The 33 reference contexts in paper L. Burova A., P. Pigarevsky V., E. Gavrilova A., V. Seliverstova G., K. Schalen , Artem Totolyan A., T. Gupalova V., Л. Бурова А., Т. Гупалова В., П. Пигаревский В., Е. Гаврилова А., В. Селиверстова Г., К. Шален, Артем Тотолян А. (2014) “СПОСОБНОСТЬ ЧИСТЫХ IGG FC-СВЯЗЫВАЮЩИХ БЕЛКОВ СТРЕПТОКОККА ГРУППЫ А ТИПА М22 ИНДУЦИРОВАТЬ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫЙ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТ // PURIFIED IGG F C-BINDING PROTEINS FROM M22 GROUP A STREPTOCOCCUS ARE ABLE TO INDUCE EXPERIMENTAL GLOMERULONEPHRITIS” / spz:neicon:mimmun:y:2012:i:5:p:383-390

  1. Start
    3820
    Prefix
    Острая инфекция в случае поздней и неадекватной антибиотикотерапии нередко приводит к серьезным осложнениям: острому гломерулонефриту, ревматической лихорадке или ревматическому поражению сердца. Острый гломерулонефрит (APSGN) развивается, как правило, после перенесенной инфекции, вызванной СГА, в редких случаях стрептококками групп C и G
    Exact
    [7, 16]
    Suffix
    . Механизмы указанных осложнений все еще недостаточно изучены [17, 32, 34]. Установлено, что нефритогенная потенция преимущественно характерна для штаммов М серотипов M1, M2, M4, M12, M25, M49, M55, M57, в то время как ревматогенная активность присуща в основном другим типам (M1, M3, M5, M6, M18, M19, М24) [16, 25, 32, 39].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3890
    Prefix
    Острый гломерулонефрит (APSGN) развивается, как правило, после перенесенной инфекции, вызванной СГА, в редких случаях стрептококками групп C и G [7, 16]. Механизмы указанных осложнений все еще недостаточно изучены
    Exact
    [17, 32, 34]
    Suffix
    . Установлено, что нефритогенная потенция преимущественно характерна для штаммов М серотипов M1, M2, M4, M12, M25, M49, M55, M57, в то время как ревматогенная активность присуща в основном другим типам (M1, M3, M5, M6, M18, M19, М24) [16, 25, 32, 39].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4139
    Prefix
    Установлено, что нефритогенная потенция преимущественно характерна для штаммов М серотипов M1, M2, M4, M12, M25, M49, M55, M57, в то время как ревматогенная активность присуща в основном другим типам (M1, M3, M5, M6, M18, M19, М24)
    Exact
    [16, 25, 32, 39]
    Suffix
    . Большинство исследователей считает такое разделение условным, поскольку один и тот же М тип (например, М1) может приводить как к острому гломерулонефриту, так и к ревматическому поражению сердца.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4821
    Prefix
    На сегодня в науке бытует представление, согласно которому роль фактора, инициирующего указанные осложнения, играют перекрестно-реагирующие антигены микроба и тканей хозяина, которые представлены гомологичными или сходными аминокислотными последовательностями белковых эпитопов на внутренних и поверхностных структурах клеток-участников процесса
    Exact
    [16, 26]
    Suffix
    . Согласно этой версии антигенная «мимикрия» между «партнерами» процесса повреждает ткани за счет аутоиммунного механизма, приводящего к иммунопатологическому процессу в конкретном органе. Наличие перекрестно-реагирующих антигенов и их участие в патологическом процессе не должно ставиться под сомнение.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5627
    Prefix
    Многочисленные данные эксперимента и клиники относительно генеза APSGN не позволяют определить факторы инициации осложнения. По данным литературы, повреждения могут формироваться под действием продуктов СГА (пирогенного экзотоксина В или цистеиновой протеиназы и стрептокиназы) и специфических антител к ним
    Exact
    [6, 15 24, 30, 34, 40, 45]
    Suffix
    , а также возникающему по неизвестным механизмам дисбалансу иммуноглобулинов G и действию циркулирующих иммунных комплексов [27, 31, 33, 37, 38, 43, 44]. Вряд ли перечисленные факторы в своем большинстве могут быть отнесены к факторам, инициирующим процесс в почечной ткани.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5779
    Prefix
    По данным литературы, повреждения могут формироваться под действием продуктов СГА (пирогенного экзотоксина В или цистеиновой протеиназы и стрептокиназы) и специфических антител к ним [6, 15 24, 30, 34, 40, 45], а также возникающему по неизвестным механизмам дисбалансу иммуноглобулинов G и действию циркулирующих иммунных комплексов
    Exact
    [27, 31, 33, 37, 38, 43, 44]
    Suffix
    . Вряд ли перечисленные факторы в своем большинстве могут быть отнесены к факторам, инициирующим процесс в почечной ткани. В 1973 г. была описана способность СГА неиммунно связывать иммуноглобулины G млекопитающих за счет рецепторных структур бактерий, так называемых IgG Fc-связывающих белков [23].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    6104
    Prefix
    Вряд ли перечисленные факторы в своем большинстве могут быть отнесены к факторам, инициирующим процесс в почечной ткани. В 1973 г. была описана способность СГА неиммунно связывать иммуноглобулины G млекопитающих за счет рецепторных структур бактерий, так называемых IgG Fc-связывающих белков
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Взаимодействие происходит между Fc-связывающим белком микроба и комплиментарным участком Сγ2 – Сγ3 доменов Fc-фрагмента IgG [35, 36]. Этим качеством обладают разные типы СГА, но главным образом OF-позитивные, «нефритогенные» и «кожные» штаммы, относящиеся к М типам класса II, и в меньшей степени remains unclear.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6235
    Prefix
    В 1973 г. была описана способность СГА неиммунно связывать иммуноглобулины G млекопитающих за счет рецепторных структур бактерий, так называемых IgG Fc-связывающих белков [23]. Взаимодействие происходит между Fc-связывающим белком микроба и комплиментарным участком Сγ2 – Сγ3 доменов Fc-фрагмента IgG
    Exact
    [35, 36]
    Suffix
    . Этим качеством обладают разные типы СГА, но главным образом OF-позитивные, «нефритогенные» и «кожные» штаммы, относящиеся к М типам класса II, и в меньшей степени remains unclear. Over years, various theories were based on distinct streptococcal extracellular factors, as well as immunological mimicry of streptococci for renal tissue antigens was considered.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    9047
    Prefix
    OF-негативные, «ревматогенные» и «глоточные» штаммы, принадлежащие к М типам класса I . Белки, ответственные за функцию Fc-связывания, относят к семейству М и М-подобных белков – основных факторов патогенности СГА, кодируемых emm и fcr генами mga-регулона
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Эти белки повышают вирулентность микроба за счет истощения системы комплемента, подавления фагоцитоза и индукции провоспалительных цитокинов [14, 18]. Иммунизация кроликов IgG Fc-позитивными штаммами значительно усиливает синтез антиIgG-антител, специфичных в отношении IgG кролика и человека.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    9197
    Prefix
    Белки, ответственные за функцию Fc-связывания, относят к семейству М и М-подобных белков – основных факторов патогенности СГА, кодируемых emm и fcr генами mga-регулона [20]. Эти белки повышают вирулентность микроба за счет истощения системы комплемента, подавления фагоцитоза и индукции провоспалительных цитокинов
    Exact
    [14, 18]
    Suffix
    . Иммунизация кроликов IgG Fc-позитивными штаммами значительно усиливает синтез антиIgG-антител, специфичных в отношении IgG кролика и человека. Эффект повышения концентрации IgG наблюдается и у пациентов с острыми стрептококковыми инфекциями.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    9605
    Prefix
    Эффект повышения концентрации IgG наблюдается и у пациентов с острыми стрептококковыми инфекциями. Помимо IgG, белки М семейства могут связывать и другие белки плазмы крови: фибронектин, фибриноген, плазминоген, альбумин, IgA и компоненты комплемента
    Exact
    [16, 19, 21]
    Suffix
    . Взаимодействие стрептококков с таким широким кругом белков крови не может пройти для организма-хозяина бесследно. Одним из важных последствий служит накопление антиIgG-антител, приводящее к формированию в высокой концентрации циркулирующих иммунных комплексов типа IgG – анти-IgG [8, 9].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    9901
    Prefix
    Взаимодействие стрептококков с таким широким кругом белков крови не может пройти для организма-хозяина бесследно. Одним из важных последствий служит накопление антиIgG-антител, приводящее к формированию в высокой концентрации циркулирующих иммунных комплексов типа IgG – анти-IgG
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    . Эти обстоятельства и ряд данных литературы стали основой для выдвинутой нами гипотезы о механизмах развития постстрептококкового гломерулонефрита [1, 2, 3, 4, 10, 11, 12]. Суть ее состоит в следующем: инфицировавшие млекопитающего вирулентные штаммы СГА связывают молекулы IgG крови, которые в результате взаимодействия с Fc-рецепторами изменяют структуру, приобретая аутоантигенные свойства.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    10058
    Prefix
    Одним из важных последствий служит накопление антиIgG-антител, приводящее к формированию в высокой концентрации циркулирующих иммунных комплексов типа IgG – анти-IgG [8, 9]. Эти обстоятельства и ряд данных литературы стали основой для выдвинутой нами гипотезы о механизмах развития постстрептококкового гломерулонефрита
    Exact
    [1, 2, 3, 4, 10, 11, 12]
    Suffix
    . Суть ее состоит в следующем: инфицировавшие млекопитающего вирулентные штаммы СГА связывают молекулы IgG крови, которые в результате взаимодействия с Fc-рецепторами изменяют структуру, приобретая аутоантигенные свойства.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    11576
    Prefix
    СГА М типов 1, 12, 15 и 22 подтвердили справедливость выдвинутой гипотезы и показали, что за формированием иммунного воспаления в клубочковых структурах происходят дегенеративные и деструктивные, а также атрофические и пролиферативные процессы, приводящие к мембранозно-пролиферативному и фибропластическому гломерулонефритам, характерным для постстрептококкового гломерулонефрита у человека
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Использование в экспериментах изогенных мутантных штаммов СГА типа M22, лишенных генов, кодирующих синтез одного или двух (Mrp и Emm) IgG Fc-связывающих белков, подтвердило их важную роль в индукции экспериментального гломерулонефрита [12, 13].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    11819
    Prefix
    Использование в экспериментах изогенных мутантных штаммов СГА типа M22, лишенных генов, кодирующих синтез одного или двух (Mrp и Emm) IgG Fc-связывающих белков, подтвердило их важную роль в индукции экспериментального гломерулонефрита
    Exact
    [12, 13]
    Suffix
    . В настоящем исследовании была изучена способность очищенных IgG Fc-cвязывющих белков, выделенных из СГА типа М22 (AL168 emm+mrp+) и двух его изогенных мутантов (AL16 emm+mrp- и AL168 emm-mrp+), вызывать упомянутые патологические изменения в почечной ткани кроликов.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    13244
    Prefix
    из изогенного мутанта AL168 emm-mrp+. 150 — 75 — 50 — 25 — 100 — 37 — 10 — 1324 штамм AL168 mrp+, emm+, положительный по экспрессии IgG Fc-связывающих белков Mrp и Emm, а также мутантные штаммы AL168 mrp- emm+ и AL168 emm- mrp+, дефицитные по экспрессии одного из белков Mrp или Emm соответственно. Штаммы были предоставлены д-рами G. Lindahl и A. Thern (Лундский университет, Швеция)
    Exact
    [41]
    Suffix
    . IgG Fc-связывающие белки выделяли из ультразвуковых дезинтегратов микробных клеток и очищали путем последующей аффинной хроматографии соответствующих супернатантов на колонке Sepharose 6FF, содержащей конъюгированный с ней поликлональный IgG человека (рис. 1).
    (check this in PDF content)

  17. Start
    13719
    Prefix
    Протеин А получен из НИИЭМ им. Пастера (Санкт-Петербург). Рекомбинантный протеин G выделяли из штамма-продуцента E. coli, созданного в Отделе молекулярной микробиологии НИИЭМ СЗО РАМН (Санкт-Петербург)
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Иммунизация кроликов Чистые IgG Fc-связывающие белки в концентрации 0,35 мг эмульгировали в равном объеме неполного адъюванта Freund и вводили кроликам внутрикожно два раза с интервалом в три недели.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    14382
    Prefix
    Определение анти-igG Уровень анти-IgG в сыворотках животных определяли в реакции пассивной гемагглютинации (РПГА) с эритроцитами человека (группа 0, Rh+), сенсибилизированными анти-резусной (анти-Rh) сывороткой
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Постановка РПГА сводилась к следующему: свежие эритроциты человека обрабатывали анти-Rh сывороткой в разведение 1:15 в PBS в течение 90 минут при 37 °С. Наибольшее разведение исследуемых сывороток, вызывающее агглютинацию 1% сенсибилизированных эритроцитов, принимали за титр анти-IgG при отрицательной реакции с несенсибилизированными эритроцитами человека.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    17675
    Prefix
    только у кроликов с выраженными гистопатологическими изменениями в почечной ткани. ** – протеин А, выделенный из Staphylococcus aureus. *** – протеин G, выделенный из рекомбинантного штамма-продуцента E. coli. в микроскопе Axiomat (Opton) при увеличениях от 100 до 1100. Подготовку тканевых срезов к трансмиссионной электронной микроскопии (ТЭМ) проводили согласно рекомендациям М.В. Угрюмова
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Тканевые срезы анализировали с помощью электронного микроскопа JEM 100B при 75 μV. Морфологическое исследование каждого тканевого образца включало несколько этапов. С целью оценки степени выраженности тканевых изменений образец окрашивали гематоксилинэозином и просматривали при малом и среднем увеличении (х100-600) в световом микроскопе.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    20250
    Prefix
    Депозиция IgG на базальной мембране почечного клубочка (А), х 850; Депозиция С3 в интерстициальных зонах клубочка (Д), х850; Экспрессия мезангиальными клетками TNFα (Б), х650; IL-6 (В), х850 и IL-1β (Г), х (850). Склероз и атрофия почечных капилляров (Е), х450, окрашивание гематоксилин-эозином. Аб вг де Абв нерит
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . Сходная картина была выявлена у двух из трех кроликов, инъецированных IgG Fcсвязывающим белком из AL168 emm+mrp- мутанта и у двух из четырех животных, которым вводили очищенный IgG Fc- связывающий белок из AL168 emm-mrp+ штамма (рис. 2 и 3).
    (check this in PDF content)

  21. Start
    21653
    Prefix
    Обсуждение Результаты работы являются доказательством патогенетической роли IgG Fc-связывающих белков СГА в инициации гломерулонефрита у кроликов, что предполагалось нами ранее при моделировании процесса цельными бактериальными клетками
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . Так, все IgG Fc-позитивные штаммы, в отличие от негативных, использованных в предшествующих экспериментах, индуцировали патологический процесс в почечной ткани кроликов. Также ранее было показано, что родительский штамм СГА типа М22 (AL168) и его изогенные мутанты, дефектные по одному из генов, ответственных за экспрессию Mrp либо Emm белка, были способны индуцировать сходные деструктивные
    (check this in PDF content)

  22. Start
    22089
    Prefix
    Также ранее было показано, что родительский штамм СГА типа М22 (AL168) и его изогенные мутанты, дефектные по одному из генов, ответственных за экспрессию Mrp либо Emm белка, были способны индуцировать сходные деструктивные почечные изменения у кроликов
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Между тем как двойной изогенный мутант, полностью лишенный продукции IgG Fc-связывающих белков, не обладал нефритогенной потенцией при попытке моделировать гломерулонефрит у экспериментальных животных [12], что послужило первым генетическим доказательством роли IgG Fc-связывающих белков СГА в инициации гломерулонефрита на кроличьей модели.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    22299
    Prefix
    Между тем как двойной изогенный мутант, полностью лишенный продукции IgG Fc-связывающих белков, не обладал нефритогенной потенцией при попытке моделировать гломерулонефрит у экспериментальных животных
    Exact
    [12]
    Suffix
    , что послужило первым генетическим доказательством роли IgG Fc-связывающих белков СГА в инициации гломерулонефрита на кроличьей модели. В настоящей работе очищенные стрептококковые IgG Fc-связывающие белки, выделенные из родительского штамма M22 (Al 168) и его изогенных мутантов, дефицитных по синтезу одного из белков (Mrp или Emm), изучали на их нефритогенную потенцию при двухкратном внутрико
    (check this in PDF content)

  24. Start
    23743
    Prefix
    Известно, что они отличаются друг от друга и от IgG Fc-связывающих белков СГА способностью связывать IgG различных видов млекопитающих, хотя взаимодействуют с одной и той же областью Fc-фрагмента молекулы IgG
    Exact
    [23, 36]
    Suffix
    . Эти данные указывают на тонкие различия в структуре IgG Fc-связывающих белков микроорганизмов и на уникальную способность именно стрептококков группы А индуцировать продукцию анти-IgG и развитие гломерулонефрита, в то время как, к примеру, стрептококки группы G редко выступают в роли этиологического фактора гломерулонефрита у человека.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    24364
    Prefix
    Патогенез острого постстрептококкового гломерулонефрита (APSGN) является предметом большого числа многолетних исследований. Признанной является иммунокомплексная природа заболевания, однако циркулирующие иммунные комплексы, как правило, не обнаруживаются у пациентов
    Exact
    [27, 44]
    Suffix
    в отличие от депозитов IgG и C3 компонента комплемента [38]. Наличие перекрестно-реагирующих антигенов между компонентами стрептококковой клетки и тканевыми структурами почки и их участие в иммунопатологическом процессе, развивающимся при постстрептококковом гломерулонефрите, вряд ли можно ставить под сомнение.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    24429
    Prefix
    Признанной является иммунокомплексная природа заболевания, однако циркулирующие иммунные комплексы, как правило, не обнаруживаются у пациентов [27, 44] в отличие от депозитов IgG и C3 компонента комплемента
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Наличие перекрестно-реагирующих антигенов между компонентами стрептококковой клетки и тканевыми структурами почки и их участие в иммунопатологическом процессе, развивающимся при постстрептококковом гломерулонефрите, вряд ли можно ставить под сомнение.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    24845
    Prefix
    -реагирующих антигенов между компонентами стрептококковой клетки и тканевыми структурами почки и их участие в иммунопатологическом процессе, развивающимся при постстрептококковом гломерулонефрите, вряд ли можно ставить под сомнение. Хотя такая структурная идентичность выявлена только у М белка стрептококка типа М12 и у виментина, выделенного из мезангиальных клеток почечного клубочка
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Также отсутствуют прямые экспериментальные доказательства патогенетической роли такой мимикрии в генезе постстрептококкового гломерулонефрита. Остается невыясненной и роль пирогенного экзотоксина В (SpeB) в индукции постстрептококкового гломерулонефрита, поскольку данный энзим-токсин продуцируется большинством известных на сегодня М типов стрептококков группы А [6 15, 24, 34], но не группы С
    (check this in PDF content)

  28. Start
    25219
    Prefix
    Остается невыясненной и роль пирогенного экзотоксина В (SpeB) в индукции постстрептококкового гломерулонефрита, поскольку данный энзим-токсин продуцируется большинством известных на сегодня М типов стрептококков группы А
    Exact
    [6 15, 24, 34]
    Suffix
    , но не группы С или G, с которыми, хотя и крайне редко, связывают развитие гломерулонефрита. Некоторые авторы связывают развитие у мышей гломерулонефрита с другим экстрацеллюлярным фактором патогенности стрептококков группы А – стрептокиназой [28, 29].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    25480
    Prefix
    гломерулонефрита, поскольку данный энзим-токсин продуцируется большинством известных на сегодня М типов стрептококков группы А [6 15, 24, 34], но не группы С или G, с которыми, хотя и крайне редко, связывают развитие гломерулонефрита. Некоторые авторы связывают развитие у мышей гломерулонефрита с другим экстрацеллюлярным фактором патогенности стрептококков группы А – стрептокиназой
    Exact
    [28, 29]
    Suffix
    . Однако следует отметить, что стрептокиназа активна только в отношении плазминогена человека и кролика, но не активирует плазминоген мыши и его переход в плазмин, который способен активировать систему комплемента и тем самым способствовать развитию патологических процессов [29].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    25862
    Prefix
    Однако следует отметить, что стрептокиназа активна только в отношении плазминогена человека и кролика, но не активирует плазминоген мыши и его переход в плазмин, который способен активировать систему комплемента и тем самым способствовать развитию патологических процессов
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Ранее мы предположили, что IgG Fcсвязывающие M-подобные белки СГА способны индуцировать экспериментальный гломерулонефрит [1, 2, 3, 4, 11, 12]. Было показано, что IgG Fc-связывающие белки являются индукторами, способными вызывать продукцию антиIgG [9].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    25993
    Prefix
    следует отметить, что стрептокиназа активна только в отношении плазминогена человека и кролика, но не активирует плазминоген мыши и его переход в плазмин, который способен активировать систему комплемента и тем самым способствовать развитию патологических процессов [29]. Ранее мы предположили, что IgG Fcсвязывающие M-подобные белки СГА способны индуцировать экспериментальный гломерулонефрит
    Exact
    [1, 2, 3, 4, 11, 12]
    Suffix
    . Было показано, что IgG Fc-связывающие белки являются индукторами, способными вызывать продукцию антиIgG [9]. Анти-IgG и циркулирующие иммунные комплексы IgG-анти-IgG либо агрегированные IgG должны обладать способностью откладываться на базальной мембране клубочка, приводя в конечном итоге к иммунному воспалению и, как следствие, – к деструктивно-дегенеративным изменениям в клубочках.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    26121
    Prefix
    Ранее мы предположили, что IgG Fcсвязывающие M-подобные белки СГА способны индуцировать экспериментальный гломерулонефрит [1, 2, 3, 4, 11, 12]. Было показано, что IgG Fc-связывающие белки являются индукторами, способными вызывать продукцию антиIgG
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Анти-IgG и циркулирующие иммунные комплексы IgG-анти-IgG либо агрегированные IgG должны обладать способностью откладываться на базальной мембране клубочка, приводя в конечном итоге к иммунному воспалению и, как следствие, – к деструктивно-дегенеративным изменениям в клубочках.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    26762
    Prefix
    Нами было также показано, что введение кроликам препаратов Fc-фрагментов гомологичного и аутологичного иммуноглобулина G на начальных этапах изменений в гломерулах предупреждает развитие у них стрептококкового гломерулонефрита. Эти данные указывают на возможность использования Fc-фрагментов IgG для профилактики постстрептококкового гломерулонефрита
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Представленные в данной статье материалы позволяют сделать заключение, что IgG Fcсвязывающие белки, относящиеся к факторам патогенности СГА, играют ведущую роль в инициации экспериментального гломерулонефрита, аналогичного APSGN человека.
    (check this in PDF content)