The 21 reference contexts in paper I. Orlovskaya A., D. Tsyrendorzhiev D., L. Toporkova B., V. Kurilin V., Y. Lopatnikova A., E. Vyazovaya A., I. Gileva P., S. Schelkunov N., S. Sennikov V., И. Орловская А., Д. Цырендоржиев Д., Л. Топоркова Б., В. Курилин В., Ю. Лопатникова А., Е. Вязовая А., И. Гилева П., С. Щелкунов Н., С. Сенников В. (2014) “БИОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ РЕКОМБИНАНТНОГО БЕЛКА ВИРУСА НАТУРАЛЬНОЙ ОСПЫ, СВЯЗЫВАЮЩЕГО ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛЕЙ // BIOLOGICAL EFFECTS OF TNF-BINDING VARIOLAVIRUS RECOMBINANT PROTEIN” / spz:neicon:mimmun:y:2012:i:2:p:33-42

  1. Start
    4436
    Prefix
    В качестве подходов к антицитокиновой стратегии лечения этих заболеваний используют различные ингибиторы TNF на основе генно-инженерных продуктов. Используются или проходят апробацию антитела против TNF, растворимые рецепторы к TNF, аптамеры
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Эти подходы имеют свои достоинства и недостатки [19, 22, 26]. Необходимость расширения спектра анти-TNF препаратов обусловлена тем, что различные анти-TNF препараты обладают разной терапевтической эффективностью, обусловленной особенностями их биологических активностей: Etanercept – единственный из анти-TNF препаратов, способный связывать и нейтрализовывать лимфотоксин; Infliximab и Adalimu
    (check this in PDF content)

  2. Start
    4490
    Prefix
    В качестве подходов к антицитокиновой стратегии лечения этих заболеваний используют различные ингибиторы TNF на основе генно-инженерных продуктов. Используются или проходят апробацию антитела против TNF, растворимые рецепторы к TNF, аптамеры [17]. Эти подходы имеют свои достоинства и недостатки
    Exact
    [19, 22, 26]
    Suffix
    . Необходимость расширения спектра анти-TNF препаратов обусловлена тем, что различные анти-TNF препараты обладают разной терапевтической эффективностью, обусловленной особенностями их биологических активностей: Etanercept – единственный из анти-TNF препаратов, способный связывать и нейтрализовывать лимфотоксин; Infliximab и Adalimumab, в отличие от Etanercept, способен фиксировать комплемент
    (check this in PDF content)

  3. Start
    5699
    Prefix
    потере чувствительности к какому-либо анти-TNF препарату его можно заменить другим – есть сообщения, что применение Adalimumab у пациентов, потерявших чувствительность к Infliximab или Etanercept, оказывается эффективным. Хотя известные в настоящее время ингибиторы TNF продемонстрировали относительно высокую эффективность в процессе контролируемых исследований терапии ревматоидного артрита
    Exact
    [15, 20]
    Suffix
    , в реальной клинической практике около 30-40% пациентов рефрактерны к терапии этими препаратами, менее чем у половины из них удается достигнуть полной или частичной ремиссии, а около 1/3 – вынуждены прекращать лечение из-за развития вторичной неэффективности или побочных эффектов через 2-3 года терапии.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    8560
    Prefix
    Известно, что ряд вирусов в ходе эволюции выработали специфические способы защиты от иммунной системы человека, заключающиеся в экспрессии вирусных белков, которые могут эффективно вмешиваться в иммунорегуляцию, блокируя биологическую активность некоторых иммунорегуляторов. В частности, ортопоксвирусы продуцируют белки, блокирующие активность TNF
    Exact
    [12, 28]
    Suffix
    . В настоящее время эти вирусные белки рассматриваются как эффективный подход для разработки новых биомедицинских технологий защиты человека в качестве препаратов антицитокинового действия. 1. Физико-химические характеристики и сравнительная нейтрализующая активность tNfблокирующего белка вируса натуральной оспы (varv-crmB) На базе ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» получены бакуловирусы, продуцирующие реко
    (check this in PDF content)

  5. Start
    9027
    Prefix
    Физико-химические характеристики и сравнительная нейтрализующая активность tNfблокирующего белка вируса натуральной оспы (varv-crmB) На базе ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» получены бакуловирусы, продуцирующие рекомбинантный белок vTNFR вируса натуральной оспы – VARVCrmB
    Exact
    [3, 4]
    Suffix
    и разработан метод выделения этого белка [7]. При изучении его физико-химических свойств оказалось, что VARV-CrmB при синтезе в клетках насекомых формирует олигомерные формы. При фракционировании афинновыделенного VARV-CrmB в SDS-ПААГ в нередуцирующих условиях он детектируется окрашиванием красителем Кумасси R250, в основном как полипептид с молекулярной массой около 90 кДа, а в редуцирующи
    (check this in PDF content)

  6. Start
    9075
    Prefix
    Физико-химические характеристики и сравнительная нейтрализующая активность tNfблокирующего белка вируса натуральной оспы (varv-crmB) На базе ФГУН ГНЦ ВБ «Вектор» получены бакуловирусы, продуцирующие рекомбинантный белок vTNFR вируса натуральной оспы – VARVCrmB [3, 4] и разработан метод выделения этого белка
    Exact
    [7]
    Suffix
    . При изучении его физико-химических свойств оказалось, что VARV-CrmB при синтезе в клетках насекомых формирует олигомерные формы. При фракционировании афинновыделенного VARV-CrmB в SDS-ПААГ в нередуцирующих условиях он детектируется окрашиванием красителем Кумасси R250, в основном как полипептид с молекулярной массой около 90 кДа, а в редуцирующих условиях – как 47 кДа.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    10416
    Prefix
    Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что рекомбинантный вирусный белок VARV-CrmB нейтрализует in vitro цитотоксическое действие hTNF, hLT и МuTNF. Эффективность нейтрализации hTNF соизмерима с активностью химерных клеточных рецепторов и моноклонального антитела mAb MAK195
    Exact
    [2, 5, 16]
    Suffix
    . 2. Исследование влияния varv-crmB на функциональную активность клеток 2.1. Влияние varv-crmB на tNfстимулированную продукцию цитокинов (il-1β и il-6) мононуклеарными клетками (МНК) здоровых доноров Результаты исследования показали, что TNF в концентрации 2 нг/мл увеличивает продукцию IL-1β и IL-6 в культуре МНК соответственно в 246,7 и 13,5 раза (p < 0,01).
    (check this in PDF content)

  8. Start
    13017
    Prefix
    на окислительно-метаболическую активность мононуклеарных клеток Регулирующее действие цитокинов при различных патологических состояниях, в том числе при воспалении, во многом реализуется через активацию наработки активных метаболитов кислорода (АМК). Известно, что TNF, взаимодействуя с клеточными рецепторами TNFRI (p55) и TNFRII (p75), модулирует окислительный метаболизм фагоцитирующих клеток
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Высокая реакционная способность АМК определяет их токсичность для биологических систем на всех уровнях – от молекулярно-клеточного до организменного. Например, гиперпродукция TNF и АМК при массивной антигенной нагрузке и/ или на фоне дефицита антиоксидантов приводит к разрушению клеток и тканей [6].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    13319
    Prefix
    Высокая реакционная способность АМК определяет их токсичность для биологических систем на всех уровнях – от молекулярно-клеточного до организменного. Например, гиперпродукция TNF и АМК при массивной антигенной нагрузке и/ или на фоне дефицита антиоксидантов приводит к разрушению клеток и тканей
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Показано, что TNF (2 нг/мл) усиливает хемилюминесцентный (ХЛ) ответ МНК здоровых доноров в 2 раза (p < 0,01). В то же время белок VARV-CrmB и полиAbTNF соответственно в концентрациях 8 нг/мл и 50 нг/мг не оказывают влияние на окислительно-метаболическую функцию МНК.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    15368
    Prefix
    Эти изменения могут быть скорректированы с помощью препаратов, блокирующих активность TNF: внесение анти-TNF антител в культуру мононуклеарных клеток больных ревматоидным артритом приводит к увеличению количества БОЕ-Э. Кроме того, доказано, что использование анти-TNF антител в лечении анемии при ревматоидном артрите приводит к значительному повышению уровня гемоглобина
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Для оценки дифференцировочных процессов в костном мозге мыши и человека исследовалась колониеобразующая способность коммитированных гемопоэтических предшественников в метилцеллюлозной культуре ККМ.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    16409
    Prefix
    Совместное воздействие rmTNF и VARV-CrmB приводит к восстановлению rmTNF-индуцированного снижения количества эритроидных колоний и rmTNF-индуцированного повышения численности КОЕ-ГМ до исходного уровня
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Нами показано, что rhTNF в дозе 2 нг/мл и 20 нг/мл обладает способностью ингибировать рост как эритроидных, так и гранулоцитарно-макрофагальных колоний, образуемых ККМ человека. VARV-CrmB дозозависимым образом восстанавливает rhTNF-обусловленное снижение колониеобразующей способности гемопоэтических предшественников. 3.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    17499
    Prefix
    Гистологическое изучение внутренних органов и головного мозга экспериментальных животных показало, что VARV-CrmB предупреждает появление инфарктов в сердце, снижает степень нарушений кровообращения в сосудах внутренних органов, головного мозга и брыжейки, препятствует развитию острой почечной недостаточности, наблюдаемые у животных контрольной группы
    Exact
    [1]
    Suffix
    . 4. Изучение эффектов varv-crmB в модели коллаген-индуцированного артрита (КИА) у мышей 4.1. Сравнительная оценка клинических проявлений КИА при введении поли-abtNf и varvcrmB Развитие КИА на ранних сроках (2 и 7 сутки) после разрешающей инъекции коллагена II характеризовалось эритемой и отеком преимущественно задних конечностей мышей (группа мышей КИА).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    20327
    Prefix
    сыворотки крови и содержания суммарных сывороточных гликозаминогликанов в динамике развития КИА и при введении поли-abtNf и varvcrmB Результаты исследования показали, что коллагенолитическая активность сыворотки крови (КАС) в динамике развития КИА закономерно возрастает, достигая максимума к 14 суткам наблюдения, что свидетельствует о повышении суммарной активности коллагеназы и протеаз
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Введение поли-AbTNF и VARV-CrmB приводило к снижению КАС, причем при воздействии VARV-CrmB наблюдается более выраженный эффект. Активация КАС в динамике развития КИА сопровождается разрушением хрящевой ткани, о чем свидетельствует возрастание уровня сывороточных гликозаминогликанов (сГАГ).
    (check this in PDF content)

  14. Start
    21725
    Prefix
    Пополнение популяции нейтрофильных гранулоцитов в процессе развития КИА происходит, очевидно, за счет увеличения численности гранулоцитарно-макрофагальных предшественников в условиях активной продукции TNF. Повышение количества КОЕ-ГМ наблюдалось в группе КИА на всех сроках исследования. В работе
    Exact
    [27]
    Suffix
    также показан стимулирующий эффект TNF в концентрации 2 нг на рост КОЕ-ГМ, в то время как эритроидная дифференцировка была подавлена. Опубликованы данные об увеличении гранулоцитарно-макрофагального и снижении эритроидного компартмента под влиянием TNF при введении его in vivo [18].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    22010
    Prefix
    В работе [27] также показан стимулирующий эффект TNF в концентрации 2 нг на рост КОЕ-ГМ, в то время как эритроидная дифференцировка была подавлена. Опубликованы данные об увеличении гранулоцитарно-макрофагального и снижении эритроидного компартмента под влиянием TNF при введении его in vivo
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Показано, что введение животным поли-AbTNF и VARV-CrmB приводит к достоверному снижению числа КОЕ-ГМ на 7 сутки наблюдения, а на последующие сроки исследования не наблюдается корректирующих эффектов от введения препаратов, а на 3 неделе обнаруживается достоверная стимуляция исследуемого показателя под воздействием VARV-CrmB. 4.4.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    23476
    Prefix
    развивается в 2 этапа: в афферентной фазе гаптены проникают в кожу, захватываются резидентными дендритными клетками эпидермиса – клетками Лангерганса (ДК/КЛ), которые затем мигрируют в регионарные лимфатические узлы и индуцируют активацию специфических Т-клеточных предшественников. TNF является главным звеном в запуске воспалительной реакции кожи в ответ на контакт с повреждающим агентом
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Вторая, эфферентная фаза контактной реакции индуцируется повторным контактом кожи с гаптеном на любом отдаленном от места первого контакта участке. Это приводит к быстрому рекрутированию специфических Т-лимфоцитов и локальной воспалительной реакции, с максимальными проявлениями через 24-48 часов после провокации.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    23875
    Prefix
    Это приводит к быстрому рекрутированию специфических Т-лимфоцитов и локальной воспалительной реакции, с максимальными проявлениями через 24-48 часов после провокации. Эта реакция затем постепенно затухает при участии цитокинов IL-4 и IL-10
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Блокада провоспалительных цитокинов с помощью моноклональных антител существенно cнижает миграцию дендритных клеток в дренирующие лимфатические узлы и вызывает ослабление повреждений кожи [21].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    24071
    Prefix
    Эта реакция затем постепенно затухает при участии цитокинов IL-4 и IL-10 [11]. Блокада провоспалительных цитокинов с помощью моноклональных антител существенно cнижает миграцию дендритных клеток в дренирующие лимфатические узлы и вызывает ослабление повреждений кожи
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Миграции лейкоцитов из кожного эксплантата оценивалась по Larsen et al. [23]. 5.1. Изучение влияния rmtNf и varv-crmB на миграционную и окислительно-метаболическую функцию лейкоцитов, а также костномозговой гемопоэз мышей при эпикутанном способе воздействия При аппликации rmTNF на дорзальную поверхность ушей наблюдалось достоверное увеличения количества мигрирующих лейкоцитов.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    24149
    Prefix
    Блокада провоспалительных цитокинов с помощью моноклональных антител существенно cнижает миграцию дендритных клеток в дренирующие лимфатические узлы и вызывает ослабление повреждений кожи [21]. Миграции лейкоцитов из кожного эксплантата оценивалась по Larsen et al.
    Exact
    [23]
    Suffix
    . 5.1. Изучение влияния rmtNf и varv-crmB на миграционную и окислительно-метаболическую функцию лейкоцитов, а также костномозговой гемопоэз мышей при эпикутанном способе воздействия При аппликации rmTNF на дорзальную поверхность ушей наблюдалось достоверное увеличения количества мигрирующих лейкоцитов.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    25112
    Prefix
    , что уже через 2 ч после эпикутанной обработки rmTNF происходит усиление активности ОМФ лейкоцитов крови мышей, которое достигает максимума через 24 ч, а затем постепенно снижается, достигая контрольных величин к 72 ч наблюдения. При эпикутанной аппликации VARV-CrmB после воздействия rmTNF данный показатель значительно снижался, свидетельствуя о TNF-нейтрализующей способности белка
    Exact
    [9]
    Suffix
    . В работе исследовалось влияние TNFнейтрализующего рекомбинантного белка VARV-CrmB и rmTNF при эпикутанном способе воздействия на колониеобразующую активность клеток костного мозга (ККМ) мышей. Через 30 мин после аппликации rmTNF наносился исследуемый белок, и через 24 оценивалось количество колоний гемопоэтических предшественников (БОЕ-Э, КОЕ-Э, КОЕ-ГМ) в метилцеллюлозной культуре.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    27527
    Prefix
    Полученные результаты демонстрируют эффективность VARVCrmB в изучаемой модели. Для оценки влияния аппликативных воздействий VARV-CrmB на клеточный иммунный ответ использовали метод «величина отека уха» (MEST) на фоне ДНХБ
    Exact
    [14]
    Suffix
    . 50 мкл 1% раствора ДНХБ наносили на межлопаточную область мышей Balb/c в течение 3-х дней. VARV-CrmB наносили на этот же участок кожи через 30 минут после аллергена, животным контрольной группы апплицировали растворитель.
    (check this in PDF content)