The 34 reference contexts in paper O. Kudaeva T., V. Tkachev O., E. Gavrilova D., E. Goiman V., N. Volsky N., O. Perminova M., O. Kolesnikova P., О. Кудаева Т., В. Ткачёв О., Е. Гаврилова Д., Е. Гойман В., Н. Вольский Н., О. Перминова М., О. Колесникова П. (2014) “ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ TH1-И TH2-ЗАВИСИМЫХ ВАРИАНТОВ ХРОНИЧЕСКОЙ РТПХ // CYTOKINE PROFILE OF TH1- AND TH2-DEPENDENT VARIANTS OF CHRONIC GVHD” / spz:neicon:mimmun:y:2012:i:2:p:67-74

  1. Start
    2277
    Prefix
    Введение Реакция трансплантат против хозяина (РТПХ) представляет собой иммунную реакцию клеточного типа, развивающуюся при переносе зрелых Т-лимфоцитов неспособному к их отторжению хозяину в условиях тканевой несовместимости донора и реципиента
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Существует несколько ситуаций, при которых возможно ее развитие: введение лимфоидных клеток несовместимым новорожденным или взрослым иммунокомпрометированным реципиентам (недостаточность Т-системы различной этиологии, облучение, введение цитостатических препаратов), полуаллогенный перенос лимфоцитов родительских линий гибридам первого поколения.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3243
    Prefix
    На экспериментальных моделях РТПХ было показано, что реакция может быть направлена на антигены MHC класса I, MHC класса II, на те и другие вместе или на отдельные минорные антигены комплекса гистосовместимости
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Острая РТПХ обусловлена различиями по антигенам MHC классов I и II, приводит к выраженной цитотоксической реакции трансплантированных клеток против тканей хозяина и часто заканчивается гибелью реципиента.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4055
    Prefix
    При хронической РТПХ могут наблюдаться нарушения гемо- и иммунопоэза, сопровождающиеся как иммунодефицитными состояниями, так и лимфопролиферативными процессами и аутоиммунными расстройствами, возникают поражения кожи, кишечника и других внутренних органов
    Exact
    [18, 34]
    Suffix
    . Первоначально острая РТПХ считалась Th1-зависимым, а хроническая РТПХ – Th2-зависимым процессом [25, 30, 37, 42]. Однако сейчас стало очевидным, что обе Th-субпопуляции участвуют, хотя и в разной степени, в развитии острой и хронической форм РТПХ.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4162
    Prefix
    При хронической РТПХ могут наблюдаться нарушения гемо- и иммунопоэза, сопровождающиеся как иммунодефицитными состояниями, так и лимфопролиферативными процессами и аутоиммунными расстройствами, возникают поражения кожи, кишечника и других внутренних органов [18, 34]. Первоначально острая РТПХ считалась Th1-зависимым, а хроническая РТПХ – Th2-зависимым процессом
    Exact
    [25, 30, 37, 42]
    Suffix
    . Однако сейчас стало очевидным, что обе Th-субпопуляции участвуют, хотя и в разной степени, в развитии острой и хронической форм РТПХ. В настоящее время существует много не решенных вопросов, касающихся механизмов развития РТПХ, особенно ее хронической формы, и участия в них различных цитокинов и субпопуляций регуляторных клеток [29].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4513
    Prefix
    В настоящее время существует много не решенных вопросов, касающихся механизмов развития РТПХ, особенно ее хронической формы, и участия в них различных цитокинов и субпопуляций регуляторных клеток
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Выраженность и характер развития РТПХ, как и других многокомпонентных и многоступенчатых иммунных процессов, находится под регулирующим влиянием системы цитокинов. РТПХ вызывает «цитокиновый шторм», характеризующийся резким изменением уровня и спектра продуцируемых цитокинов [21].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4797
    Prefix
    Выраженность и характер развития РТПХ, как и других многокомпонентных и многоступенчатых иммунных процессов, находится под регулирующим влиянием системы цитокинов. РТПХ вызывает «цитокиновый шторм», характеризующийся резким изменением уровня и спектра продуцируемых цитокинов
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Особенно важным в развитии той или иной формы реакции является преимущественная активация Т-хелперных клеток донора 1 или 2 типа и, соответственно, баланс про- и противовоспалительных цитокинов на ранних стадиях реакции.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5273
    Prefix
    Московский проспект, 197 Хроническая РТПХ в полуаллогенной системе DBA/2→(C57Bl/6xDBA/2)F1 может развиваться по двум направлениям с преимущественным доминированием Th1- или Th2-зависимых процессов, приводя к разным иммунопатологическим исходам
    Exact
    [1, 3, 6]
    Suffix
    . Целью настоящего исследования было оценить участие цитокинов в формировании Th1- и Th2-зависимых вариантов хронической РТПХ. Материалы и методы Животные. В работе использовали мышей – гибридов первого поколения (C57Bl/6xDBA/2) F1 (B6D2F1) и мышей линии DBA/2, самок в возрасте 2 месяцев, полученных из лаборатории экспериментальных животных (моделей) Института клинической иммунологии СО РАМН
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6112
    Prefix
    Хроническую РТПХ индуцировали путем переноса гибридам B6D2F1 лимфоидных клеток родительской линии DBA/2. Клетки селезенки вводили внутривенно реципиентам в дозе 60-70 × 106 клеток двукратно с интервалом в 5 дней
    Exact
    [2, 28]
    Suffix
    . В качестве контрольной группы использовали интактных животных того же генотипа, пола, возраста, что и в опыте. Определение белка в моче. Наличие поражения почек, сопровождающегося нарушением фильтрации и проявляющегося протеинурией, определяли по появлению белка в моче в концентрации, превышающей 3 мг/мл, что коррелирует с развитием гломерулонефрита [4].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6476
    Prefix
    Наличие поражения почек, сопровождающегося нарушением фильтрации и проявляющегося протеинурией, определяли по появлению белка в моче в концентрации, превышающей 3 мг/мл, что коррелирует с развитием гломерулонефрита
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Количество белка в моче определяли колориметрически с красителем Кумасси бриллиантовый синий (Kumsai brillant blue, Loba Feinchemie) при λ = 570 нм. Калибровочную кривую строили по BSA (100-1000 мкг/мл), результаты выражали в мг/мл [15].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6712
    Prefix
    Количество белка в моче определяли колориметрически с красителем Кумасси бриллиантовый синий (Kumsai brillant blue, Loba Feinchemie) при λ = 570 нм. Калибровочную кривую строили по BSA (100-1000 мкг/мл), результаты выражали в мг/мл
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Определение цитокинов. Содержание цитокинов определяли в сыворотке крови реципиентов и контрольных интактных животных того же пола и возраста. Концентрацию IL-7 и IL-15 определяли методом ELISA (R&D Systems, Minneapolis, MN).
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7271
    Prefix
    Содержание IL-2, IL-4, IL-6, TNFα, IFNγ, IL-17A, IL-10 определяли на проточном цитофлюориметре «FACS Calibur» с помощью CBAнабора «Mouse Th1/Th2/Th17» (BD Pharmingen, США). Результаты выражали в пг/мл. Определение IgE. Уровень IgE оценивали с помощью метода ELISA (BD OptEIA) микрометодом в цельной периферической крови
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Калибровочную кривую строили по чистому препарату IgE мыши. Результаты выражали в абсолютных значениях (мкг/мл). Статистическая обработка. Статистическую обработку результатов проводили методами непараметрической статистики с использованием критерия U Вилкоксона–Манна–Уитни; количество животных в группах составляло от 6 до 12; различия считали достоверными при p < 0,05 и обозначали * при с
    (check this in PDF content)

  12. Start
    8099
    Prefix
    Развитие аутоиммунного процесса завершается формированием иммунокомплексного гломерулонефрита у части реципиентов к концу 3-х месяцев после трансплантации полуаллогенных клеток родительской линии
    Exact
    [8]
    Suffix
    . По окончании этого срока у реципиентов измеряли концентрацию белка в моче для отнесения их в группу мышей с Th1-зависимым вариантом течения хронической РТПХ без явных признаков патологии почек (группа nonlupus) и в группу мышей с Th2-зависимым вариантом, сопровождающемся формированием аутоиммунной патологии – иммунокомплексным гломерулонефритом (группа lupus).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8753
    Prefix
    Формирование гломерулонефрита тестировали по появлению стойкой протеинурии (увеличению уровня белка в моче не менее 3 мг/мл в трех последовательных измерениях), что коррелирует с отложением иммунных комплексов в почечной паренхиме и морфологическими проявлениями поражения почек
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Для контроля развития РТПХ определяли массу тела, селезенки и тимуса, количество клеток в селезенке, тимусе и периферической крови. Данные, представленные на рисунках 1-3, свидетельствуют о развитии хронической формы РТПХ у реципиентов обеих групп (спленомегалия на фоне достаточно сохранного тимуса).
    (check this in PDF content)

  14. Start
    12498
    Prefix
    Уровень IL-15 в нашем исследовании оказался ниже порога чувствительности использованного метода (100 пг/мл) . Существует ряд работ, где определяется уровень IL-15 в периферической крови; его концентрация в сыворотке значительно варьирует в работах разных авторов – от 1 пг/мл до 1 нг/мл
    Exact
    [38, 49]
    Suffix
    . Было показано возрастание концентрации IL-15, измеренного методом ELISA, в сыворотке больных СКВ [11]. Однако в последнее время появились новые данные о сложности определения «цитокина-невидимки» IL-15 в биологических жидкостях [46].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    12605
    Prefix
    Существует ряд работ, где определяется уровень IL-15 в периферической крови; его концентрация в сыворотке значительно варьирует в работах разных авторов – от 1 пг/мл до 1 нг/мл [38, 49]. Было показано возрастание концентрации IL-15, измеренного методом ELISA, в сыворотке больных СКВ
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Однако в последнее время появились новые данные о сложности определения «цитокина-невидимки» IL-15 в биологических жидкостях [46]. Причина трудностей или даже невозможности определения IL-15 связана со своеобразным механизмом его действия, который заключается в непосредственном клеточно-контактном взаимодействии IL-15 и его рецептора с клеткой-мишенью, а также тем обстоятельством, что IL-15
    (check this in PDF content)

  16. Start
    12738
    Prefix
    Было показано возрастание концентрации IL-15, измеренного методом ELISA, в сыворотке больных СКВ [11]. Однако в последнее время появились новые данные о сложности определения «цитокина-невидимки» IL-15 в биологических жидкостях
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Причина трудностей или даже невозможности определения IL-15 связана со своеобразным механизмом его действия, который заключается в непосредственном клеточно-контактном взаимодействии IL-15 и его рецептора с клеткой-мишенью, а также тем обстоятельством, что IL-15 образует в периферической крови мыши функциональные гетерокомплексы с растворимым высокоаффинным рецептором IL-15ra, что препятств
    (check this in PDF content)

  17. Start
    13176
    Prefix
    определения IL-15 связана со своеобразным механизмом его действия, который заключается в непосредственном клеточно-контактном взаимодействии IL-15 и его рецептора с клеткой-мишенью, а также тем обстоятельством, что IL-15 образует в периферической крови мыши функциональные гетерокомплексы с растворимым высокоаффинным рецептором IL-15ra, что препятствует выявлению IL-15 методом ELISA
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Определение содержания IgE Существуют многочисленные данные об однозначной прямой корреляции между уровнем IgE и продукцией IL-4 в организме, что может позволить косвенно судить о продукции этого цитокина в организме по концентрации общего IgE в периферической крови при ответе на различные воздействия, не связанные с образованием специфического IgE [41, 44, 45].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    13535
    Prefix
    Определение содержания IgE Существуют многочисленные данные об однозначной прямой корреляции между уровнем IgE и продукцией IL-4 в организме, что может позволить косвенно судить о продукции этого цитокина в организме по концентрации общего IgE в периферической крови при ответе на различные воздействия, не связанные с образованием специфического IgE
    Exact
    [41, 44, 45]
    Suffix
    . Так как при определении концентрации IL-4 в сыворотке значения у части животных оказались ниже уровня чувствительности использованного метода, мы использовали косвенную оценку продукции IL-4 по содержанию общего IgE.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    14997
    Prefix
    Первое событие, следующее за этим, – активация продукции IL-2, уровень которого достигает максимума через 24-48 часов после индукции реакции, причем в продукции этого цитокина участвуют и Th-клетки хозяина
    Exact
    [17, 21, 22, 23]
    Suffix
    . Через 2 дня на фоне резкого повышения mRNA IL-2 в T-лимфоцитах начинается подъем mRNA IL-10 и IL-4, который держится в течение недели, в то время как mRNA IL-2 снижается [40]. Продукция IL-4 имеет большое значение для обеих форм РТПХ, несмотря на ярко выраженную связь острой РТПХ с активацией Th1-клеток: в отсутствие IL-4 реакция не развивается [36, 40].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    15185
    Prefix
    событие, следующее за этим, – активация продукции IL-2, уровень которого достигает максимума через 24-48 часов после индукции реакции, причем в продукции этого цитокина участвуют и Th-клетки хозяина [17, 21, 22, 23]. Через 2 дня на фоне резкого повышения mRNA IL-2 в T-лимфоцитах начинается подъем mRNA IL-10 и IL-4, который держится в течение недели, в то время как mRNA IL-2 снижается
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Продукция IL-4 имеет большое значение для обеих форм РТПХ, несмотря на ярко выраженную связь острой РТПХ с активацией Th1-клеток: в отсутствие IL-4 реакция не развивается [36, 40]. Развитие в дальнейшем той или иной формы РТПХ определяется в первую неделю после переТаблица 1.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    15364
    Prefix
    Через 2 дня на фоне резкого повышения mRNA IL-2 в T-лимфоцитах начинается подъем mRNA IL-10 и IL-4, который держится в течение недели, в то время как mRNA IL-2 снижается [40]. Продукция IL-4 имеет большое значение для обеих форм РТПХ, несмотря на ярко выраженную связь острой РТПХ с активацией Th1-клеток: в отсутствие IL-4 реакция не развивается
    Exact
    [36, 40]
    Suffix
    . Развитие в дальнейшем той или иной формы РТПХ определяется в первую неделю после переТаблица 1. КонценТРация циТоКинов в сывоРоТКе РециПиенТов с ХРоничесКой РТПХ (M; min-max); пг/мл IL-2IL-6TNFα Контроль n = 7 2,3 (2,0-2,6) 4,4 (1,6-9,5) 7,9 (6,0-10,2) Nonlupus n = 7 2,6 (2,0-2,9) 2,3 (0-4,8) 9,03 (0-15,7) Lupus n = 8 2,9 (2,3-3,6) 8,9# (0-17,4) 19,1*# (7,1-40,6) 0 50 100 150 200 250 300 0 50
    (check this in PDF content)

  22. Start
    16230
    Prefix
    Концентрация IgE в периферической крови реципиентов в динамике развития хронической РТПХ носа, сопровождается активацией разных субпопуляций лимфоцитов и характеризуется участием разных иммунорегуляторных молекул
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Хотя формирование nonlupus- или lupusвариантов в полуаллогенной модели DBA/2→(C57Bl/6xDBA/2)F1 сопровождается преимущественным доминированием соответственно Th1- или Th2-зависимых процессов [1, 3, 6], с первой недели у всех реципиентов наблюдается резкая стимуляция продукции IgE.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    16427
    Prefix
    в периферической крови реципиентов в динамике развития хронической РТПХ носа, сопровождается активацией разных субпопуляций лимфоцитов и характеризуется участием разных иммунорегуляторных молекул [47]. Хотя формирование nonlupus- или lupusвариантов в полуаллогенной модели DBA/2→(C57Bl/6xDBA/2)F1 сопровождается преимущественным доминированием соответственно Th1- или Th2-зависимых процессов
    Exact
    [1, 3, 6]
    Suffix
    , с первой недели у всех реципиентов наблюдается резкая стимуляция продукции IgE. Через определенный промежуток времени начинает обнаруживаться разница в уровне IgE между lupus- и nonlupus-реципиентами, которая становится достоверной при окончательном формировании патофизиологических исходов.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    16841
    Prefix
    Через определенный промежуток времени начинает обнаруживаться разница в уровне IgE между lupus- и nonlupus-реципиентами, которая становится достоверной при окончательном формировании патофизиологических исходов. Опираясь на многочисленные данные об однозначной прямой корреляции между концентрацией IgE и уровнем IL-4
    Exact
    [41, 44, 45]
    Suffix
    , можно сделать заключение о выраженной продукции IL-4 при Th1- и Th2-зависимых вариантах хронической РТПХ, которая продолжается на протяжении всего периода наблюдения, но только при достижении относительно более высоких значений у lupusреципиентов сопровождается формированием аутоиммунной патологии.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    18037
    Prefix
    Поликлональная активация В лимфоцитов сопровождается появлением антител к различным компонентам собственных тканей, при этом аутоантитела при хронической РТПХ представлены иммуноглобулинами класса IgG, в отличие от аутоантител, определяемых в низком титре у интактных животных и относящихся преимущественно к классу IgM
    Exact
    [27, 35]
    Suffix
    . Считается, что именно активная продукция таких аутоантител и приводит к развитию аутоиммунной патологии в использованной нами модели DBA/2→(C57Bl/6xDBA/2)F1 и в других аналогичных моделях. В частности, показано, что аутоантитела к ДНК играют патогенетическую роль при формировании иммунокомплексного гломерулонефрита и служат диагностическим признаком развития системной красной волчанки (СКВ),
    (check this in PDF content)

  26. Start
    18591
    Prefix
    В частности, показано, что аутоантитела к ДНК играют патогенетическую роль при формировании иммунокомплексного гломерулонефрита и служат диагностическим признаком развития системной красной волчанки (СКВ), хотя прямая корреляция между уровнем аутоантител различной специфичности, в том числе и к ДНК, и развитием аутоиммунной патологии отсутствует
    Exact
    [9, 31, 33, 48]
    Suffix
    . Повышенные концентрации IL-6 и TNFα также могут поддерживать это активированное состояние В-клеток. Так, показано, что при СКВ, в качестве модели которой рассматривают иммунокомплексный гломерулонефрит в исследуемой нами системе, определяются повышенные уровни IL-6 и IL-10 и их тесная корреляция с активностью заболевания [19].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    18933
    Prefix
    Так, показано, что при СКВ, в качестве модели которой рассматривают иммунокомплексный гломерулонефрит в исследуемой нами системе, определяются повышенные уровни IL-6 и IL-10 и их тесная корреляция с активностью заболевания
    Exact
    [19]
    Suffix
    . В настоящее время признана двойственная роль IL-6 как про- и противовоспалительного цитокина. IL-6 участвует в развитии острой фазы воспаления, но также в процессах дифференцировки В-лимфоцитов.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    19344
    Prefix
    Более того, показано, что IL-6 может сдвигать соотношение Th1/Th2 в сторону Th2, индуцируя IL-4-зависимую дифференцировку Th2-лимфоцитов и одновременно ингибируя Th1-клетки по независимому от IL-4 механизму
    Exact
    [20]
    Suffix
    . TNFα также является мультифункциональным цитокином и вовлекается в различные иммунные процессы. Кроме хорошо известных провоспалительных эффектов TNFα действует как важный фактор физиологических процессов роста и активации В клеток.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    19661
    Prefix
    Кроме хорошо известных провоспалительных эффектов TNFα действует как важный фактор физиологических процессов роста и активации В клеток. Его уровень повышен в периферической крови и в ткани почек у пациентов с СКВ
    Exact
    [12]
    Suffix
    , хотя роль TNFα в развитии СКВ у человека неоднозначна [13, 50]. Содержание IL-6 и TNFα в крови nonlupusреципиентов с Th1-зависимым вариантом развития хронической РТПХ остается на уровне, достоверно не отличающемся от соответствующих значений у интактных животных.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    19720
    Prefix
    Кроме хорошо известных провоспалительных эффектов TNFα действует как важный фактор физиологических процессов роста и активации В клеток. Его уровень повышен в периферической крови и в ткани почек у пациентов с СКВ [12], хотя роль TNFα в развитии СКВ у человека неоднозначна
    Exact
    [13, 50]
    Suffix
    . Содержание IL-6 и TNFα в крови nonlupusреципиентов с Th1-зависимым вариантом развития хронической РТПХ остается на уровне, достоверно не отличающемся от соответствующих значений у интактных животных.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    20913
    Prefix
    Гомеостатическая пролиферация приводит к снижению разнообразия антигенраспознающих рецепторов лимфоцитов, накоплению аутоагрессивных клеток и в настоящее время рассматривается как возможный механизм срыва толерантности к компонентам собственных тканей
    Exact
    [14, 26, 32, 43]
    Suffix
    . На использованной нами модели было показано, что у мышей с иммунокомплексным гломерулонефритом наблюдается возрастание субпопуляций Т клеток с фенотипом клеток памяти, что также является характерной чертой процесса гомеостатической пролиферации, который, таким образом, может быть одним из механизмов формирования аутоиммунной патологии при Th2-зависимом варианте хронической РТПХ [2].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    21359
    Prefix
    На использованной нами модели было показано, что у мышей с иммунокомплексным гломерулонефритом наблюдается возрастание субпопуляций Т клеток с фенотипом клеток памяти, что также является характерной чертой процесса гомеостатической пролиферации, который, таким образом, может быть одним из механизмов формирования аутоиммунной патологии при Th2-зависимом варианте хронической РТПХ
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Развитие хронической РТПХ в модели DBA/2→(C57Bl/6xDBA/2)F1 сопровождается выраженным подавлением способности реципиентов отвечать на Т-зависимый антиген продукцией специфических антител; особенно резко снижается первичный IgG-ответ [3, 24, 28].
    (check this in PDF content)

  33. Start
    21598
    Prefix
    Развитие хронической РТПХ в модели DBA/2→(C57Bl/6xDBA/2)F1 сопровождается выраженным подавлением способности реципиентов отвечать на Т-зависимый антиген продукцией специфических антител; особенно резко снижается первичный IgG-ответ
    Exact
    [3, 24, 28]
    Suffix
    . Эффект проявляется у всех реципиентов и более выражен в группе nonlupus [7]. Выявление повышенного содержания цитокинов, несомненно участвующих в регуляции гуморального иммунного ответа, не дает удовлетворительного объяснения такой иммунодепрессии реципиентов и требует проведения дальнейших исследований.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    21683
    Prefix
    Развитие хронической РТПХ в модели DBA/2→(C57Bl/6xDBA/2)F1 сопровождается выраженным подавлением способности реципиентов отвечать на Т-зависимый антиген продукцией специфических антител; особенно резко снижается первичный IgG-ответ [3, 24, 28]. Эффект проявляется у всех реципиентов и более выражен в группе nonlupus
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Выявление повышенного содержания цитокинов, несомненно участвующих в регуляции гуморального иммунного ответа, не дает удовлетворительного объяснения такой иммунодепрессии реципиентов и требует проведения дальнейших исследований.
    (check this in PDF content)