J. Immunol.- 2000.- Vol.164.- P. 5890-3.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=24343
    Prefix
    Оказалось, что мыши имеющие недостаток экспрессии гена IL-18 (нокаут-мыши) вполне жизнеспособны и могут производить потомство. У этих мышей не имеется очевидных гистопатологических изменений. Тем не менее, наблюдается восприимчивость к некоторым инфекционным агентам, например, к внутриклеточному паразиту Leishmania major
    Exact
    [40]
    Suffix
    . У этих инфицированных мышей наблюдается более низкая продукция IFNγ и более высокий уровень продукции IL-4 по сравнению с инфицированными гетерозиготными или с диким генотипом мышами. В работе [51] показано, что введение IL-18 дефицитным по гену IL-18 мышам, инфицированным Leishmania major, коррегирует протективный иммунитет.

41
Morel J.C., Park C.C., Zhu K., Kumar P., Ruth J.H., Koch A.E. Signal transduction pathways involved in rheumatoid arthritis synovial fibroblast interleukin18-induced vascular cell adhesion molecule-1 expression // J. Biol. Chem.- 2002.- Vol. 277.- P. 34679-91.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=19402
    Prefix
    В экспериментах in vitro показано, что IL-18 способен стимулировать экспрессию молекул адгезии (ICAM-1 и VCAM), т.е. этот цитокин участвует в процессе инфильтрации тканей иммунокомпетенными клетками, однако, эта же его активность играет негативную роль, например, в процессе метастазирования опухолевых клеток и патогенезе ревматоидного артрита
    Exact
    [38, 41]
    Suffix
    . НК–клетки являются важным компонентом врожденного иммунного ответа на различные патогены, в том числе вирусные, грибковые, бактериальные инфекции, а также участвуют в противоопухолевой защите. В работе Okamura H. сообщается, что активация литической активности НК-клеток мыши [53] и человека [78], продукция ими IFNγ и IL-8 [57], IL-13, IL-4 [44], экспрессия Fas-лиганда [76] не требует синергично

42
Naik S.M., Cannon G., Burbach G.J., Singh S.R., Swerlick R.A., Wilcox J.N., Ansel J.C., Caughman S.W. Human keratinocytes constitutively express interleukin-18 and secrete biologically active interleukin-18 after treatment with pro-inflammatory mediators and dinitrochlorobenzene // J. Invest. Dermatol.- 1999.Vol.113.- P. 766-72.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10260
    Prefix
    Наличие мРНК IL-18 детектируется во многих типах клеток, в частности в T-клетках CD4(+), CD8(+), B- и НК-клетках [31]. Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах
    Exact
    [42]
    Suffix
    , миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], дендритных клетках [9], астроцитах [7], микроглии [56], в клетках поджелудочной железы [20].

43
Nakamura K., Okamura H., Wada M., Nagata K., Tamura T. Endotoxin-induced serum factor that stimulates gamma interferon production // Infect. Immun.- 1989.- Vol.57.- P. 590-5.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=1775
    Prefix
    E&mail: e&yakushenko@mail.ru, ici@ksn.ru Обзоры Интерлейкин-18 (IL-18, (IFNγ)-inducing factor, IGIF) впервые был описан в 1989 году как новый, ранее неизвестный фактор, индуцирующий продукцию интерферона γ (IFNγ). Высокий уровень IFNγ был обнаружен в сыворотке мышей на фоне инфицирования Propionibacterium acnes и введения ЛПС
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Позже, в 1995 году Okamura H. с соавторами [53] выделили этот фактор из экстракта клеток печени мышей, зараженных P. acnes и стимулированных ЛПС, и более подробно описали его. IL-18, являясь плейотропным провоспалительным цитокином, стимулирует продукцию IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, молекул адгезии и факторов апоптоза, увеличивает пролиферативную активность Т-лимфоцитов, повышает литическую активност

44
Nakanishi K., Yoshimoto T., Tsutsui H., Okamura H. Interleukin-18 is a unique cytokine that stimulates both Th1 and Th2 responses depending on its cytokine milieu // Cytokine Growth Factor Rev.2001.- Vol.12.- P. 53-72.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=2253
    Prefix
    IL-18, являясь плейотропным провоспалительным цитокином, стимулирует продукцию IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, молекул адгезии и факторов апоптоза, увеличивает пролиферативную активность Т-лимфоцитов, повышает литическую активность НК-клеток. IL-18 участвует в формировании клеточного и гуморального
    Exact
    [44]
    Suffix
    , врожденного и приобретенного иммунного ответов [10]. Вышеперечиленные эффекты этого цитокина позволяют рассматривать его как один из ключевых факторов противоинфекционной и противоопухолевой защиты организма.

  2. In-text reference with the coordinate start=11228
    Prefix
    IL-18 стимулирует продукцию таких провоспалительных цитокинов, как IFNγ, GM-CSF [39, 77, 83] , TNFα [12, 83], IL-2 [39], IL-5, IL-6 [50], IL-8, IL-1β [57], простагландин E2 [27] и противовоспалительных: IL-4, IL-13
    Exact
    [44]
    Suffix
    . На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53].

  3. In-text reference with the coordinate start=19809
    Prefix
    НК–клетки являются важным компонентом врожденного иммунного ответа на различные патогены, в том числе вирусные, грибковые, бактериальные инфекции, а также участвуют в противоопухолевой защите. В работе Okamura H. сообщается, что активация литической активности НК-клеток мыши [53] и человека [78], продукция ими IFNγ и IL-8 [57], IL-13, IL-4
    Exact
    [44]
    Suffix
    , экспрессия Fas-лиганда [76] не требует синергичного действия IL-18 с другими цитокинами, хотя, как уже упоминалось выше, введение IL-18 с IL-12 [12] или IL-2 [61] значительно более эффективно усиливает синтез IFNγ и цитотоксическую активность против опухолевых клеток [55].

45
Nolan K.F., Greaves D.R., Waldmann H. The human interleukin 18 gene IL18 maps to 11q22.2-q22.3, closely linked to the DRD2 gene locus and distinct from mapped IDDM loci // Genomics.- 1998.- Vol.51.- P. 161-3.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=2721
    Prefix
    Кроме того, есть данные о том, что IL-18 в ряде случаев может выступать в качестве патогенетического фактора в формировании некоторых заболеваний, сопровождающихся острым и хроническим воспалением. У человека ген IL-18 расположен в 11q22.2-q22.3 хромосоме
    Exact
    [45]
    Suffix
    , у мыши в 9 хромосоме [60]. Ген IL-18 у мыши содержит семь экзонов, две промоторные области, которые находятся в первом и втором экзонах. Причем, конститутивная экспрессия гена зависит от активности промотора во втором экзоне, тогда как активизация промотора первого экзона происходит при стимуляции макрофагов и Т-клеток.

46
Nolsoe R.L., Pociot F., Novick D., Rubinstein M., Kim S.H., Dinarello C.A., Mandrup-Poulsen T. Mutation scan of a type 1 diabetes candidate gene: the human interleukin-18 binding protein gene // Ann .N. Y. Acad .Sci.- 2003 .- Vol. 1005.- P. 332-9.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9459
    Prefix
    Для гена IL18 в настоящее время обнаружено более 9 аллельных вариантов, для IL-18 связывающего белка более 11 аллельных вариантов. Показано, что наличие того или иного аллельного варианта IL-18 или IL18 связывающего белка ассоциируется с увеличением частоты различных патологических процессов
    Exact
    [17, 18, 23, 24, 29, 33, 37, 46, 67]
    Suffix
    . Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет [9, 28].

47
Nomaguchi H., Jahan N., Mandal B.C., Yogi Y., Kawatsu K., Yoshizawa Y., Okamura H., Makino M. IL-12 and IL-18 synergistically induce the bactericidal activity of murine peritoneal cells against M. leprae // Nihon Hansenbyo Gakkai Zasshi.- 2001.- Vol. 70.P. 113-9.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18769
    Prefix
    Nomaguchi H. с соавторами продемонстрировали, что IL-18 и IL-12 стимулируют NO-зависимую бактериальную активность перитонеальных макрофагов мыши против Mycobacterium leprae через продукцию IFNγ Т-клетками
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Есть данные, что именно Тх1, а не Тх2, индуцируют продукцию NO макрофагами [69]. Между регуляцией продукции IL-18 и NO существует отрицательная обратная связь. Оксид азота подавляет процессинг (созревание) IL-18, ингибируя активность каспазы1 в перитонеальных макрофагах мыши [28].

48
Novick D., Kim S.H., Fantuzzi G., Reznikov L.L., Dinarello C.A., Rubinstein M. Interleukin-18 binding protein: a novel modulator of the Th1 cytokine response // Immunity.- 1999.- Vol. 10.- P. 127-36.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8140
    Prefix
    IL-18 связывающий белок является циркулирующим антагонистом IL-18, который эффективно блокирует IL-18 путем формирования 1:1 высоко аффинного комплекса (Kd=400pM) и тем самым нейтрализует эффекторные функции IL-18, ведя к супрессии продукции IFNγ. Таким образом, IL-18 связывающий белок выступает в качестве растворимого рецептора - «ловушки»
    Exact
    [11, 48]
    Suffix
    . Кроме того, в наших исследованиях показано, что IL-18 связывающий протеин отменяет стимулирующее действие IL18 на продукцию TNFα мононуклеарами периферической крови человека in vitro [83]. Экспрессия мРНК IL-18 связывающего белка осуществляется во многих типах клеток, включая клетки ткани сердца, мозга, легких и селезенки.

49
Novick D., Schwartsburd B., Pinkus R. Suissa D., Belzer I., Sthoeger Z., Keane W.F., Chvatchko Y., Kim S.H., Fantuzzi G., Dinarello C.A., Rubinstein M. A novel IL-18BP ELISA shows elevated serum IL18BP in sepsis and extensive decrease of free IL-18 // Cytokine.- 2001.- Vol. 14.- P. 334-42.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8580
    Prefix
    Экспрессия мРНК IL-18 связывающего белка осуществляется во многих типах клеток, включая клетки ткани сердца, мозга, легких и селезенки. Концентрация сывороточного IL-18 связывающего белка в группе здоровых людей составляет 2.15±0.15 ng/ml
    Exact
    [49]
    Suffix
    . В отличие от IL-18 рецептора, IL-18 связывающий белок высокогомологичен протеинам, которые кодируются поксвирусами. Так, на примере вируса контагиозного моллюска, было продемонстрировано, что продукция гомологичных IL-18 связывающему белку протеинов способна ингибировать продукцию IFNγ, индуцированную IL-18 [81].

50
Ogura T., Ueda H., Hosohara K., Tsuji R., Nagata Y., Kashiwamura S., Okamura H. Interleukin-18 stimulates hematopoietic cytokine and growth factor formation and augments circulating granulocytes in mice // Blood.- 2001.- Vol. 98.- P. 2101-7.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=11145
    Prefix
    Есть данные как о про-, так и противовоспалительной активности IL-18. IL-18 стимулирует продукцию таких провоспалительных цитокинов, как IFNγ, GM-CSF [39, 77, 83] , TNFα [12, 83], IL-2 [39], IL-5, IL-6
    Exact
    [50]
    Suffix
    , IL-8, IL-1β [57], простагландин E2 [27] и противовоспалительных: IL-4, IL-13 [44]. На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53].

  2. In-text reference with the coordinate start=15783
    Prefix
    Кроме того, IL-18 стимулирует секрецию гемопоэтических факторов IL5, IL-6 и G-CSF CD4+ Т-лимфоцитами и макрофагами мышей, что сопровождается стимуляцией пролиферации гемопоэтических клеток, и в части случаев приводит к нейтрофилии и эозинофилии
    Exact
    [50]
    Suffix
    , т.е. IL-18 опосредованно может участвовать в регуляции гемопоэза. IL-18 играет важную роль в функционировании Тх1 типа, являясь ростовым и дифференцировочным фактором для них. Есть данные о том, что рецептор IL-18 селективно экспрессируется на Тх1 и не экспрессируется на Тх2.

51
Ohkusu K., Yoshimoto T., Takeda K., Ogura T., Kashiwamura S., Iwakura Y., Akira S., Okamura H., Nakanishi K. Potentiality of interleukin-18 as a useful reagent for treatment and prevention of Leishmania major infection // Infect. Immun. – 2000.- Vol. 68.- P. 2449-56.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=24547
    Prefix
    У этих инфицированных мышей наблюдается более низкая продукция IFNγ и более высокий уровень продукции IL-4 по сравнению с инфицированными гетерозиготными или с диким генотипом мышами. В работе
    Exact
    [51]
    Suffix
    показано, что введение IL-18 дефицитным по гену IL-18 мышам, инфицированным Leishmania major, коррегирует протективный иммунитет. Аналогичные результаты получены на мышах, нокаутированных по гену IL18 инфицированных Staphylococcus aureus.

52
Okamura H., Kashiwamura S., Tsutsui H., Yoshimoto T., Nakanishi K. Regulation of interferongamma production by IL-12 and IL-18 // Curr Opin Immunol.- 1998.- Vol. 10.- P. 259-64.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=11517
    Prefix
    Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53]. Для продукции IFNγ Т-клетками требуется синергичное действие IL-18 и IL-12
    Exact
    [2, 52]
    Suffix
    , в то время как НК-клеткам достаточно взаимодействия только с IL-18 [22, 76], хотя синергичное влияние IL-18 и IL-12 оказывает более сильный эффект [12]. Следует отметить, что биологические эффекты IL-18 и IL-12 во многом схожи: оба цитокина опосредуют активность Т-хелперов 1 типа и НК-клеток, однако структура и механизмы биологического действия различны.

53
Okamura H., Nagata K., Komatsu T., Tanimoto T., Nukata Y., Tanabe F., Akita K., Torigoe K., Okura T., Fukuda S. et al. A novel costimulatory factor for gamma interferon induction found in the livers of mice causes endotoxic shock // Infect. Immun.- 1995.- Vol. 63.- p. 3966-72.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=1823
    Prefix
    E&mail: e&yakushenko@mail.ru, ici@ksn.ru Обзоры Интерлейкин-18 (IL-18, (IFNγ)-inducing factor, IGIF) впервые был описан в 1989 году как новый, ранее неизвестный фактор, индуцирующий продукцию интерферона γ (IFNγ). Высокий уровень IFNγ был обнаружен в сыворотке мышей на фоне инфицирования Propionibacterium acnes и введения ЛПС [43]. Позже, в 1995 году Okamura H. с соавторами
    Exact
    [53]
    Suffix
    выделили этот фактор из экстракта клеток печени мышей, зараженных P. acnes и стимулированных ЛПС, и более подробно описали его. IL-18, являясь плейотропным провоспалительным цитокином, стимулирует продукцию IFNγ, TNFα, IL-1, IL-2, молекул адгезии и факторов апоптоза, увеличивает пролиферативную активность Т-лимфоцитов, повышает литическую активность НК-клеток.

  2. In-text reference with the coordinate start=4490
    Prefix
    Каспаза 3 разрезает как молекулу-прекурсор, так и зрелую молекулу IL-18 в области Asp(71)– Ser(72) или Asp(76)-Asn(77), что приводит к продукции биологически неактивных деградированных полипептидов. То есть, каспаза 3 может служить негативным регулятором продукции IL-18 [3]. Зрелый белок IL-18 - это гликозилированный протеин с молекулярным весом 18,3 кДа и изоэлектрической точкой 4,9
    Exact
    [53]
    Suffix
    . IL-18 относится к семейству IL-1. Первоначально, из-за гомологии с семейством IL-1, IL-18 получил название IL-1γ, но как оказалось впоследствии, IL-18 не связывается с рецептором IL-1 I типа и поэтому выделен как новый цитокин, IL-18.

  3. In-text reference with the coordinate start=11438
    Prefix
    На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Для продукции IFNγ Т-клетками требуется синергичное действие IL-18 и IL-12 [2, 52], в то время как НК-клеткам достаточно взаимодействия только с IL-18 [22, 76], хотя синергичное влияние IL-18 и IL-12 оказывает более сильный эффект [12].

  4. In-text reference with the coordinate start=19687
    Prefix
    НК–клетки являются важным компонентом врожденного иммунного ответа на различные патогены, в том числе вирусные, грибковые, бактериальные инфекции, а также участвуют в противоопухолевой защите. В работе Okamura H. сообщается, что активация литической активности НК-клеток мыши
    Exact
    [53]
    Suffix
    и человека [78], продукция ими IFNγ и IL-8 [57], IL-13, IL-4 [44], экспрессия Fas-лиганда [76] не требует синергичного действия IL-18 с другими цитокинами, хотя, как уже упоминалось выше, введение IL-18 с IL-12 [12] или IL-2 [61] значительно более эффективно усиливает синтез IFNγ и цитотоксическую активность против опухолевых клеток [55].

54
Okamura H., Tsutsi H., Komatsu T., Yutsudo M., Hakura A., Tanimoto T., Torigoe K., Okura T., Nukada Y., Hattori K., et al. Cloning of a new cytokine that induces IFN- gamma production by T cells // Nature.- 1995.- Vol. 378.- P. 88-91.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10003
    Prefix
    Таким образом, конечный биологический эффект IL-18 в организме зависит от баланса продукции этих белков в различных тканях. IL-18 продуцируется в основном макрофагами, в том числе Купферовскими клетками печени
    Exact
    [36, 54]
    Suffix
    , и дендритными клетками [62]. Наличие мРНК IL-18 детектируется во многих типах клеток, в частности в T-клетках CD4(+), CD8(+), B- и НК-клетках [31]. Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6]

55
Osaki T., Hashimoto W., Gambotto A., Okamura H., Robbins P.D., Kurimoto M., Lotze M.T., Tahara H. Potent antitumor effects mediated by local expression of the mature form of the interferon-gamma inducing factor, interleukin-18 (IL-18) // Gene Ther.- 1999.Vol. 6.- P. 808-15.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=20081
    Prefix
    , что активация литической активности НК-клеток мыши [53] и человека [78], продукция ими IFNγ и IL-8 [57], IL-13, IL-4 [44], экспрессия Fas-лиганда [76] не требует синергичного действия IL-18 с другими цитокинами, хотя, как уже упоминалось выше, введение IL-18 с IL-12 [12] или IL-2 [61] значительно более эффективно усиливает синтез IFNγ и цитотоксическую активность против опухолевых клеток
    Exact
    [55]
    Suffix
    . В работе Hunter C.A. с соавторами cообщается о том, что рIL-18 (> 10 нг/мл) стимулирует продукцию IFNγ активированными НК-клетками в 5 – 10 раз эффективнее, чем IL-1α и IL-1β [22]. Kalina U. показали, что IL-18 самостоятельно не способен стимулировать пролиферацию НК-клеток [26], однако в комбинации с IL-10 стимулирует пролиферацию, цитотоксическую активность и продукцию IFNγ НК-клетками [5].

56
Prinz M., Hanisch U.K. Murine microglial cells produce and respond to interleukin-18 // J. Neurochem.- 1999.- Vol. 72.- p. 2215-8.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10486
    Prefix
    Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], дендритных клетках [9], астроцитах [7], микроглии
    Exact
    [56]
    Suffix
    , в клетках поджелудочной железы [20]. Тот факт, что экспрессия гена IL-18 столь широко представлена в различных типах клеток, свидетельствует об участии этого цитокина не только в формировании иммунного ответа, но также и в регуляции других физиологических процессов в различных тканях и органах.

57
Puren A.J., Fantuzzi G., Gu Y., Su M.S., Dinarello C.A. Interleukin-18 (IFNgamma-inducing factor) induces IL-8 and IL-1beta via TNFalpha production from non-CD14+ human blood mononuclear cells // J. Clin. Invest.- 1998.- Vol. 101.- P. 711-21.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=11163
    Prefix
    Есть данные как о про-, так и противовоспалительной активности IL-18. IL-18 стимулирует продукцию таких провоспалительных цитокинов, как IFNγ, GM-CSF [39, 77, 83] , TNFα [12, 83], IL-2 [39], IL-5, IL-6 [50], IL-8, IL-1β
    Exact
    [57]
    Suffix
    , простагландин E2 [27] и противовоспалительных: IL-4, IL-13 [44]. На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53].

  2. In-text reference with the coordinate start=15330
    Prefix
    Так, IL-18 стимулирует продукцию IL-8, МIP-1α (macrophage inflammatory protein-1α), MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) мононуклеарными клетками периферической крови человека. Этот эффект IL-18 опосредуется через стимуляцию продукции TNFα, который в свою очередь и запускает каскад вышеназванных провоспалительных цитокинов
    Exact
    [57]
    Suffix
    . В другой работе этой же группы авторов [58] описывается значительно более сильный (в 3-5 раз) эффект на продукцию IFNγ, IL6 и IL-8 при культивировании МНК ПК в присутствии IL-18 совместно с ЛПС.

  3. In-text reference with the coordinate start=19790
    Prefix
    НК–клетки являются важным компонентом врожденного иммунного ответа на различные патогены, в том числе вирусные, грибковые, бактериальные инфекции, а также участвуют в противоопухолевой защите. В работе Okamura H. сообщается, что активация литической активности НК-клеток мыши [53] и человека [78], продукция ими IFNγ и IL-8
    Exact
    [57]
    Suffix
    , IL-13, IL-4 [44], экспрессия Fas-лиганда [76] не требует синергичного действия IL-18 с другими цитокинами, хотя, как уже упоминалось выше, введение IL-18 с IL-12 [12] или IL-2 [61] значительно более эффективно усиливает синтез IFNγ и цитотоксическую активность против опухолевых клеток [55].

58
Puren A.J., Razeghi P., Fantuzzi G., Dinarello C.A. Interleukin-18 enhances lipopolysaccharide-induced interferon-gamma production in human whole blood cultures // J. Infect. Dis.- 1998.- Vol. 178.- P. 1830-4.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15376
    Prefix
    Так, IL-18 стимулирует продукцию IL-8, МIP-1α (macrophage inflammatory protein-1α), MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1) мононуклеарными клетками периферической крови человека. Этот эффект IL-18 опосредуется через стимуляцию продукции TNFα, который в свою очередь и запускает каскад вышеназванных провоспалительных цитокинов [57]. В другой работе этой же группы авторов
    Exact
    [58]
    Suffix
    описывается значительно более сильный (в 3-5 раз) эффект на продукцию IFNγ, IL6 и IL-8 при культивировании МНК ПК в присутствии IL-18 совместно с ЛПС. Кроме того, IL-18 стимулирует секрецию гемопоэтических факторов IL5, IL-6 и G-CSF CD4+ Т-лимфоцитами и макрофагами мышей, что сопровождается стимуляцией пролиферации гемопоэтических клеток, и в части случаев приводит к нейтрофилии и эозинофилии [50

59
Robinson D., Shibuya K., Mui A., Zonin F., Murphy E., Sana T., Hartley S.B., Menon S., Kastelein R., Bazan F., O’Garra A. IGIF does not drive Th1 development but synergizes with IL-12 for interferongamma production and activates IRAK and NfkappaB // Immunity.- 1997.- Vol. 7.- P. 571-81.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=12193
    Prefix
    Так, IL-12 стимулирует активность Т-хелперов 1 типа и продукцию IFNγ через активацию Janus kinases (JAKs) JAK2 и Tyk2 и транскрипционные факторы STAT 3 и STAT 4 [4], в то время как стимуляция IL-18 приводит к активации c-Jun NH2-terminal kinase (JNK) и транскрипционного фактора p65/p50 NFkappaB (nuclear factor)
    Exact
    [59]
    Suffix
    . То есть синергичное действие этих двух цитокинов объясняется более полным перекрытием при совместном действии всех путей активации транскрипции. Кроме того, есть данные о том, что IL-12 стимулирует экспрессию рецептора IL-18 на Тх1 типа и на Т-клетках, стимулированных иммобилизованными анти-CD3 и антиCD28 моноклональными антителами.

  2. In-text reference with the coordinate start=17176
    Prefix
    Культивирование мышиных, стимулированных антигеном, наивных CD4+ Т-клеток в присутствии IL-18 и IL-12 приводит к дифференцировке этих клеток в Тх1. Использование одного IL-18 не дает такого эффекта, т.е. IL-18 выступает костимулятором в процессе дифференцировки наивных CD4+ клеток
    Exact
    [59]
    Suffix
    . Кроме того, известно, что IL-18 стимулирует Fas-ligand опосредованную цитотоксичность Тх1, и не влияет на указанную активность Тх0 и Тх2. Антитела против IFNγ не блокируют IL-18 индуцированную цитотоксичность Тх1 клеток.

60
Rothe H., Jenkins N.A., Copeland N.G., Kolb H. Active stage of autoimmune diabetes is associated with the expression of a novel cytokine, IGIF, which is located near Idd2 // J. Clin. Invest. –1997.- Vol. 99.- P. 469-74.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=2748
    Prefix
    Кроме того, есть данные о том, что IL-18 в ряде случаев может выступать в качестве патогенетического фактора в формировании некоторых заболеваний, сопровождающихся острым и хроническим воспалением. У человека ген IL-18 расположен в 11q22.2-q22.3 хромосоме [45], у мыши в 9 хромосоме
    Exact
    [60]
    Suffix
    . Ген IL-18 у мыши содержит семь экзонов, две промоторные области, которые находятся в первом и втором экзонах. Причем, конститутивная экспрессия гена зависит от активности промотора во втором экзоне, тогда как активизация промотора первого экзона происходит при стимуляции макрофагов и Т-клеток.

61
Son Y.I., Dallal R.M., Mailliard R.B., Egawa S., Jonak Z.L., Lotze M.T. Interleukin-18 (IL-18) synergizes with IL-2 to enhance cytotoxicity, interferongamma production, and expansion of natural killer cells // Cancer Res.- 2001.- Vol. 61.- P. 884-8.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=13353
    Prefix
    Так, рIL-18 не влияет на пролиферацию Т- и НКклеток без дополнительной стимуляции другими цитокинами, например, IL-2. IL-2 и IL-18 проявляют синергичное стимулирующее действие в отношении пролиферации, цитотоксичности и продукции IFNγ мононуклеарными клетками периферической крови человека
    Exact
    [26, 61]
    Suffix
    . Пролиферация Т-клеток в присутствии IL-18 снижается при добавлении антиIL-2 поликлональных антител, что свидетельствует о том, что IL-18 индуцированная пролиферация Тклеток зависит от участия IL-2 [32, 39].

  2. In-text reference with the coordinate start=19972
    Prefix
    В работе Okamura H. сообщается, что активация литической активности НК-клеток мыши [53] и человека [78], продукция ими IFNγ и IL-8 [57], IL-13, IL-4 [44], экспрессия Fas-лиганда [76] не требует синергичного действия IL-18 с другими цитокинами, хотя, как уже упоминалось выше, введение IL-18 с IL-12 [12] или IL-2
    Exact
    [61]
    Suffix
    значительно более эффективно усиливает синтез IFNγ и цитотоксическую активность против опухолевых клеток [55]. В работе Hunter C.A. с соавторами cообщается о том, что рIL-18 (> 10 нг/мл) стимулирует продукцию IFNγ активированными НК-клетками в 5 – 10 раз эффективнее, чем IL-1α и IL-1β [22].

62
Stober D., Schirmbeck R., Reimann J. IL-12/IL18-dependent IFN-gamma releases by murine dendritic cells // J. Immunol.- 2001.- Vol. 167.- P. 957-65.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10035
    Prefix
    Таким образом, конечный биологический эффект IL-18 в организме зависит от баланса продукции этих белков в различных тканях. IL-18 продуцируется в основном макрофагами, в том числе Купферовскими клетками печени [36, 54], и дендритными клетками
    Exact
    [62]
    Suffix
    . Наличие мРНК IL-18 детектируется во многих типах клеток, в частности в T-клетках CD4(+), CD8(+), B- и НК-клетках [31]. Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], ден

63
Stoll S., Muller G., Kurimoto M., Saloga J., Tanimoto T., Yamauchi H., Okamura H., Knop J., Enk A.H. Production of IL-18 (IFN-gamma-inducing factor) messenger RNA and functional protein by murine keratinocytes // J. Immunol.- 1997.- Vol. 159.- P. 298302.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=10358
    Prefix
    Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах
    Exact
    [63]
    Suffix
    , остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], дендритных клетках [9], астроцитах [7], микроглии [56], в клетках поджелудочной железы [20]. Тот факт, что экспрессия гена IL-18 столь широко представлена в различных типах клеток, свидетельствует об участии этого цитокина не только в формировании иммунного ответа, но также и в регуляции других физиологических процессов в

  2. In-text reference with the coordinate start=23241
    Prefix
    Введение мышам анти-СD4 и IL-18 отменяет стимулирующий эффект IL-18 на уровень продукции IL-4, IL-13 и IgE [84]. Известно, что эпителиальные клетки и кератиноциты, основные мишени при астме и атопическом дерматите, конститутивно экспрессируют IL-18
    Exact
    [63]
    Suffix
    , а, учитывая вышеприведенные данные, можно предположить, что IL-18 является одним из патогенетических звеньев аллергического воспаления при этих заболеваниях. Еще одним доказательством стимулирующего участия IL-18 в гуморальном иммунном ответе служит его значительно более высокий уровень в сыворотке крови больных Lepromatous leprosy, инфекции, в основном стимулирующей Тх2, чем при Tuberculoid lep

64
Sugawara S., Uehara A., Nochi T., Yamaguchi T., Ueda H., Sugiyama A., Hanzawa K., Kumagai K., Okamura H., Takada H. Neutrophil proteinase 3-mediated induction of bioactive IL-18 secretion by human oral epithelial cells // J. Immunol.- 2001.- Vol. 167.- P.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=4100
    Prefix
    В процессинге IL-18 человека кроме каспазы-1, участвуют также и другие ферменты – нейтрофильная протеиназа 3 (миелобластин) и каспаза 3 (CPP32). Миелобластин в комбинации с ЛПС и IFNγ стимулирует секрецию биоактивного IL-18 независимо от присутствия каспазы-1 в эпителиальных клетках пищеварительного тракта
    Exact
    [64]
    Suffix
    . Каспаза 3 разрезает как молекулу-прекурсор, так и зрелую молекулу IL-18 в области Asp(71)– Ser(72) или Asp(76)-Asn(77), что приводит к продукции биологически неактивных деградированных полипептидов.

65
8-75. 65. Takeda K., Tsutsui H., Yoshimoto T., Adachi O., Yoshida N., Kishimoto T., Okamura H., Nakanishi K., Akira S. Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice // Immunity.- 1998.- Vol. 8.P. 383-90.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25247
    Prefix
    В другой серии экспериментов in vivo на мышах с дефицитом IL-18 и IL-12, зараженных Propionibacterium acnes или Mycobacterium bovis (bacillus Calmette&Guerin [BCG]) также отмечается значительное снижение ответа по Тх1 типу, что доказывает важную роль этих цитокинов в развитии клеточного иммунного ответа
    Exact
    [30, 65]
    Suffix
    . В работе Wei X.Q. с соавторами показано, что у мышей, нокаутированных по гену IL-18 развивается более выраженный коллаген-индуцированный артрит, который сопровождается значительным снижением антиген-индуцированной пролиферации Т-лимфоцитов селезенки, уменьшением уровня продукции IFNγ и TNFα и увеличением продукции IL-4.

66
Takeuchi M., Nishizaki Y., Sano O., Ohta T., Ikeda M., Kurimoto M. Immunohistochemical and immuno-electron-microscopic detection of interferongamma-inducing factor («interleukin-18») in mouse intestinal epithelial cells // Cell Tissue Res.- 1997.Vol. 289. - P. 499-503.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10432
    Prefix
    Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах [77], клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника
    Exact
    [66]
    Suffix
    , дендритных клетках [9], астроцитах [7], микроглии [56], в клетках поджелудочной железы [20]. Тот факт, что экспрессия гена IL-18 столь широко представлена в различных типах клеток, свидетельствует об участии этого цитокина не только в формировании иммунного ответа, но также и в регуляции других физиологических процессов в различных тканях и органах.

67
Tamura K., Fukuda Y., Sashio H., Takeda N., Bamba H., Kosaka T., Fukui S.Sawada K., Tamura K., Satomi M., Yamada T., Yamamura T., Yamamoto Y., Furuyama J., Okamura H., Shimoyama T. IL18 polymorphism is associated with an increased risk of Crohn’s disease // J. Gastroenterol.- 2002.- Vol. 37.- P. 111-6.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9459
    Prefix
    Для гена IL18 в настоящее время обнаружено более 9 аллельных вариантов, для IL-18 связывающего белка более 11 аллельных вариантов. Показано, что наличие того или иного аллельного варианта IL-18 или IL18 связывающего белка ассоциируется с увеличением частоты различных патологических процессов
    Exact
    [17, 18, 23, 24, 29, 33, 37, 46, 67]
    Suffix
    . Экспрессия гена IL18 связывающего белка также происходит с участием альтернативного сплайсинга с образованием различных изоформ мРНК IL-18 связывающего белка: у мышей образуется 2 изоформы мРНК, у человека образуется 4 изоформы мРНК, причем 2 изоформы могут нейтрализовать IL-18, а две нет [9, 28].

68
Tan J., Crucian B.E., Chang A.E., Aruga E., Aruga A., Dovhey S.E., Tanigawa K., Yu H. Interferon-gamma-inducing factor elicits antitumor immunity in association with interferon-gamma production // J. Immunother.- 1998.- Vol. 21.- P. 48-55.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16259
    Prefix
    Есть данные о том, что рецептор IL-18 селективно экспрессируется на Тх1 и не экспрессируется на Тх2. И это дает возможность предполагать прямое действие IL-18 на Тх1 типа [82]. IL-18 in vitro стимулирует продукцию IFNγ Тх1 типа, стимулированными анти-CD3 антителами, независимо от присутствия IL-12
    Exact
    [68]
    Suffix
    . В работе Kohno K. с соавторами продемонстрировано, что IL18 стимулирует продукцию IFNγ, экспрессию альфа-цепи рецептора IL-2 и пролиферацию, только на стимулированных анти-CD3, КонА, IL-12 или антигеном, Тх1 типа.

69
Taub D.D., Cox G.W. Murine Th1 and Th2 cell clones differentially regulate macrophage nitric oxide production // J Leukoc Biol .- 1995.- Vol. 58.- P. 80-9.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18850
    Prefix
    Nomaguchi H. с соавторами продемонстрировали, что IL-18 и IL-12 стимулируют NO-зависимую бактериальную активность перитонеальных макрофагов мыши против Mycobacterium leprae через продукцию IFNγ Т-клетками [47]. Есть данные, что именно Тх1, а не Тх2, индуцируют продукцию NO макрофагами
    Exact
    [69]
    Suffix
    . Между регуляцией продукции IL-18 и NO существует отрицательная обратная связь. Оксид азота подавляет процессинг (созревание) IL-18, ингибируя активность каспазы1 в перитонеальных макрофагах мыши [28].

70
Tomura M., Maruo S., Mu J., Zhou X.Y., Ahn H.J., Hamaoka T., Okamura H., Nakanishi K., Clark S., Kurimoto M., Fujiwara H. Differential capacities of CD4+, CD8+, and CD4-CD8- T cell subsets to express IL-18 receptor and produce IFN-gamma in response to IL-18 // J. Immunol.- 1998.- Vol. 160.- P. 3759-65.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7377
    Prefix
    отвечают на IL-18: CD4+ Т-клетки экспрессируют наименьший уровень мРНК рецептора IL-18 и продуцируют очень малое количество IFNγ в ответ на IL-18, далее в этом ряду располагаются CD8+, и наибольшей отвечаемостью обладают клетки CD4- CD8-. То есть, отвечаемость Тклеток на IL-18 индуцируется активизацией TCR/ CD28 (в данном случае с помощью IL-12) и зависит от уровня экспрессии рецептора IL-18
    Exact
    [70]
    Suffix
    . При стимуляции Тх1 и Тх2 типа с помощью анти-CD3, IL12 и IL-18, только Тх1 значительно усиливают продукцию IFNγ в ответ на присутствие IL-18, что объясняется разным уровнем экспрессии рецепторов к IL-18 на этих клетках [86].

  2. In-text reference with the coordinate start=12675
    Prefix
    Кроме того, есть данные о том, что IL-12 стимулирует экспрессию рецептора IL-18 на Тх1 типа и на Т-клетках, стимулированных иммобилизованными анти-CD3 и антиCD28 моноклональными антителами. Причем, IL12 стимулирует экспрессию рецептора IL-18 и продукцию IFNγ значительно более выраженно CD8+ и CD4- CD8- по сравнению с CD4+ клетками
    Exact
    [2, 70]
    Suffix
    . В работе [82] сообщается о реципрокной стимуляции рецепторов IL-12 и IL-18, т.е. IL-12 стимулирует экспрессию рецептора IL-18, а IL-18, в свою очередь, стимулирует экспрессию рецептора IL-12. Это еще один из механизмов их синергичного действия.

71
Tomura M., Zhou X.Y., Maruo S., Ahn H.J., Hamaoka T., Okamura H., Nakanishi K., Tanimoto T., Kurimoto M., Fujiwara H. A critical role for IL-18 in the proliferation and activation of NK1.1+ CD3- cells // J. Immunol.- 1998.- Vol. 160.- P. 4738-46.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14334
    Prefix
    Интересными представляются данные Tomura M. с соавторами, которые свидетельствуют о том, что комбинации IL-18+IL-12 или IL-18+IL-2 стимулируют пролиферацию клеток, несущих маркер NK1.1+CD3-CD4-CD8-, продукцию ими IFNγ и их цитотоксическую активность, однако такого эффекта не наблюдается при культивировании этих клеток в присутствии IL-12+IL-2 и этих же цитокинов по отдельности
    Exact
    [71]
    Suffix
    . Очевидно, что IL-18 необходим для пролиферации и функционирования НК-клеток. Комбинация IL-18 и IL-12 индуцирует антиCD40-активированные В-клетки к продукции IFNγ у мышей, при этом снижается IL-4-зависимая продукция IgE и IgG1 и повышается продукция IgG2, что, однако, не сопровождается угнетением пролиферативного ответа В-клеток.

72
Tone M., Thompson S.A., Tone Y., Fairchild P.J., Waldmann H. Regulation of IL-18 (IFN-gamma-inducing factor) gene expression // J. Immunol. - 1997. - Vol. 159. - P. 6156-63.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=3170
    Prefix
    Причем, конститутивная экспрессия гена зависит от активности промотора во втором экзоне, тогда как активизация промотора первого экзона происходит при стимуляции макрофагов и Т-клеток. Таким образом, экспрессия гена IL-18 регулируется, в зависимости от ситуации, активизацией двух разных промоторных областей
    Exact
    [72]
    Suffix
    . У человека ген IL-18 состоит из 6 экзонов и 5 интронов с промоторной активностью в 5’ области [25]. Биологически неактивный предшественник IL-18 (про-IL-18) – негликозилированный протеин (24кДа) состоит из 193 аминокислот у человека и из 192 аминокислот у мыши.

73
Torigoe K., Ushio S., Okura T., Kobayashi S., Taniai M., Kunikata T., Murakami T., Sanou O., Kojima H., Fujii M., Ohta T., Ikeda M., Ikegami H., Kurimoto M. Purification and characterization of the human interleukin-18 receptor // J. Biol. Chem.- 1997. - Vol. 272. - P. 25737-42.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=5933
    Prefix
    Рецепторный комплекс IL-18 гетеродимерный и состоит из двух цепей: лиганд-связывающей αцепи (IL-18 рецептор alpha) и β-цепи (IL-18 рецептор beta), которая передает сигнал трансдукции через MyD88/IRAK/TRAF-6/Lck-MAPK/TIP молекулы
    Exact
    [73]
    Suffix
    . Альфа цепь рецептора IL-18 изначально была описана как IL-1 receptor-related protein (IL1Rrp), т.к. имеет сходство с IL-1/Toll рецепторным семейством. Коститутивно рецептор к IL-18 экспрессируется на макрофагах, Купферовских клетках печени, НК- и НКТ- клетках (65% позитивных НКклеток, 18% позитивных НКТ-клеток), Тх0 и клетках с фенотипом CD19+ (В-клетки) и CD8+ [16, 34].

74
Tsuji-Takayama K., Aizawa Y., Okamoto I., Kojima H., Koide K., Takeuchi M., Ikegami H., Ohta T., Kurimoto M. Interleukin-18 induces interferon-gamma production through NF-kappaB and NFAT activation in murine T helper type 1 cells // Cell Immunol.1999. - Vol. 196. - P. 41-50.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=16893
    Prefix
    анти-CD3-моноклональные антитела не способны самостоятельно индуцировать продукцию IFNγ, и хотя IL-18 самостоятельно в полной мере активирует NF-κB в Тх1, все же этого не достаточно для продукции IFNγ [32]. Необходима костимуляция Т-клеточного рецептора, приводящая к активации нуклеарного фактора активированных Т-клеток (NF-AT), обязательного компонента для запуска продукции цитокинов Тклетками
    Exact
    [74]
    Suffix
    . Культивирование мышиных, стимулированных антигеном, наивных CD4+ Т-клеток в присутствии IL-18 и IL-12 приводит к дифференцировке этих клеток в Тх1. Использование одного IL-18 не дает такого эффекта, т.е.

75
Tsutsui H., Matsui K., Okamura H., Nakanishi K. Pathophysiological roles of interleukin-18 in inflammatory liver diseases // Immunol. Rev.- 2000. - Vol. 174. - P. 192-209.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=17940
    Prefix
    -ligand играет центральную роль в регуляции противоинфекционного и противоопухолевого иммунного ответа, и, кроме того, индуцирует апоптоз активированных лимфоцитов, связываясь со своим рецептором (Fas) на их поверхности [8]. Взаимодействие IL-18 и FasL происходит по сценарию положительной обратной связи, что играет негативную роль в патогенезе эндотоксин-индуцированного повреждения клеток печени
    Exact
    [75]
    Suffix
    . Активность IL-18 опосредуется также через IFNγ-зависимую продукцию оксида азота (NO). Оксид азота эндогенный свободный радикал, модулирующий различные клеточные и физиологические процессы, в том числе иммунный ответ.

76
Tsutsui H., Nakanishi K., Matsui K., Higashino K., Okamura H., Miyazawa Y., Kaneda K. IFNgamma-inducing factor up-regulates Fas ligandmediated cytotoxic activity of murine natural killer cell clones // J. Immunol. - 1996. - Vol. 157. - P. 3967-73.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=11594
    Prefix
    Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53]. Для продукции IFNγ Т-клетками требуется синергичное действие IL-18 и IL-12 [2, 52], в то время как НК-клеткам достаточно взаимодействия только с IL-18
    Exact
    [22, 76]
    Suffix
    , хотя синергичное влияние IL-18 и IL-12 оказывает более сильный эффект [12]. Следует отметить, что биологические эффекты IL-18 и IL-12 во многом схожи: оба цитокина опосредуют активность Т-хелперов 1 типа и НК-клеток, однако структура и механизмы биологического действия различны.

  2. In-text reference with the coordinate start=19837
    Prefix
    НК–клетки являются важным компонентом врожденного иммунного ответа на различные патогены, в том числе вирусные, грибковые, бактериальные инфекции, а также участвуют в противоопухолевой защите. В работе Okamura H. сообщается, что активация литической активности НК-клеток мыши [53] и человека [78], продукция ими IFNγ и IL-8 [57], IL-13, IL-4 [44], экспрессия Fas-лиганда
    Exact
    [76]
    Suffix
    не требует синергичного действия IL-18 с другими цитокинами, хотя, как уже упоминалось выше, введение IL-18 с IL-12 [12] или IL-2 [61] значительно более эффективно усиливает синтез IFNγ и цитотоксическую активность против опухолевых клеток [55].

77
Udagawa N., Horwood N.J., Elliott J., Mackay A., Owens J., Okamura H., Kurimoto M., Chambers T.J., Martin T.J., Gillespie M.T. Interleukin-18 (interferongamma-inducing factor) is produced by osteoblasts and acts via granulocyte/macrophage colony-stimulating factor and not via interferon-gamma to inhibit osteoclast formation // J. Exp. Med.- 1997. - Vol. 185. - P. 1005-12.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=10377
    Prefix
    Кроме того, мРНК IL-18 у человека обнаружена в клетках скелетной мускулатуры [14], кератиноцитах [42], миеломоноцитарных гемопоэтических человеческих клеточных линиях [3], у мыши в кератиноцитах [63], остеобластах
    Exact
    [77]
    Suffix
    , клетках коры надпочечников [6], клетках кишечника [66], дендритных клетках [9], астроцитах [7], микроглии [56], в клетках поджелудочной железы [20]. Тот факт, что экспрессия гена IL-18 столь широко представлена в различных типах клеток, свидетельствует об участии этого цитокина не только в формировании иммунного ответа, но также и в регуляции других физиологических процессов в различных тканях и

  2. In-text reference with the coordinate start=11094
    Prefix
    IL-18 обладает плейотропными эффектами в отношении многих типов клеток и влияет на секрецию различных по своей функциональной направленности медиаторов. Есть данные как о про-, так и противовоспалительной активности IL-18. IL-18 стимулирует продукцию таких провоспалительных цитокинов, как IFNγ, GM-CSF
    Exact
    [39, 77, 83]
    Suffix
    , TNFα [12, 83], IL-2 [39], IL-5, IL-6 [50], IL-8, IL-1β [57], простагландин E2 [27] и противовоспалительных: IL-4, IL-13 [44]. На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53].

78
Ushio S., Namba M., Okura T., Hattori K., Nukada Y., Akita K., Tanabe F., Konishi K., Micallef M., Fujii M., Torigoe K, Tanimoto T., Fukuda S., Ikeda M., Okamura H., Kurimoto M. Cloning of the cDNA for human IFN-gamma-inducing factor, expression in Escherichia coli, and studies on the biologic activities of the protein // J. Immunol. - 1996. - Vol. 156. - P. 4274-9.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=3526
    Prefix
    Биологически неактивный предшественник IL-18 (про-IL-18) – негликозилированный протеин (24кДа) состоит из 193 аминокислот у человека и из 192 аминокислот у мыши. Анализ аминокислотной последовательности про-IL-18 человека и мыши показал 65% гомологию
    Exact
    [78]
    Suffix
    . Зрелая форма IL-18 (157 аминокислот) мышей содержит 3 цистеиновых остатка и образуется при вырезании 35 аминокислот с помощью фермента каспаза-1 (IL-1β конветирующий энзим или ICE) в позиции Asp-35 [14].

  2. In-text reference with the coordinate start=4917
    Prefix
    Первоначально, из-за гомологии с семейством IL-1, IL-18 получил название IL-1γ, но как оказалось впоследствии, IL-18 не связывается с рецептором IL-1 I типа и поэтому выделен как новый цитокин, IL-18. Анализ аминокислотной последовательности показал схожесть структуры IL-18 и IL-1β на 18%, IL-18 и IL-1α или IL-1РА примерно на 15%. Оба цитокина имеют уникальную β-складчатую структуру
    Exact
    [78]
    Suffix
    . IL-1β и IL-18 синтезируются изначально как молекулы-предшественники, затем с помощью IL-1β конвертирующего фермента (каспаза-1) продуцируется зрелый биологически активный пептид. Однако, несмотря на частичную схожесть структуры IL-1 и IL-18, специфические биологические функции и рецепторные системы этих двух цитокинов различны.

  3. In-text reference with the coordinate start=19703
    Prefix
    НК–клетки являются важным компонентом врожденного иммунного ответа на различные патогены, в том числе вирусные, грибковые, бактериальные инфекции, а также участвуют в противоопухолевой защите. В работе Okamura H. сообщается, что активация литической активности НК-клеток мыши [53] и человека
    Exact
    [78]
    Suffix
    , продукция ими IFNγ и IL-8 [57], IL-13, IL-4 [44], экспрессия Fas-лиганда [76] не требует синергичного действия IL-18 с другими цитокинами, хотя, как уже упоминалось выше, введение IL-18 с IL-12 [12] или IL-2 [61] значительно более эффективно усиливает синтез IFNγ и цитотоксическую активность против опухолевых клеток [55].

79
Wei X.Q., Leung B.P., Arthur H.M., McInnes I.B., Liew F.Y. Reduced incidence and severity of collagen-induced arthritis in mice lacking IL-18 // J. Immunol. - 2001. - Vol.166. - P. 517-21.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25687
    Prefix
    показано, что у мышей, нокаутированных по гену IL-18 развивается более выраженный коллаген-индуцированный артрит, который сопровождается значительным снижением антиген-индуцированной пролиферации Т-лимфоцитов селезенки, уменьшением уровня продукции IFNγ и TNFα и увеличением продукции IL-4. Введение IL-18 этим мышам изменяло течение болезни, возращая его к таковому, как у мышей дикого генотипа
    Exact
    [79]
    Suffix
    . Кроме того, показано, что при 10-кратном подкожном введении мышам (C57BL/ 6×DBA/2)F1 рекомбинантного IL-18 (1мкг/мышь/ день) наблюдается значительная стимуляция реакции гиперчувствительности замедленного типа, что также свидетельствует об участии IL-18 в формировании клеточного иммунного ответа [83].

80
Wei X.Q., Leung B.P., Niedbala W., Piedrafita D., Feng G.J., Sweet M., Dobbie L., Smith A.J., Liew F.Y. Altered immune responses and susceptibility to Leishmania major and Staphylococcus aureus infection in IL-18-deficient mice // J. Immunol. - 1999. - Vol. 163. - P. 2821-8.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=24900
    Prefix
    Аналогичные результаты получены на мышах, нокаутированных по гену IL18 инфицированных Staphylococcus aureus. Если дикий тип мало чувствителен к этой инфекции, то IL18 дефицитные мыши восприимчивы к этой инфекции
    Exact
    [80]
    Suffix
    . В другой серии экспериментов in vivo на мышах с дефицитом IL-18 и IL-12, зараженных Propionibacterium acnes или Mycobacterium bovis (bacillus Calmette&Guerin [BCG]) также отмечается значительное снижение ответа по Тх1 типу, что доказывает важную роль этих цитокинов в развитии клеточного иммунного ответа [30, 65].

81
Xiang Y., Moss B. IL-18 binding and inhibition of interferon gamma induction by human poxvirus-encoded proteins // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1999. - Vol. 96. - P. 11537-42.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=8900
    Prefix
    В отличие от IL-18 рецептора, IL-18 связывающий белок высокогомологичен протеинам, которые кодируются поксвирусами. Так, на примере вируса контагиозного моллюска, было продемонстрировано, что продукция гомологичных IL-18 связывающему белку протеинов способна ингибировать продукцию IFNγ, индуцированную IL-18
    Exact
    [81]
    Suffix
    . IL-18, его рецептор и IL-18 связывающий белок представляют собой полиморфную структуру, которая формируется как на уровне аллельного полиморфизма генов этих белков, так и за счет альтернативного сплайсинга мРНК этих генов.

82
Xu D., Chan W.L., Leung B.P., Hunter D., Schulz K., Carter R.W., McInnes I.B., Robinson J.H., Liew F.Y. Selective expression and functions of interleukin 18 receptor on T helper (Th) type 1 but not Th2 cells // J. Exp. Med.- 1998. - Vol. 188. - P. 1485-92.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=12692
    Prefix
    Кроме того, есть данные о том, что IL-12 стимулирует экспрессию рецептора IL-18 на Тх1 типа и на Т-клетках, стимулированных иммобилизованными анти-CD3 и антиCD28 моноклональными антителами. Причем, IL12 стимулирует экспрессию рецептора IL-18 и продукцию IFNγ значительно более выраженно CD8+ и CD4- CD8- по сравнению с CD4+ клетками [2, 70]. В работе
    Exact
    [82]
    Suffix
    сообщается о реципрокной стимуляции рецепторов IL-12 и IL-18, т.е. IL-12 стимулирует экспрессию рецептора IL-18, а IL-18, в свою очередь, стимулирует экспрессию рецептора IL-12. Это еще один из механизмов их синергичного действия.

  2. In-text reference with the coordinate start=16133
    Prefix
    IL-18 играет важную роль в функционировании Тх1 типа, являясь ростовым и дифференцировочным фактором для них. Есть данные о том, что рецептор IL-18 селективно экспрессируется на Тх1 и не экспрессируется на Тх2. И это дает возможность предполагать прямое действие IL-18 на Тх1 типа
    Exact
    [82]
    Suffix
    . IL-18 in vitro стимулирует продукцию IFNγ Тх1 типа, стимулированными анти-CD3 антителами, независимо от присутствия IL-12 [68]. В работе Kohno K. с соавторами продемонстрировано, что IL18 стимулирует продукцию IFNγ, экспрессию альфа-цепи рецептора IL-2 и пролиферацию, только на стимулированных анти-CD3, КонА, IL-12 или антигеном, Тх1 типа.

83
Yakushenko E.V., Lopatnikova J.A, Khrapov E.A., Filipenko M.L., Pustoshilova N.M., Zakabunin A.L., Sennikov S.V., Kozlov V.A.. Biological and specific activity of recombinant human Interleukin-18 // Cytokine network, and Regulatory Cells.- Medimond, Inernational proceedings, - 2004.- P. 423-428.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=8337
    Prefix
    Таким образом, IL-18 связывающий белок выступает в качестве растворимого рецептора - «ловушки» [11, 48]. Кроме того, в наших исследованиях показано, что IL-18 связывающий протеин отменяет стимулирующее действие IL18 на продукцию TNFα мононуклеарами периферической крови человека in vitro
    Exact
    [83]
    Suffix
    . Экспрессия мРНК IL-18 связывающего белка осуществляется во многих типах клеток, включая клетки ткани сердца, мозга, легких и селезенки. Концентрация сывороточного IL-18 связывающего белка в группе здоровых людей составляет 2.15±0.15 ng/ml [49].

  2. In-text reference with the coordinate start=11094
    Prefix
    IL-18 обладает плейотропными эффектами в отношении многих типов клеток и влияет на секрецию различных по своей функциональной направленности медиаторов. Есть данные как о про-, так и противовоспалительной активности IL-18. IL-18 стимулирует продукцию таких провоспалительных цитокинов, как IFNγ, GM-CSF
    Exact
    [39, 77, 83]
    Suffix
    , TNFα [12, 83], IL-2 [39], IL-5, IL-6 [50], IL-8, IL-1β [57], простагландин E2 [27] и противовоспалительных: IL-4, IL-13 [44]. На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53].

  3. In-text reference with the coordinate start=11114
    Prefix
    IL-18 обладает плейотропными эффектами в отношении многих типов клеток и влияет на секрецию различных по своей функциональной направленности медиаторов. Есть данные как о про-, так и противовоспалительной активности IL-18. IL-18 стимулирует продукцию таких провоспалительных цитокинов, как IFNγ, GM-CSF [39, 77, 83] , TNFα
    Exact
    [12, 83]
    Suffix
    , IL-2 [39], IL-5, IL-6 [50], IL-8, IL-1β [57], простагландин E2 [27] и противовоспалительных: IL-4, IL-13 [44]. На иммунокомпетентные клетки IL-18 оказывает различные эффекты. Основной эффект IL-18 – это индукция продукции IFNγ Т- и НК-клетками, в связи с чем первоначально IL-18 и был назван IFNγиндуцирующий фактор [53].

  4. In-text reference with the coordinate start=25988
    Prefix
    Кроме того, показано, что при 10-кратном подкожном введении мышам (C57BL/ 6×DBA/2)F1 рекомбинантного IL-18 (1мкг/мышь/ день) наблюдается значительная стимуляция реакции гиперчувствительности замедленного типа, что также свидетельствует об участии IL-18 в формировании клеточного иммунного ответа
    Exact
    [83]
    Suffix
    . Наряду с рекомбинантным IL-18 человека, в настоящее время при сотрудничестве научных коллективов ИЦИГ СО РАН, ИХБиЭМ СО РАН и ГУ НИИКИ СО РАМН г.Новосибирска созданы трансгенные растения табака [1] и моркови, несущие ген IL18 человека.

84
Yoshimoto T., Mizutani H., Tsutsui H., NobenTrauth N., Yamanaka K., Tanaka M., Izumi S., Okamura H., Paul W.E., Nakanishi K. IL-18 induction of IgE: dependence on CD4+ T cells, IL-4 and STAT6 // Nat. Immunol. - 2000. - Vol. 1. - P. 132-7.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=23100
    Prefix
    Максимальный уровень IL-4 (280 пг/мл) был обнаружен на 8 сутки введения IL18, а IL-13 (480 пг/мл) на 11 сутки. Введение мышам анти-СD4 и IL-18 отменяет стимулирующий эффект IL-18 на уровень продукции IL-4, IL-13 и IgE
    Exact
    [84]
    Suffix
    . Известно, что эпителиальные клетки и кератиноциты, основные мишени при астме и атопическом дерматите, конститутивно экспрессируют IL-18 [63], а, учитывая вышеприведенные данные, можно предположить, что IL-18 является одним из патогенетических звеньев аллергического воспаления при этих заболеваниях.

  2. In-text reference with the coordinate start=23669
    Prefix
    Еще одним доказательством стимулирующего участия IL-18 в гуморальном иммунном ответе служит его значительно более высокий уровень в сыворотке крови больных Lepromatous leprosy, инфекции, в основном стимулирующей Тх2, чем при Tuberculoid leprous, стимулирующей Тх1
    Exact
    [84]
    Suffix
    . Таким образом, можно сделать заключение о том, что IL-18 в комбинации с IL-12 обладает антиаллергическим действием in vivo, а использование одного IL-18 может приводить к стимуляции продукции факторов аллергического воспаления (IL-4, IL-13, IgE, гистамина).

85
Yoshimoto T., Okamura H, Tagawa Y.I., Iwakura Y., Nakanishi K. Interleukin 18 together with interleukin 12 inhibits IgE production by induction of interferon-gamma production from activated B cells // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 1997. - Vol. 94. - P. 3948-53.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=14800
    Prefix
    Комбинация IL-18 и IL-12 индуцирует антиCD40-активированные В-клетки к продукции IFNγ у мышей, при этом снижается IL-4-зависимая продукция IgE и IgG1 и повышается продукция IgG2, что, однако, не сопровождается угнетением пролиферативного ответа В-клеток. Этот эффект IL-18 дает основание исследовать и использовать IL-18 при лечении аллергических заболеваний
    Exact
    [85]
    Suffix
    . Несмотря на большое количество работ, свидетельствующих о том, что IL-18 способен оказывать различные эффекты только в качестве ко-стимулятора, существуют данные об его «самостоятельных» эффектах.

  2. In-text reference with the coordinate start=21816
    Prefix
    Таким оброзом, продукция антител дозозависимым образом зависит от концентрации IL-18/IL-12 и, соответственно, IFNγ; IL-18/IL-12 при низкой концентрации или отсутствии IFNγ стимулируют продукцию IgE, высокие концентрации этих факторов подавляют продукцию этого важного фактора аллергичеких реакций
    Exact
    [85, 86]
    Suffix
    . Введение мышам с гельминтозом IL-18 и IL-12 приводит к снижению продукции IgE, IL-4, IL-13 базофилами и тучными клетками, этот эффект также опосредован IFNγ, однако введение одного IL-18 этим мышам вызывает стимуляцию секреции IgE, IL-4 и IL-13 базофилами, тучными клетками и CD4+ Т-лимфоцитами [87].

86
Yoshimoto T., Takeda K., Tanaka T., Ohkusu K., Kashiwamura S., Okamura H., Akira S., Nakanishi K. IL-12 up-regulates IL-18 receptor expression on T cells, Th1 cells, and B cells: synergism with IL-18 for IFN-gamma production // J. Immunol. - 1998. - Vol. 161. - P. 3400-7.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=7605
    Prefix
    При стимуляции Тх1 и Тх2 типа с помощью анти-CD3, IL12 и IL-18, только Тх1 значительно усиливают продукцию IFNγ в ответ на присутствие IL-18, что объясняется разным уровнем экспрессии рецепторов к IL-18 на этих клетках
    Exact
    [86]
    Suffix
    . В 1999 году D. Novick и группой ученых было показано существование IL-18 связывающего белка, выделенного из мочи здоровых волонтеров и сывортки крови мышей с эндотоксическим шоком. IL-18 связывающий белок является циркулирующим антагонистом IL-18, который эффективно блокирует IL-18 путем формирования 1:1 высоко аффинного комплекса (Kd=400pM) и тем самым нейтрализует эффекторные функции IL-18, в

  2. In-text reference with the coordinate start=21816
    Prefix
    Таким оброзом, продукция антител дозозависимым образом зависит от концентрации IL-18/IL-12 и, соответственно, IFNγ; IL-18/IL-12 при низкой концентрации или отсутствии IFNγ стимулируют продукцию IgE, высокие концентрации этих факторов подавляют продукцию этого важного фактора аллергичеких реакций
    Exact
    [85, 86]
    Suffix
    . Введение мышам с гельминтозом IL-18 и IL-12 приводит к снижению продукции IgE, IL-4, IL-13 базофилами и тучными клетками, этот эффект также опосредован IFNγ, однако введение одного IL-18 этим мышам вызывает стимуляцию секреции IgE, IL-4 и IL-13 базофилами, тучными клетками и CD4+ Т-лимфоцитами [87].

87
Yoshimoto T., Tsutsui H., Tominaga K., Hoshino K., Okamura H., Akira S., Paul W.E., Nakanishi K. IL-18, although antiallergic when administered with IL-12, stimulates IL-4 and histamine release by basophils // Proc. Natl. Acad Sci. U S A. - 1999. - Vol. 96. -
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=22123
    Prefix
    Введение мышам с гельминтозом IL-18 и IL-12 приводит к снижению продукции IgE, IL-4, IL-13 базофилами и тучными клетками, этот эффект также опосредован IFNγ, однако введение одного IL-18 этим мышам вызывает стимуляцию секреции IgE, IL-4 и IL-13 базофилами, тучными клетками и CD4+ Т-лимфоцитами
    Exact
    [87]
    Suffix
    . Инъекции мышам BALB/c комбинации IL-18/IL12 приводит к угнетению созревания Tх2, что сопровождается снижением продукции IgE и, соответственно, реакции гиперчувствительности и клеточного воспаления [19].

  2. In-text reference with the coordinate start=22641
    Prefix
    С другой стороны, существуют данные о том, что IL-18 индуцирует созревание наивных CD4+ лимфоцитов в IL-4 продуцирующие клетки in vitro, увеличивает секрецию IL-13 НК- и Т-клетками [21]. Есть данные о том, что IL-18 в присутствии IL-3 индуцирует базофилы и тучные клетки к продукции IL-4, IL-13 и гистамина
    Exact
    [87]
    Suffix
    . В работе Yoshimoto T. сообщается о том, что IL-18 в дозе 0,1-5мг на мышь в течение 13 дней без антигенной стимуляции индуцирует высокий уровень IL-4–зависимой экспрессии IgE В-клетками в 80 раз выше (8 мкг/мл), чем в контрольной группе.