The 32 reference contexts in paper V. Matveeva G., A. Golovkin S., I. Kudryavtsev V., E. Grigoriev V., M. Chernova N., В. Матвеева Г., А. Головкин С., И. Кудрявцев В., Е. Григорьев В., М. Чернова Н. (2014) “ДИНАМИКА CD14+СD16+ СУБПОПУЛЯЦИЙ МОНОЦИТОВ ПРИ НЕОСЛОЖНЕННОМ СИСТЕМНОМ ВОСПАЛИТЕЛЬНОМ ОТВЕТЕ В ПЕРИОПЕРАЦИОННОМ ПЕРИОДЕ КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ // DYNAMICS OF CD14+СD16+ MONOCYTE SUBPOPULATIONS IN COMPLICATION-FREE SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE FOLLOWING CORONARY ARTERY BYPASS GRAFT SURGERY” / spz:neicon:mimmun:y:2012:i:5:p:391-398

  1. Start
    3198
    Prefix
    Тел.: (3842) 64-41-56. Факс: (3842) 34-19-02. E-mail: golovkin_a@mail.ru Введение В настоящее время коронарное шунтирование (КШ) является наиболее эффективным способом лечения ишемической болезни сердца (ИБС)
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Большинство операций КШ проводится в условиях искусственного кровообращения (ИК). Несмотря на большой прогресс в области кардиохирургии и анестезиологии, у пациентов, перенесших операцию на сердце в условиях ИК, ранний послеоперационный период сопровождается проявлениями системного воспалительного ответа (СВО) различной степени тяжести, который в большинстве случаев не имеет связи с инфекцие
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3605
    Prefix
    Несмотря на большой прогресс в области кардиохирургии и анестезиологии, у пациентов, перенесших операцию на сердце в условиях ИК, ранний послеоперационный период сопровождается проявлениями системного воспалительного ответа (СВО) различной степени тяжести, который в большинстве случаев не имеет связи с инфекцией
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Ключевая роль в развитии вторичного системного повреждения и формировании порочного патогенетического круга при СВО отводится появлению в кровотоке флогогенных факторов (цитокины, протеиназы, активные формы кислорода [АФК] и др.), основными продуцентами которых являются моноциты, тканевые и сосудистые макрофаги [3].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3929
    Prefix
    Ключевая роль в развитии вторичного системного повреждения и формировании порочного патогенетического круга при СВО отводится появлению в кровотоке флогогенных факторов (цитокины, протеиназы, активные формы кислорода [АФК] и др.), основными продуцентами которых являются моноциты, тканевые и сосудистые макрофаги
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Моноциты составляют 5-10% от общего количества лейкоцитов крови человека и выполняют ряд важных функций в запуске, поддержании и контроле иммунного ответа. Они образуются в костном мозге, циркулируют в крови от 24 до 72 ч, затем мигрируют в ткани, где, при наличии определенного микроокружения, дифференцируются в макрофаги или дендритные клетки.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4693
    Prefix
    В зависимости от экспрессии на поверхности низкоафинного рецептора Fcγ CD16 и корецептора липополисахарида CD14, некоторые авторы выделяют две популяции циркулирующих в кровотоке моноцитов – CD14+CD16– и СD14+CD16+
    Exact
    [11, 23]
    Suffix
    . По мнению других, по уровню экспрессии CD14 на поверхности моноцитов, оправдано дополнительное разделение субпопуляции СD14+CD16+ еще на две – CD14hiCD16+ и CD14dimCD16+ [7, 12, 20]. Эти разногласия усложняют интерпретацию результатов, полученных разными исследователями.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4875
    Prefix
    В зависимости от экспрессии на поверхности низкоафинного рецептора Fcγ CD16 и корецептора липополисахарида CD14, некоторые авторы выделяют две популяции циркулирующих в кровотоке моноцитов – CD14+CD16– и СD14+CD16+ [11, 23]. По мнению других, по уровню экспрессии CD14 на поверхности моноцитов, оправдано дополнительное разделение субпопуляции СD14+CD16+ еще на две – CD14hiCD16+ и CD14dimCD16+
    Exact
    [7, 12, 20]
    Suffix
    . Эти разногласия усложняют интерпретацию результатов, полученных разными исследователями. Тем не менее, все авторы сходятся во мнении, что клетки различных популяций отличаются по функциональной активности, спектру секретируемых при активации цитокинов, набору и выраженности экспрессии рецепторов на поверхности клеток, что обуславливает выполнение различных функций в организме.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5504
    Prefix
    Аналогичное разделение моноцитов на популяции показано и для модельных животных – у мышей известны две основные субпопуляции моноцитов, получивших в литературе название «воспалительной» Gr1+ (Ly6C+) и «патрулирующей» Gr1–(Ly6C–)
    Exact
    [10, 13, 21]
    Suffix
    . Моноциты Gr1+ выполняют важную функцию в защите от инфекции и заживлении тканей [13]. При активации они способны к фагоцитозу, секреции антимикробных факторов, цитокинов, стимуляции пролиферации Т-эффекторов [15].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5598
    Prefix
    Аналогичное разделение моноцитов на популяции показано и для модельных животных – у мышей известны две основные субпопуляции моноцитов, получивших в литературе название «воспалительной» Gr1+ (Ly6C+) и «патрулирующей» Gr1–(Ly6C–) [10, 13, 21]. Моноциты Gr1+ выполняют важную функцию в защите от инфекции и заживлении тканей
    Exact
    [13]
    Suffix
    . При активации они способны к фагоцитозу, секреции антимикробных факторов, цитокинов, стимуляции пролиферации Т-эффекторов [15]. Клетки «патрулирующей» или Gr1– популяции моноцитов прикрепляются к эндотелию и, двигаясь вдоль капилляров, мелких вен и артерий, осуществляют наблюдение за состоянием эндотелия [10].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5727
    Prefix
    Моноциты Gr1+ выполняют важную функцию в защите от инфекции и заживлении тканей [13]. При активации они способны к фагоцитозу, секреции антимикробных факторов, цитокинов, стимуляции пролиферации Т-эффекторов
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Клетки «патрулирующей» или Gr1– популяции моноцитов прикрепляются к эндотелию и, двигаясь вдоль капилляров, мелких вен и артерий, осуществляют наблюдение за состоянием эндотелия [10]. Предполагается, что в случае ишемического повреждения миокарда моноциты Gr1– принимают участие в репарации тканей, привлекая в очаг фибробласты, стимулируя ангиогенез и отложение коллагена [13].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5913
    Prefix
    При активации они способны к фагоцитозу, секреции антимикробных факторов, цитокинов, стимуляции пролиферации Т-эффекторов [15]. Клетки «патрулирующей» или Gr1– популяции моноцитов прикрепляются к эндотелию и, двигаясь вдоль капилляров, мелких вен и артерий, осуществляют наблюдение за состоянием эндотелия
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Предполагается, что в случае ишемического повреждения миокарда моноциты Gr1– принимают участие в репарации тканей, привлекая в очаг фибробласты, стимулируя ангиогенез и отложение коллагена [13].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6110
    Prefix
    Клетки «патрулирующей» или Gr1– популяции моноцитов прикрепляются к эндотелию и, двигаясь вдоль капилляров, мелких вен и артерий, осуществляют наблюдение за состоянием эндотелия [10]. Предполагается, что в случае ишемического повреждения миокарда моноциты Gr1– принимают участие в репарации тканей, привлекая в очаг фибробласты, стимулируя ангиогенез и отложение коллагена
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Эта субпопуляция участвует в элиминации иммунных комплексов из циркуляторного русла, подавляет пролиферацию CD4+ лимфоцитов и играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний [21]. С помощью молекулярно-биологических методов было показано, что спектр экспрессируемых генов Gr1+ моноцитов мыши соответствует таковому CD14hiCD16– и CD14hiCD16+ популяции моноцитов человека [10].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6298
    Prefix
    Предполагается, что в случае ишемического повреждения миокарда моноциты Gr1– принимают участие в репарации тканей, привлекая в очаг фибробласты, стимулируя ангиогенез и отложение коллагена [13]. Эта субпопуляция участвует в элиминации иммунных комплексов из циркуляторного русла, подавляет пролиферацию CD4+ лимфоцитов и играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний
    Exact
    [21]
    Suffix
    . С помощью молекулярно-биологических методов было показано, что спектр экспрессируемых генов Gr1+ моноцитов мыши соответствует таковому CD14hiCD16– и CD14hiCD16+ популяции моноцитов человека [10].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6497
    Prefix
    Эта субпопуляция участвует в элиминации иммунных комплексов из циркуляторного русла, подавляет пролиферацию CD4+ лимфоцитов и играет важную роль в патогенезе аутоиммунных заболеваний [21]. С помощью молекулярно-биологических методов было показано, что спектр экспрессируемых генов Gr1+ моноцитов мыши соответствует таковому CD14hiCD16– и CD14hiCD16+ популяции моноцитов человека
    Exact
    [10]
    Suffix
    . В норме приблизительно 90-95% моноцитов крови являются CD14hiCD16–, которые характеризуются выраженной фагоцитарной активностью, продукцией активных форм кислорода, оксида азота, миелопероксидазы, лизоцима, а также хемокинов IL-8, CCL2, CCL3 [10].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    6747
    Prefix
    В норме приблизительно 90-95% моноцитов крови являются CD14hiCD16–, которые характеризуются выраженной фагоцитарной активностью, продукцией активных форм кислорода, оксида азота, миелопероксидазы, лизоцима, а также хемокинов IL-8, CCL2, CCL3
    Exact
    [10]
    Suffix
    . В литературе клетки с данным фенотипом получили название «классических» моноцитов. Минорная субпопуляция CD14hiCD16+ моноцитов обладает сниженной фагоцитарной активностью и ограниченной способностью к респираторному «взрыву», синтезу хемокинов по сравнению CD14+CD16–, но активно продуцирует провоспалительные цитокины (TNFα, IL-1β, IL-6) [8, 10].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    7097
    Prefix
    Минорная субпопуляция CD14hiCD16+ моноцитов обладает сниженной фагоцитарной активностью и ограниченной способностью к респираторному «взрыву», синтезу хемокинов по сравнению CD14+CD16–, но активно продуцирует провоспалительные цитокины (TNFα, IL-1β, IL-6)
    Exact
    [8, 10]
    Suffix
    . Моноциты CD14hiCD16+ вовлечены в процессы, связанные с системной воспалительной реакцией, что позволяет рассматривать данную популяцию клеток как «провоспалительную». Показано ее значительное увеличение у пациентов с сепсисом, ревматоидным артритом, СПИДом, атеросклерозом [23].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    7382
    Prefix
    Моноциты CD14hiCD16+ вовлечены в процессы, связанные с системной воспалительной реакцией, что позволяет рассматривать данную популяцию клеток как «провоспалительную». Показано ее значительное увеличение у пациентов с сепсисом, ревматоидным артритом, СПИДом, атеросклерозом
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Мышиным Gr1– клеткам соответствуют человеческие моноциты CD14dimCD16+, которые также экспрессируют на своей поверхности CD16. Благодаря особенностям в экспрессии на поверхности хемокиновых рецепторов и рецепторов адгезии, моноциты с фенотипом CD14dimCD16+ обладают повышенной тропностью к эндотелию и высокой миграционной активностью.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    7948
    Prefix
    Благодаря особенностям в экспрессии на поверхности хемокиновых рецепторов и рецепторов адгезии, моноциты с фенотипом CD14dimCD16+ обладают повышенной тропностью к эндотелию и высокой миграционной активностью. Это обстоятельство определяет их распределение в организме. Известно, что в циркулирующей крови их содержится всего лишь до 25% от общего количества
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Моноциты CD14dimCD16+ вызывают особый интерес у кардиологов, поскольку проявляют проатеросклеротическую активность и способствуют прогрессированию ИБС [10, 12]. Учитывая важную роль моноцитов в развитии воспалительной реакции и продукции цитокинов, а также отсутствие ясности в вопросах, касающихся участия различных субпопуляций моноцитов крови в развитии СВО неинфекционного генеза, целью на
    (check this in PDF content)

  17. Start
    8106
    Prefix
    Известно, что в циркулирующей крови их содержится всего лишь до 25% от общего количества [19]. Моноциты CD14dimCD16+ вызывают особый интерес у кардиологов, поскольку проявляют проатеросклеротическую активность и способствуют прогрессированию ИБС
    Exact
    [10, 12]
    Suffix
    . Учитывая важную роль моноцитов в развитии воспалительной реакции и продукции цитокинов, а также отсутствие ясности в вопросах, касающихся участия различных субпопуляций моноцитов крови в развитии СВО неинфекционного генеза, целью нашего исследования явилось изучение динамики количественного и качественного состава популяций моноцитов (CD14CD16) крови в периоперационном периоде коронарного ш
    (check this in PDF content)

  18. Start
    12259
    Prefix
    Результаты Исследование содержания цитокинов в крови пациентов в различные точки периоперационного периода У всех пациентов в 1-е сутки после операции развивался неосложненный СВО, оценка тяжести органной недостаточности по шкале SOFA составила 1-3 балла. Гиперцитокинемия является важной патогенетической характеристикой феномена флогогенного удара, характерного для развития СВО
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Нами были исследованы наиболее значимые в этом отношении цитокины, к числу которых относятся IL-1β, IL-6, IL-10, TNFα. На 1-е сутки после операции концентрация исследуемых цитокинов достоверно увеличивалась (табл. 1), наиболее значительные изменения зарегистрированы у IL-6 и IL-10.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    19022
    Prefix
    Обсуждение Одно из определений позиционирует СВО как системную реакцию организма на агрессию (инфекцию, травму, развитие первоначального деструктивного процесса), опосредованную гиперпродукцией и дисбалансом про- и антивоспалительных медиаторов
    Exact
    [2, 5]
    Suffix
    . У кардиохирургических пациентов, оперированных в условиях ИК, ранний послеоперационный период характеризуется формированием системного воспалительного ответа различной степени выраженности и сопутствующей этому процессу гиперцитокинемией.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    19638
    Prefix
    В нашем исследовании в 1-е сутки после операции достоверно повышался уровень всех исследуемых цитокинов в крови (IL-1β, IL-6, IL-10 и TNFα) и наиболее значительно IL-6 и IL-10. Среди провоспалительных цитокинов IL-6 имеет более длительный период полужизни, чем TNFα и IL-1β и может выступать маркером сепсиса и связанного с ним системного воспалительного ответа
    Exact
    [4, 16]
    Suffix
    . Среди противовоспалительных медиаторов наибольшую значимость имеет IL-10. У пациентов, перенесших операцию на сердце в условиях ИК, его уровень достигает максимума в крови в течение двух часов после инициации системного воспалительного ответа и снижается ко вторым суткам [11, 14].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    19922
    Prefix
    У пациентов, перенесших операцию на сердце в условиях ИК, его уровень достигает максимума в крови в течение двух часов после инициации системного воспалительного ответа и снижается ко вторым суткам
    Exact
    [11, 14]
    Suffix
    . IL-10 ингибирует продукцию макрофагами и моноцитами провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNFα, снижает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, костимуляторных молекул и др. [6].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    20144
    Prefix
    IL-10 ингибирует продукцию макрофагами и моноцитами провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNFα, снижает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, костимуляторных молекул и др.
    Exact
    [6]
    Suffix
    . В литературе имеются указания на связь между содержанием IL-6, IL-10 в крови и риском развития инфекции в послеоперационном периоде [4, 14]. В настоящее исследование вошли пациенты с СВО, но без послеоперационных инфекционных осложнений.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    20282
    Prefix
    IL-10 ингибирует продукцию макрофагами и моноцитами провоспалительных цитокинов, таких как IL-6 и TNFα, снижает экспрессию молекул главного комплекса гистосовместимости II класса, костимуляторных молекул и др. [6]. В литературе имеются указания на связь между содержанием IL-6, IL-10 в крови и риском развития инфекции в послеоперационном периоде
    Exact
    [4, 14]
    Suffix
    . В настоящее исследование вошли пациенты с СВО, но без послеоперационных инфекционных осложнений. Обнаруженная нами корреляционная связь между тяжестью органных дисфункций, оцененных по шкале SOFA, и содержанием в крови IL-6, IL-10 в раннем послеоперационном периоде является косвенным свидетельством общих путей и механизмов, лежащих в основе развития СВО и связанной с ним органной недостаточ
    (check this in PDF content)

  24. Start
    21010
    Prefix
    Однако при многих системных воспалительных заболеваниях (ревматоидный артрит, атеросклероз, болезнь Кавасаки, бактериальном сепсисе, СПИД и др.), происходит повышение содержания моноцитов CD14hiCD16+
    Exact
    [23]
    Suffix
    . В нашем исследовании к 1-м суткам после операции в сравнении с дооперационным периодом, изменялся субпопуляционный состав моноцитов. У всех пациентов, перенесших операцию коронарного шунтирования в условиях ИК, снижалось относительное содержание в крови моноцитов CD14hiCD16– и многократно увеличивалось количество клеток CD14hiCD16+.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    21680
    Prefix
    До сих пор не представлены достаточно убедительные доказательства происхождения CD14hiCD16+ клеток, и этот вопрос остается открытым. Анализ литературы свидетельствует о том, что субпопуляции CD14hiCD16– и CD14hiCD16+ связаны между собой. Среди этих субпопуляций уровень экспрессии рецептора CD16 может быть маркером активации
    Exact
    [10, 12, 22]
    Suffix
    . Имеются данные о том, что активация или созревание клеток с фенотипом CD14hiCD16– сопровождается снижением экспрессии CD14 и появлением на их поверхности рецептора CD16 [8, 10, 12, 18]. Merino в экспериментах in vitro и in vivo показал, что моноциты CD14+CD16+ могут дифференцироваться из CD14+CD16– [12].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    21866
    Prefix
    Среди этих субпопуляций уровень экспрессии рецептора CD16 может быть маркером активации [10, 12, 22]. Имеются данные о том, что активация или созревание клеток с фенотипом CD14hiCD16– сопровождается снижением экспрессии CD14 и появлением на их поверхности рецептора CD16
    Exact
    [8, 10, 12, 18]
    Suffix
    . Merino в экспериментах in vitro и in vivo показал, что моноциты CD14+CD16+ могут дифференцироваться из CD14+CD16– [12]. Так, культивация выделенных из периферической крови моноцитов CD14+CD16– в присутствии IL-4, IL-10 и GM-CSF приводит к появлению на их поверхности рецептора CD16 и снижению эксТаблица 3.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    21997
    Prefix
    Имеются данные о том, что активация или созревание клеток с фенотипом CD14hiCD16– сопровождается снижением экспрессии CD14 и появлением на их поверхности рецептора CD16 [8, 10, 12, 18]. Merino в экспериментах in vitro и in vivo показал, что моноциты CD14+CD16+ могут дифференцироваться из CD14+CD16–
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Так, культивация выделенных из периферической крови моноцитов CD14+CD16– в присутствии IL-4, IL-10 и GM-CSF приводит к появлению на их поверхности рецептора CD16 и снижению эксТаблица 3. КоРРеляционные связи между исследуемыми ПоКазаТелями в 1-е суТКи После оПеРации ПоказательSOFA (баллы) MIF СD16 CD14hiCD16+ субпопуляция CD14dimCD16+ субпопуляция IL-6 (пг/мл) 0,73*0,510,49 IL-10 (пг/мл)0,8
    (check this in PDF content)

  28. Start
    22809
    Prefix
    В итоге, моноциты приобретают фенотип CD14+CD16+. Подобные результаты можно найти в работе Skinner N.A., только в качестве стимуляторов использовались липополисахарид, стафилококковый энтеротоксин и пептидогликан
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Кроме того, стимуляция in vitro сопровождалась появлением у моноцитов «провоспалительных» свойств, что выражалось в увеличение интенсивности их адгезии к клеткам эндотелия и способностью поддерживать пролиферацию Th-2 лимфоцитов [12].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    23046
    Prefix
    Кроме того, стимуляция in vitro сопровождалась появлением у моноцитов «провоспалительных» свойств, что выражалось в увеличение интенсивности их адгезии к клеткам эндотелия и способностью поддерживать пролиферацию Th-2 лимфоцитов
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Полученные нами результаты согласуются с гипотезой о возможной дифференцировке субпопуляции CD14hiCD16+ из CD14hiCD16– моноцитов. Возможно, указанный механизм образования субпопуляции CD14+CD16+ не единственный, тем не менее, данные, приведенные в таблицах 2 и 3, показывают, что в раннем послеоперационном периоде на поверхности моноцитов CD14hiCD16– снижается плотность экспрессии CD14 и появл
    (check this in PDF content)

  30. Start
    24653
    Prefix
    В экспериментах in vitro показано, что культивирование моноцитов CD16– в течение 18-24 часов в присутствии IL-10 приводит к повышению экспрессии рецептора CD16 и их созреванию в CD16+ моноциты или макрофаги
    Exact
    [9, 12]
    Suffix
    , а добавление анти-IL-10 ингибирует этот эффект [9]. Без сомнения, данные, полученные в работах in vitro, нельзя полностью экстраполировать на результаты клинических исследований, тем не менее, они помогают дать возможное объяснение происходящим в организме изменениям.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    24709
    Prefix
    В экспериментах in vitro показано, что культивирование моноцитов CD16– в течение 18-24 часов в присутствии IL-10 приводит к повышению экспрессии рецептора CD16 и их созреванию в CD16+ моноциты или макрофаги [9, 12], а добавление анти-IL-10 ингибирует этот эффект
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Без сомнения, данные, полученные в работах in vitro, нельзя полностью экстраполировать на результаты клинических исследований, тем не менее, они помогают дать возможное объяснение происходящим в организме изменениям.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    25328
    Prefix
    Снижение относительного содержания моноцитов CD14dimCD16+ в периферической крови в раннем послеоперационном периоде не сопровождалось изменением их абсолютного количества, что подтверждает положение об их премущественной локализации на поверхности эндотелия
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Изменения в субпопуляции CD14hiCD16– сохранялись наиболее длительно. На 7-е сутки после операции в ней оставались достоверные отличия от исходных значений по абсолютному содержанию в крови и уровню экспрессии CD14.
    (check this in PDF content)