The 66 reference contexts in paper V. Mineev N., L. Sorokina N., M. Nyoma A., V. Ivanov A., G. Lipkin I., В. Минеев Н., Л. Сорокина Н., М. Нёма А., В. Иванов А., Г. Липкин И. (2014) “РОЛЬ ТРАНСКРИПЦИОННОГО ФАКТОРА PAX-5 В ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЦЕССАХ // ROLE OF PAX-5 TRANSCRIPTION FACTOR IN IMMUNOLOGICAL PROCESSES” / spz:neicon:mimmun:y:2011:i:6:p:569-580

  1. Start
    2369
    Prefix
    Транскрипционный уровень регуляции активности генов является одним из главных этапов определения фенотипа, он связан с деятельностью факторов транскрипции (транскрипционных факторов). Так называют белки или белковые комплексы, непосредственно не участвующие в каталитическом акте образования РНК, но необходимые для прохождения основных этапов транскрипции и ее регуляции
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В настоящее время считается, что около 2600 белков способны связываться с ДНК, и большинство из них могут являться транскрипционными факторами [5]. Семейство транскрипционных факторов PAX (paired box) регулирует экспрессию целых каскадов других генов, отвечающих за развитие клеток и тканей.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    2518
    Prefix
    Так называют белки или белковые комплексы, непосредственно не участвующие в каталитическом акте образования РНК, но необходимые для прохождения основных этапов транскрипции и ее регуляции [2]. В настоящее время считается, что около 2600 белков способны связываться с ДНК, и большинство из них могут являться транскрипционными факторами
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Семейство транскрипционных факторов PAX (paired box) регулирует экспрессию целых каскадов других генов, отвечающих за развитие клеток и тканей. Наименование «РAX» связано с тем фактом, что ДНК-связывающий участок этих белков представлен так называемым «парным доменом», который кодируется в генах РAX «парным боксом» (paired box) – последовательностью, названной так благодаря ее обнаружению
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3045
    Prefix
    Наименование «РAX» связано с тем фактом, что ДНК-связывающий участок этих белков представлен так называемым «парным доменом», который кодируется в генах РAX «парным боксом» (paired box) – последовательностью, названной так благодаря ее обнаружению в «парных генах». Эти гены определяют раннюю парную сегментацию зародышей дрозофилы
    Exact
    [23, 7, 8, 9]
    Suffix
    . Гены PAX – древнее и довольно консервативное семейство генов, они были идентифицированы у многих видов многоклеточных животных [55]. Семейство факторов PAX у млекопитающих представлено 9 белками.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    3190
    Prefix
    Эти гены определяют раннюю парную сегментацию зародышей дрозофилы [23, 7, 8, 9]. Гены PAX – древнее и довольно консервативное семейство генов, они были идентифицированы у многих видов многоклеточных животных
    Exact
    [55]
    Suffix
    . Семейство факторов PAX у млекопитающих представлено 9 белками. В таблице 1 представлены структуры организма, развивающиеся под контролем этих молекул, и заболевания, ассоциированные с мутациями этих факторов.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4078
    Prefix
    Третья группа включает PAX-2, PAX-5 и PAX-8, которые имеют в своем составе октапептид, но гомео-домен в этих белках представлен лишь частично. К четвертой группе относят PAX-1 и PAX-9, которые вообще не содержат гомео-домена
    Exact
    [56]
    Suffix
    . Считается, что ДНК-связывающей активностью могут обладать и парный домен, и гомео-домен. Кроме того, эти домены могут взаимодействовать своими областями «спиральповорот-спираль» как внутри одной молекулы, так и с другой молекулой, что обусловливает потенциальную возможность этих факторов связываться с разными последовательностями ДНК [22].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4424
    Prefix
    Кроме того, эти домены могут взаимодействовать своими областями «спиральповорот-спираль» как внутри одной молекулы, так и с другой молекулой, что обусловливает потенциальную возможность этих факторов связываться с разными последовательностями ДНК
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Транскрипционный фактор PAX-5 В последние годы все больше внимания привлекает белок PAX-5, что, видимо, связано с его ролью в иммунологических процессах. Первоначально этот фактор был выделен как человеческий аналог белка TSAP (tissue specific activator protein), открытого у морских ежей, и был назван «BSAP.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4996
    Prefix
    (B-cell lineage specific activator protein), так как был обнаружен в преВ-лимфоцитах, про-В-лимфоцитах и в зрелых В-клетках, полученных из лимфатических узлов, селезенки, но не обнаруживался в клетках поздней стадии дифференцировки В-клеток – плазмоцитах
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Позднее было выявлено, что этот белок кодируется геном PAX-5 и принадлежит к семейству транскрипционных факторов, обладающих парным доменом. Было обнаружено, что ген PAX-5 экспрессируется также и в тканях ЦНС эмбрионов человека, печени плода (где начинается В-лимфопоэз), слюнных желез, легких и в тестикулярных железах взрослых мышей [4].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5339
    Prefix
    Позднее было выявлено, что этот белок кодируется геном PAX-5 и принадлежит к семейству транскрипционных факторов, обладающих парным доменом. Было обнаружено, что ген PAX-5 экспрессируется также и в тканях ЦНС эмбрионов человека, печени плода (где начинается В-лимфопоэз), слюнных желез, легких и в тестикулярных железах взрослых мышей
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В настоящее время принято и сам белок, и его ген именовать «PAX-5». Роль PAX-5 в развитии в-лимфоцитов Одна из основных функций транскрипционного фактора PAX-5 – регуляция развития В-лимфоцитов.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5701
    Prefix
    Роль PAX-5 в развитии в-лимфоцитов Одна из основных функций транскрипционного фактора PAX-5 – регуляция развития В-лимфоцитов. PAX-5 определяет приверженность предшественников В-клеток своей линии дифференцировки, угнетая возможность их превращения в Т-лимфоидные и миелоидные клетки
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Как известно, единая стволовая плюрипотентная клетка дает начало всем росткам кроветворения, включая лимфоцитарный росток. Под контролем разных цитокинов предшественники лимфоцитов дифференцируются в Т- и В- лимфоциты (рис. 1).
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6295
    Prefix
    PAX-5 экспрессирован в линии развивающихся В-клеток от про-В-клеток до стадии зрелых В-лимфоцитов и необходим также для поддержания их функций: в экспериментах с инактивацией PAX-5 в зрелых мышиных В-лимфоцитах менялся состав поверхностных молекул клеток, угнеталась экспрессия специфичных В-клеточных генов и, наоборот, активировались нелимфоидные гены
    Exact
    [21]
    Suffix
    . PAX-5 преимущественно транскрибируется только с одного аллеля в ранних предшественниках и зрелых В-лимфоцитах, а в незрелых В-клетках переходит на режим транскрипции с обоих аллелей [38, 36]. В экспериментах с костным мозгом PAX-5-/- мышей дифференцировка В-клеток останавливалась на стадии ранних про-В-клеток [53].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6483
    Prefix
    с инактивацией PAX-5 в зрелых мышиных В-лимфоцитах менялся состав поверхностных молекул клеток, угнеталась экспрессия специфичных В-клеточных генов и, наоборот, активировались нелимфоидные гены [21]. PAX-5 преимущественно транскрибируется только с одного аллеля в ранних предшественниках и зрелых В-лимфоцитах, а в незрелых В-клетках переходит на режим транскрипции с обоих аллелей
    Exact
    [38, 36]
    Suffix
    . В экспериментах с костным мозгом PAX-5-/- мышей дифференцировка В-клеток останавливалась на стадии ранних про-В-клеток [53]. В зависимости от окружения (ростовых факторов, стромальных клеток костного мозга) PAX5-/- клетки in vitro могут сохранять возможность дифференцировки в разные клетки миелоидного и лимфоидного ростков, а при восстановлении экспрессии PAX-5 – вновь ограничиваются в воз
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6612
    Prefix
    PAX-5 преимущественно транскрибируется только с одного аллеля в ранних предшественниках и зрелых В-лимфоцитах, а в незрелых В-клетках переходит на режим транскрипции с обоих аллелей [38, 36]. В экспериментах с костным мозгом PAX-5-/- мышей дифференцировка В-клеток останавливалась на стадии ранних про-В-клеток
    Exact
    [53]
    Suffix
    . В зависимости от окружения (ростовых факторов, стромальных клеток костного мозга) PAX5-/- клетки in vitro могут сохранять возможность дифференцировки в разные клетки миелоидного и лимфоидного ростков, а при восстановлении экспрессии PAX-5 – вновь ограничиваются в возможности развития только в направлении В-лимфоцитов [37].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    6940
    Prefix
    В зависимости от окружения (ростовых факторов, стромальных клеток костного мозга) PAX5-/- клетки in vitro могут сохранять возможность дифференцировки в разные клетки миелоидного и лимфоидного ростков, а при восстановлении экспрессии PAX-5 – вновь ограничиваются в возможности развития только в направлении В-лимфоцитов
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Таким образом, в иммуногенезе PAX-5 выполняет двойную роль: подавляет экспрессию несвойственных В-лимфоидному ростку генов и в то же время активирует специфичные для В-клеток гены. В частности, PAX-5 угнетает экспрессию генов рецептора к макрофагальному колониестимулирующему фактору (M-CSFR), рецептора, требующегося для развития Т-лимфоцитов Notch1 [11] и активирует синтез молекул, необход
    (check this in PDF content)

  14. Start
    7346
    Prefix
    Таким образом, в иммуногенезе PAX-5 выполняет двойную роль: подавляет экспрессию несвойственных В-лимфоидному ростку генов и в то же время активирует специфичные для В-клеток гены. В частности, PAX-5 угнетает экспрессию генов рецептора к макрофагальному колониестимулирующему фактору (M-CSFR), рецептора, требующегося для развития Т-лимфоцитов Notch1
    Exact
    [11]
    Suffix
    и активирует синтез молекул, необходимых для функционирования В-клеточного рецептора: сигнальной цепи Igα (ген mb-1), поверхностной молекулы CD19 и сигнал-проводящего белка BLNK(B-cell linker protein).
    (check this in PDF content)

  15. Start
    7694
    Prefix
    требующегося для развития Т-лимфоцитов Notch1 [11] и активирует синтез молекул, необходимых для функционирования В-клеточного рецептора: сигнальной цепи Igα (ген mb-1), поверхностной молекулы CD19 и сигнал-проводящего белка BLNK(B-cell linker protein). Одним из главных событий в созревании В-лимфоцитов является V-DJ реаранжировка генов, необходимая для формирования В-клеточного рецептора
    Exact
    [3]
    Suffix
    . PAX-5 усиливает экспрессию μ-цепей иммуноглобулинов (путем влияния на V-DJ-реаранжировку генов), требующихся для формирования IgM, в созревающих В-клетках (рис. 2) [11]. По некоторым данным, PAX-5 может связываться с промотером гена р53, ответственного за подавление опухолей и снижать его активность [50].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    7864
    Prefix
    Одним из главных событий в созревании В-лимфоцитов является V-DJ реаранжировка генов, необходимая для формирования В-клеточного рецептора [3]. PAX-5 усиливает экспрессию μ-цепей иммуноглобулинов (путем влияния на V-DJ-реаранжировку генов), требующихся для формирования IgM, в созревающих В-клетках (рис. 2)
    Exact
    [11]
    Suffix
    . По некоторым данным, PAX-5 может связываться с промотером гена р53, ответственного за подавление опухолей и снижать его активность [50]. Регуляция PAX-5 На транскрипционную активность PAX-5 могут влиять другие транскрипционные факторы.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    8001
    Prefix
    PAX-5 усиливает экспрессию μ-цепей иммуноглобулинов (путем влияния на V-DJ-реаранжировку генов), требующихся для формирования IgM, в созревающих В-клетках (рис. 2) [11]. По некоторым данным, PAX-5 может связываться с промотером гена р53, ответственного за подавление опухолей и снижать его активность
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Регуляция PAX-5 На транскрипционную активность PAX-5 могут влиять другие транскрипционные факторы. В промотере гена PAX-5 имеются участки для связывания других транскрипционных факторов: PU.1, NfkappaB, EBF, IRF4, IRF8 [13].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    8227
    Prefix
    Регуляция PAX-5 На транскрипционную активность PAX-5 могут влиять другие транскрипционные факторы. В промотере гена PAX-5 имеются участки для связывания других транскрипционных факторов: PU.1, NfkappaB, EBF, IRF4, IRF8
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Еще одной группой факторов, влияющих на активность PAX-5, являются Ets-белки (Net и Elk-1), каждый из которых может связываться с парным доменом PAX-5 и формировать третичный белковый комплекс, что ведет к увеличению сродства Ets-факторов к ДНК [16, 17].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    8479
    Prefix
    Еще одной группой факторов, влияющих на активность PAX-5, являются Ets-белки (Net и Elk-1), каждый из которых может связываться с парным доменом PAX-5 и формировать третичный белковый комплекс, что ведет к увеличению сродства Ets-факторов к ДНК
    Exact
    [16, 17]
    Suffix
    . Возможность PAX-5 выполнять функцию как активатора так и репрессора транскрипции связывают с его взаимодействием с белками семейства Groucho, в частности с корепрессором Grg4 (TLE4]. ЕСК МПП РЛП ОЛП Рпро- в Ппро- в миелоидный росток эритроидный росток ОМП РТП Т-лNK ДК CD19+ преBCR пре-в CD25+ незр. в-л IgM+
    (check this in PDF content)

  20. Start
    9384
    Prefix
    ; РЛП – ранний лимфоидный предшественник; ОМП – общий миелоидный предшественник; ОЛП – общий лимфоидный предшественник; РТП – ранний предшественник Т-клеток; Т-л – Т-лимфоциты; NK – клетки-естесственные киллеры; ДК-дендритные клетки; Рпро-в – ранние про-влимфоциты; Ппро-в – поздние про-в-лимфоциты; пре-в – пре-в-лимфоциты; незр. в-л – незрелые в-лимфоциты; преBCR – пре-вклеточный рецептор
    Exact
    [36]
    Suffix
    . Обозначены поверхностные молекулы, появляющиеся на соответствующих стадиях развития. Pax5 MPO Notch1 M-CSFR BLNK VH-DJH lgα CD19 Гены, несвойственные в- клеткам Гены, специфичные для в- клеток Сигнал для развития Т- клеток Сигнал для развития миелоидных клеток Сигнал для продукции элементов сигнального пути в- клеточного рецептора Рисунок 2.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    9996
    Prefix
    МРО-миелопероксидаза; Notch1 – сигнальная молекула Т-клеточного ростка; М-CSF – макрофагальный колониестимулирующий фактор; BLNK – в-лимфоцитарный линкерный белок; VH-DJH - V-DJ реаранжировка генов тяжелых цепей иммуноглобулинов
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В В-клетках экспрессия генов тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgH) частично регулируется энхансерными 3’-участками. С одним из них – HS 1,2 в процессе развития В-лимфоцитов связываются белки PAX-5, PU.1 и NfkappaB, причем PU.1 и NfkappaB могут активировать транскрипцию с участка, регулируемого этим энхансером, а PAX-5 – подавлять ее [27].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    10382
    Prefix
    С одним из них – HS 1,2 в процессе развития В-лимфоцитов связываются белки PAX-5, PU.1 и NfkappaB, причем PU.1 и NfkappaB могут активировать транскрипцию с участка, регулируемого этим энхансером, а PAX-5 – подавлять ее
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Было показано, что PAX-5 и PU.1 совместно привлекают Grg4 в комплекс, связывающийся с энхансером HS 1,2, что ведет к угнетению транскрипции. Подобное же взаимодействие был продемонстрировано в отношении промотера J-цепи, и также являющегося мишенью для репрессорной активности PAX-5.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    11373
    Prefix
    Этот факт особенно интересен, если учесть, что концентрация Groucho факторов снижается в процессе активации В-клеток (а количество транскриптов Grg4 сильно снижено в плазматических клетках), при этом, транскрипция с HS 1,2 и промотера J-цепи активируется
    Exact
    [26]
    Suffix
    . PAX-5 также активирует экспрессию фермента RAG2 в процессе созревания В-лимфоцитов, действуя при этом совместно с другим транскрипционным фактором – сMyb [24]. Зрелые В-лимфоциты, завершившие V-DJреаранжировку генов легких и тяжелых цепей, мигрируют во вторичные лимфоидные органы (селезенку и лимфатические узлы), где происходит встреча с антигенами.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    11534
    Prefix
    интересен, если учесть, что концентрация Groucho факторов снижается в процессе активации В-клеток (а количество транскриптов Grg4 сильно снижено в плазматических клетках), при этом, транскрипция с HS 1,2 и промотера J-цепи активируется [26]. PAX-5 также активирует экспрессию фермента RAG2 в процессе созревания В-лимфоцитов, действуя при этом совместно с другим транскрипционным фактором – сMyb
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Зрелые В-лимфоциты, завершившие V-DJреаранжировку генов легких и тяжелых цепей, мигрируют во вторичные лимфоидные органы (селезенку и лимфатические узлы), где происходит встреча с антигенами. В-лимфоциты, активированные антигенами, пролиферируют и формируют т. н. «зародышевые центры».
    (check this in PDF content)

  25. Start
    12158
    Prefix
    В этих центрах в В-клетках при контакте с Т-лимфоцитами происходят модификации ДНК 2-х типов: переключение на синтез другого класса Ig и соматические гипермутации. Центральной молекулой в инициации этих иммунологических процессов считают AID (activation-induced cytidine deaminase – индуцируемая активацией цитидин-деаминаза)
    Exact
    [40]
    Suffix
    . В регуляторных участках гена этого фермента присутствуют участки для связывания PAX-5 и Е2А. Количество Е2А и транскриптов PAX-5 увеличивается при активации В-клеток, а активность этих транскрипционных факторов ведет к усилению экспрессии AID [18].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    12408
    Prefix
    В регуляторных участках гена этого фермента присутствуют участки для связывания PAX-5 и Е2А. Количество Е2А и транскриптов PAX-5 увеличивается при активации В-клеток, а активность этих транскрипционных факторов ведет к усилению экспрессии AID
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Однако действие Е2А и PAX-5 ограничивается еще одним кофактором – белком Id2. Кофакторы семейства Id (inhibitors of DNA binding), не имеют ДНК-связывающих доменов, однако, могут связываться с транскрипционными факторами, угнетая их возможность связываться с ДНК.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    13297
    Prefix
    Регуляция экспрессии генов AID и IgE транскрипционными факторами E2A, PAX-5 и кофактором Id2 примечание. в покоящейся в-клетке Id2 угнетают активность PAX-5, транскрипция цепей IgE и AID не происходит. в активированном в-лимфоците количество Е2А и РАХ-5 превышает количество Id2, инициируется транскрипция цепей IgE и AID
    Exact
    [18]
    Suffix
    . тивность PAX-5, связываясь с его парным доменом, а также могут препятствовать образованию комплексов PAX-5 с Ets-белками и вызывать диссоциацию связи PAX-5 с ДНК [43]. Количественное соотношение Id2, E2A и PAX-5 является элементом регуляции экспрессии AID [18] (рис. 3).
    (check this in PDF content)

  28. Start
    13513
    Prefix
    . в покоящейся в-клетке Id2 угнетают активность PAX-5, транскрипция цепей IgE и AID не происходит. в активированном в-лимфоците количество Е2А и РАХ-5 превышает количество Id2, инициируется транскрипция цепей IgE и AID [18]. тивность PAX-5, связываясь с его парным доменом, а также могут препятствовать образованию комплексов PAX-5 с Ets-белками и вызывать диссоциацию связи PAX-5 с ДНК
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Количественное соотношение Id2, E2A и PAX-5 является элементом регуляции экспрессии AID [18] (рис. 3). Активность PAX-5 может также регулироваться за счет окислительно-восстановительных реакций, затрагивающих цистеиновые остатки в субдомене PAI, которые будучи восстановленными задействуются в связывании с ДНК [52].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    13609
    Prefix
    происходит. в активированном в-лимфоците количество Е2А и РАХ-5 превышает количество Id2, инициируется транскрипция цепей IgE и AID [18]. тивность PAX-5, связываясь с его парным доменом, а также могут препятствовать образованию комплексов PAX-5 с Ets-белками и вызывать диссоциацию связи PAX-5 с ДНК [43]. Количественное соотношение Id2, E2A и PAX-5 является элементом регуляции экспрессии AID
    Exact
    [18]
    Suffix
    (рис. 3). Активность PAX-5 может также регулироваться за счет окислительно-восстановительных реакций, затрагивающих цистеиновые остатки в субдомене PAI, которые будучи восстановленными задействуются в связывании с ДНК [52].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    13834
    Prefix
    Активность PAX-5 может также регулироваться за счет окислительно-восстановительных реакций, затрагивающих цистеиновые остатки в субдомене PAI, которые будучи восстановленными задействуются в связывании с ДНК
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Полагают, что фермент APE/Ref-1 (также называемый АРЕХ) способен получать сигнал от поверхностной молекулы CD40 при стимуляции В-лимфоцитов и, транслоцируясь в ядро, восстанавливать PAX-5, индуцируя его транскрипционную активность [33].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    14075
    Prefix
    Полагают, что фермент APE/Ref-1 (также называемый АРЕХ) способен получать сигнал от поверхностной молекулы CD40 при стимуляции В-лимфоцитов и, транслоцируясь в ядро, восстанавливать PAX-5, индуцируя его транскрипционную активность
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Следует отметить, что в передаче сигнала от CD40 участвует и белок NFkappaB, таким образом, в В-клетках формируется целая сигнальная сеть с вовлечением ферментов, транскрипционных факторов и рецепторных молекул.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    14730
    Prefix
    IL-4 стимулирует транскрипцию ε-цепей и индуцирует переключение на синтез IgE. В Id-/- В-клетках это переключение усилено за счет стимуляции факторами E2A и PAX-5, освобожденными от негативного влияния Id2
    Exact
    [18]
    Suffix
    (рис. 3). Еще одним фактором, влияющим на деятельность PAX-5, является белок Blimp-1 (B-lymphocyte-induced maturation protein 1), чья активность связана с дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    15073
    Prefix
    Еще одним фактором, влияющим на деятельность PAX-5, является белок Blimp-1 (B-lymphocyte-induced maturation protein 1), чья активность связана с дифференцировкой В-лимфоцитов в плазматические клетки. Blimp-1 связывается с промотером гена PAX5 и угнетает его экспрессию (для этого он также сам может привлекать факторы Groucho)
    Exact
    [10]
    Suffix
    . PAX-5 является не только ключевым элементом приверженности В-клеток своей линии развития, но и удерживает их от потери своей идентичности и дифференцировки в плазматические IgM-секретирующие клетки, теряющие свои поверхностные маркеры (в том числе, CD19).
    (check this in PDF content)

  34. Start
    15565
    Prefix
    Это связано с его репрессорным влиянием на ген белка XBP-1 (X-box binding protein 1), необходимого для дифференцировки в плазматические клетки, а также на некоторые гены тяжелых цепей иммуноглобулинов (в частности, α-цепей)
    Exact
    [25, 42]
    Suffix
    . PAX-5 индуцирует экспрессию транскрипционного фактора BCL6 (bcl6), который репрессирует ген prdm1 (ген фактора Blimp-1). До конца неясно, может ли самостоятельно PAX-5 угнетать активность Blimp-1 или он это делает посредством bcl6.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    15936
    Prefix
    До конца неясно, может ли самостоятельно PAX-5 угнетать активность Blimp-1 или он это делает посредством bcl6. При устранении негативного влияния PAX-5 и bcl6 на Blimp-1 начинается экспрессия генов, характерных для плазматических клеток
    Exact
    [31, 34, 35]
    Suffix
    . Связываться с PAX-5 могут также кофакторы Daxx (который, как предполагается, потенциально может быть коактиватором и корепрессором, благодаря вовлечению третьих белков [15]), HIRA и белок Rb, однако отчетливых данных об их способности в реальности оказывать эффект на активность PAX-5 не получено [14].
    (check this in PDF content)

  36. Start
    16119
    Prefix
    При устранении негативного влияния PAX-5 и bcl6 на Blimp-1 начинается экспрессия генов, характерных для плазматических клеток [31, 34, 35]. Связываться с PAX-5 могут также кофакторы Daxx (который, как предполагается, потенциально может быть коактиватором и корепрессором, благодаря вовлечению третьих белков
    Exact
    [15]
    Suffix
    ), HIRA и белок Rb, однако отчетливых данных об их способности в реальности оказывать эффект на активность PAX-5 не получено [14]. Изоформы PAX-5 Помимо полного транскрипта, который называют PAX-5a (PAX-5А), в ходе альтернативного сплайсинга могут образовываться несколько транскриптов сокращенных последовательностей.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    16249
    Prefix
    Связываться с PAX-5 могут также кофакторы Daxx (который, как предполагается, потенциально может быть коактиватором и корепрессором, благодаря вовлечению третьих белков [15]), HIRA и белок Rb, однако отчетливых данных об их способности в реальности оказывать эффект на активность PAX-5 не получено
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Изоформы PAX-5 Помимо полного транскрипта, который называют PAX-5a (PAX-5А), в ходе альтернативного сплайсинга могут образовываться несколько транскриптов сокращенных последовательностей. У человека ген Pax-5 находится в участке p13 9-й хромосомы и регулируется с двух промотерных участков: первый содержит ТАТА-последовательность (ТАТА-бокс) и находится перед экзоном 1А, второй участок, не обл
    (check this in PDF content)

  38. Start
    16728
    Prefix
    У человека ген Pax-5 находится в участке p13 9-й хромосомы и регулируется с двух промотерных участков: первый содержит ТАТА-последовательность (ТАТА-бокс) и находится перед экзоном 1А, второй участок, не обладающий ТАТА-боксом, находится дальше от 5’-конца и предшествует экзону 1В
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Две мРНК, образующиеся в результате транскрипции различаются только по 5’- нетранслируемой последовательности и наличию 1-го экзона. Считается, что большинство клеток, обладающих Pax-5 экспрессируют обе изоформы в равном количестве (в пре-В клетках примерно 1:1).
    (check this in PDF content)

  39. Start
    17364
    Prefix
    В экспериментах по угнетению активности Pax-5B наблюдалось увеличение экспрессии CD19, что связывают с подавлением экспрессии этой молекулы в В-лимфоцитах изоформой Pax-5B. По некоторым данным, супрессия Pax-5B усиливает апоптоз В-лимфоцитов, что может свидетельствовать о роли этой изоформы в онкогенезе
    Exact
    [45]
    Suffix
    . В В-клетках клетках, полученных от больных хроническим лимфолейкозом и миеломной болезнью была описана изоформа Pax-5/ΔEx-8, в которой отсутствовал экзон 8, что приводило к сокращению трансактивационного домена.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    17683
    Prefix
    В В-клетках клетках, полученных от больных хроническим лимфолейкозом и миеломной болезнью была описана изоформа Pax-5/ΔEx-8, в которой отсутствовал экзон 8, что приводило к сокращению трансактивационного домена. Полагают, что эта изоформа, обладающая полноценным сродством к ДНК, может подавлять экспрессию AID
    Exact
    [40]
    Suffix
    . G.A. Robichaud et al. [44] идентифицировали другие изоформы PAX-5 в B-клетках человека, характеризующиеся как отсутствием отдельных, так и целых групп экзонов на 3’-конце мРНК. В трех случаях (Pax-5Δ7, Pax-5Δ7/8, и Pax5Δ7/8/9) альтернативный сплайсинг приводит к сдвигу рамки считывания, что ведет к образованию новой аминокислотной последовательности с повышенным содержанием остатков пролина,
    (check this in PDF content)

  41. Start
    17710
    Prefix
    В В-клетках клетках, полученных от больных хроническим лимфолейкозом и миеломной болезнью была описана изоформа Pax-5/ΔEx-8, в которой отсутствовал экзон 8, что приводило к сокращению трансактивационного домена. Полагают, что эта изоформа, обладающая полноценным сродством к ДНК, может подавлять экспрессию AID [40]. G.A. Robichaud et al.
    Exact
    [44]
    Suffix
    идентифицировали другие изоформы PAX-5 в B-клетках человека, характеризующиеся как отсутствием отдельных, так и целых групп экзонов на 3’-конце мРНК. В трех случаях (Pax-5Δ7, Pax-5Δ7/8, и Pax5Δ7/8/9) альтернативный сплайсинг приводит к сдвигу рамки считывания, что ведет к образованию новой аминокислотной последовательности с повышенным содержанием остатков пролина, серина и треонина (PST), та
    (check this in PDF content)

  42. Start
    19210
    Prefix
    Опухолевые клетки характеризуются иным составом поверхностных маркеров, чем нормальные клетки. В частности, считается, что миеломные клетки не экспрессируют CD19, в то время как эта молекула присутствует на нормальных плазматических клетках
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Это связывают с недостатком PAX-5, который необходим для транскрипции CD19, однако этот дефицит транскрипционного фактора вызван не изменением экспрессии Id2 и E2A, а, по всей видимости, активностью других факторов [30].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    19434
    Prefix
    Это связывают с недостатком PAX-5, который необходим для транскрипции CD19, однако этот дефицит транскрипционного фактора вызван не изменением экспрессии Id2 и E2A, а, по всей видимости, активностью других факторов
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Опухоли системы кроветворения часто связаны со специфическими хромосомными транслокациями, которые ведут к изменениям в реализации функций генов, контролирующих дифференцировку, пролиферацию или апоптоз.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    20183
    Prefix
    В клетках лимфоплазмацитоидной лимфомы и крупноклеточной лимфомы была обнаружена транслокация t(9;14)(p13;q32) в результате которой ряд элементов, в том числе, энхансерный участок гена μ-цепей (Еμ) оказываются рядом с промотерным участком гена PAX-5, встраиваясь между инициирующим участком и последовательностями, ответственными за связь с регулирующими транскрипцию факторами
    Exact
    [12]
    Suffix
    . После того, как экспрессия PAX-5 оказывается под контролем Еμ, транскрипция этого фактора возрастает. Это может привести к усилению активности PAX-5 во время процесса дифференцировки В-лимфоцитов в плазматические клетки (в противоположность процессам в нормальных В-клетках) и препятствовать завершению клеточного цикла.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    20785
    Prefix
    Abdallah Souabni et al. в экспериментах по искусственной транслокации с переносом гена PAX-5 в локус генов IgH у мышей показали, что искусственная экспрессия PAX-5 в Т-лимфоцитах способна вызвать Т-клеточные опухоли
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Также чрезмерная экспрессия PAX-5 наблюдалась при некоторых опухолях нервной системы: глиобластомах, астроцитомах [51]. G.A. Robichaud et al. [44] показали, что в В-клеточной лимфоме преимущественно встречаются полноразмерная изоформа мРНК PAX-5 и Pax-5/ΔEx-8, в то время как в здоровых клетках присутствует множество разных изоформ.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    20906
    Prefix
    Abdallah Souabni et al. в экспериментах по искусственной транслокации с переносом гена PAX-5 в локус генов IgH у мышей показали, что искусственная экспрессия PAX-5 в Т-лимфоцитах способна вызвать Т-клеточные опухоли [49]. Также чрезмерная экспрессия PAX-5 наблюдалась при некоторых опухолях нервной системы: глиобластомах, астроцитомах
    Exact
    [51]
    Suffix
    . G.A. Robichaud et al. [44] показали, что в В-клеточной лимфоме преимущественно встречаются полноразмерная изоформа мРНК PAX-5 и Pax-5/ΔEx-8, в то время как в здоровых клетках присутствует множество разных изоформ.
    (check this in PDF content)

  47. Start
    20934
    Prefix
    Abdallah Souabni et al. в экспериментах по искусственной транслокации с переносом гена PAX-5 в локус генов IgH у мышей показали, что искусственная экспрессия PAX-5 в Т-лимфоцитах способна вызвать Т-клеточные опухоли [49]. Также чрезмерная экспрессия PAX-5 наблюдалась при некоторых опухолях нервной системы: глиобластомах, астроцитомах [51]. G.A. Robichaud et al.
    Exact
    [44]
    Suffix
    показали, что в В-клеточной лимфоме преимущественно встречаются полноразмерная изоформа мРНК PAX-5 и Pax-5/ΔEx-8, в то время как в здоровых клетках присутствует множество разных изоформ. При изучении экспрессии PAX-5 и связанных с ним молекул в В-клетках хронического лимфолейкоза образование популяции клеток быстрый клеточный рост достижение “критической массы“ клеток дифференцировка или
    (check this in PDF content)

  48. Start
    21513
    Prefix
    При изучении экспрессии PAX-5 и связанных с ним молекул в В-клетках хронического лимфолейкоза образование популяции клеток быстрый клеточный рост достижение “критической массы“ клеток дифференцировка или апоптоз? поздние стадии органогенеза PAX p53 Рисунок 4. Предполагаемое взаимоотношение PAX-5 и p53 во время эмбриогенеза
    Exact
    [12]
    Suffix
    в одних случаях была выявлена связь присутствия AID с высокими концентрациями PAX-5 (полноразмерной формы) и пониженными концентрациями BLIMP-1 (prdm-1) и ID2. В других случаях было показано, что отсутствие AID и переключения на другой класс иммуноглобулинов связано с пониженным содержанием PAX-5A и появлением изоформы Pax-5/ΔEx-8.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    22038
    Prefix
    В других случаях было показано, что отсутствие AID и переключения на другой класс иммуноглобулинов связано с пониженным содержанием PAX-5A и появлением изоформы Pax-5/ΔEx-8. Стимуляция клеток IL-4 и CD40L индуцировала появление AID, нарастание PAX-5A и снижение экспрессии Pax5/ΔEx-8, ID2, BLIMP-1 (prdm-1)
    Exact
    [40]
    Suffix
    . При ходжкинских лимфомах в клетках Рид– Штернберга PAX-5 присутствует, но по непонятным причинам не выполняет своей роли активатора [47]. Наличие PAX-5 в клетках печени обусловливает интерес к его экспрессии при гепато-целлюлярных карциномах.
    (check this in PDF content)

  50. Start
    22176
    Prefix
    Стимуляция клеток IL-4 и CD40L индуцировала появление AID, нарастание PAX-5A и снижение экспрессии Pax5/ΔEx-8, ID2, BLIMP-1 (prdm-1) [40]. При ходжкинских лимфомах в клетках Рид– Штернберга PAX-5 присутствует, но по непонятным причинам не выполняет своей роли активатора
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Наличие PAX-5 в клетках печени обусловливает интерес к его экспрессии при гепато-целлюлярных карциномах. Weili Liu et al. показали, что экспрессия этого фактора угнетается в клеточных линиях печеночно-клеточного рака за счет метилирования элементов его промотера, также было показано, что PAX-5 способен активировать сигнальный путь фактора p53, являясь, таким образом, опухолевым супрессором [2
    (check this in PDF content)

  51. Start
    22579
    Prefix
    Weili Liu et al. показали, что экспрессия этого фактора угнетается в клеточных линиях печеночно-клеточного рака за счет метилирования элементов его промотера, также было показано, что PAX-5 способен активировать сигнальный путь фактора p53, являясь, таким образом, опухолевым супрессором
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Однако эти данные противоречат более ранним взглядам на PAX-5 как ингибитора p53 [12]. Тем не менее, анализ В-клеток лимфомы человека в условиях усилении активности PAX-5 не выявил снижения экспрессии p53 [29].
    (check this in PDF content)

  52. Start
    22666
    Prefix
    Weili Liu et al. показали, что экспрессия этого фактора угнетается в клеточных линиях печеночно-клеточного рака за счет метилирования элементов его промотера, также было показано, что PAX-5 способен активировать сигнальный путь фактора p53, являясь, таким образом, опухолевым супрессором [28]. Однако эти данные противоречат более ранним взглядам на PAX-5 как ингибитора p53
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Тем не менее, анализ В-клеток лимфомы человека в условиях усилении активности PAX-5 не выявил снижения экспрессии p53 [29]. Возможно, это связано с разными периодами взаимодействия PAX-5 и p53: в период эмбрионального развития тканей до определенного момента PAX-5 подавляет апоптоз, угнетая p53, но затем, в ходе накопления «критической массы клеток», экспрессия PAX-5 снижается, и на финальны
    (check this in PDF content)

  53. Start
    22790
    Prefix
    Однако эти данные противоречат более ранним взглядам на PAX-5 как ингибитора p53 [12]. Тем не менее, анализ В-клеток лимфомы человека в условиях усилении активности PAX-5 не выявил снижения экспрессии p53
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Возможно, это связано с разными периодами взаимодействия PAX-5 и p53: в период эмбрионального развития тканей до определенного момента PAX-5 подавляет апоптоз, угнетая p53, но затем, в ходе накопления «критической массы клеток», экспрессия PAX-5 снижается, и на финальных стадиях дифференцировки активируются механизмы p53-опосредованного апоптоза [12] (рис. 4).
    (check this in PDF content)

  54. Start
    23148
    Prefix
    Возможно, это связано с разными периодами взаимодействия PAX-5 и p53: в период эмбрионального развития тканей до определенного момента PAX-5 подавляет апоптоз, угнетая p53, но затем, в ходе накопления «критической массы клеток», экспрессия PAX-5 снижается, и на финальных стадиях дифференцировки активируются механизмы p53-опосредованного апоптоза
    Exact
    [12]
    Suffix
    (рис. 4). Таким образом, вклад PAX-5 в патогенез различных опухолей противоречив и неоднозначен. PAX-5 и IgE Изотип антител, который предстоит секретировать В-лимфоциту, определяется в ходе переключения синтеза иммуноглобулинов после антигенной стимуляции.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    25007
    Prefix
    Еμ-энхансер Cμ-гена; Е-бокс – сайт связывания для белков Е2А; М1 и М2 – экзоны, кодирующие трансмембранный и цитоплазматический домены; полиА – полиадениловая последовательность; Cε (CHε) – гены константных частей тяжелых цепей иммуноглобулина Е
    Exact
    [41]
    Suffix
    . региона. Получающийся в результате гибридный участок S содержит 5’-последовательность от области-донора и 3’-последовательность от акцепторного участка. При каждом таком эпизоде рекомбинации происходит делеция фрагмента ДНК, лежащего между S-участками, который формирует замкнутое кольцо.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    25467
    Prefix
    При каждом таком эпизоде рекомбинации происходит делеция фрагмента ДНК, лежащего между S-участками, который формирует замкнутое кольцо. В результате, перед геном ε-тяжелых цепей оказываются промотер вариабельных (V) частей тяжелых цепей и энхансер Cμ-гена
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Образовавшийся транскрипт подвергается полиаденилированию и сплайсингу и содержит в итоге участки для кодирования вариабельных (VDJ) и константных (Cε) частей тяжелых цепей IgE (рис. 5). В терминальном 4-м экзоне итоговой ε-мРНК (Cε4) содержится сайт, определяющий в ходе сплайсинга образование мембранной формы IgE за счет включения в окончательный транскрипт m-последовательности (membrane
    (check this in PDF content)

  57. Start
    26107
    Prefix
    Ее отсутствие определяет продукцию несколько более короткой мРНК для тяжелых цепей секретируемой формы IgE. В плазматических клетках этот сайт инактивирован и до 50% всех синтезируемых в них белков – секретируемая форма иммуноглобулина
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Процессу переключения на синтез тяжелых цепей IgE предшествует т.н. «зародышевая транскрипция» его СH-гена [46], в ходе которой образуются зародышевые транскрипты (germline transcript – GLT). Эти транскрипты содержат множество стоп-кодонов, и не могут кодировать белки.
    (check this in PDF content)

  58. Start
    26220
    Prefix
    В плазматических клетках этот сайт инактивирован и до 50% всех синтезируемых в них белков – секретируемая форма иммуноглобулина [19]. Процессу переключения на синтез тяжелых цепей IgE предшествует т.н. «зародышевая транскрипция» его СH-гена
    Exact
    [46]
    Suffix
    , в ходе которой образуются зародышевые транскрипты (germline transcript – GLT). Эти транскрипты содержат множество стоп-кодонов, и не могут кодировать белки. В итоге ε-GLT содержит участки Iε, Sε и Сε (от 5’- к 3’- концу).
    (check this in PDF content)

  59. Start
    26605
    Prefix
    В итоге ε-GLT содержит участки Iε, Sε и Сε (от 5’- к 3’- концу). Затем ε-GLT подвергается полиаденилированию и сплайсингу от 3’- конца Iε до 5’-конца Сε, окончательный ε-GLT, таким образом содержит только Iε и Сε (СНε)
    Exact
    [19]
    Suffix
    (рис. 5). Участок Iε содержит стоп-кодоны во всех трех рамках считывания, и, таким образом, ε-GLT-транскрипт не может стать матрицей для синтеза полипептидной Сε цепи. Роль ε-GLT до конца не ясна, считается, что он участвует во взаимодействии с AID (ферментом, вызывающим хромосомную транслокацию, обусловливающую переключение синтеза иммуноглобулинов (см. ранее)), и, таким образом, выполняет
    (check this in PDF content)

  60. Start
    28237
    Prefix
    NFkB имеет два сайта связывания в промотера ε-GLT и действует в синергизме со STAT6, активируя транскрипцию (рис. 5). Непосредственно перед главным сайтом инициации транскрипции находится участок связывания для PAX-5
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Таким образом, PAX-5 способен стимулировать экспрессию IgE в В-клетках за счет индукции экспрессии ε-GLT и усиления экспрессии AID – элементов, необходимых для переключения синтеза иммуноглобулинов В-клетками на IgE.
    (check this in PDF content)

  61. Start
    28608
    Prefix
    Таким образом, PAX-5 способен стимулировать экспрессию IgE в В-клетках за счет индукции экспрессии ε-GLT и усиления экспрессии AID – элементов, необходимых для переключения синтеза иммуноглобулинов В-клетками на IgE. В экспериментах на мышах было показано, что чрезмерная экспрессия PAX-5 стимулирует экспрессию IgE и угнетает экспрессию IgA в В-клетках мышей
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Третьим механизмом регуляции продукции IgE с помощью фактора PAX-5 является его действие на транскрипцию низкоаффинного рецептора для IgE на В-лимфоцитах – молекулы CD23 (FcεRII). Этот рецептор под действием протеаз может расщепляться и образовывать растворимые формы, которые способны как ингибировать, так и стимулировать синтез IgE в человеческих В-лимфоцитах [32].
    (check this in PDF content)

  62. Start
    28981
    Prefix
    Третьим механизмом регуляции продукции IgE с помощью фактора PAX-5 является его действие на транскрипцию низкоаффинного рецептора для IgE на В-лимфоцитах – молекулы CD23 (FcεRII). Этот рецептор под действием протеаз может расщепляться и образовывать растворимые формы, которые способны как ингибировать, так и стимулировать синтез IgE в человеческих В-лимфоцитах
    Exact
    [32]
    Suffix
    . В промотере CD23a, основной изоформы этого рецептора, находятся участки для связывания с 4-мя транскрипционными факторами: С/EBP. STAT6, NFkB и PAX-5. Visan I.A. в работе, посвященной изучению функциям и регуляции синтеза изоформ CD23, показывает, что PAX-5 усиливает транскрипцию CD23a и, действуя вместе со STAT6, эти два фактора вызывают рост экспрессии мРНК CD23a в большей степени, чем по
    (check this in PDF content)

  63. Start
    29397
    Prefix
    Visan I.A. в работе, посвященной изучению функциям и регуляции синтеза изоформ CD23, показывает, что PAX-5 усиливает транскрипцию CD23a и, действуя вместе со STAT6, эти два фактора вызывают рост экспрессии мРНК CD23a в большей степени, чем по отдельности
    Exact
    [54]
    Suffix
    . С учетом того, что STAT6 и NFkB способны взаимодействовать друг с другом, приобретая при этом большее сродство к ДНК [48], то, возможно, что эти факторы также связываются и с PAX-5, что активирует транскрипцию с промотера CD23a.
    (check this in PDF content)

  64. Start
    29520
    Prefix
    Visan I.A. в работе, посвященной изучению функциям и регуляции синтеза изоформ CD23, показывает, что PAX-5 усиливает транскрипцию CD23a и, действуя вместе со STAT6, эти два фактора вызывают рост экспрессии мРНК CD23a в большей степени, чем по отдельности [54]. С учетом того, что STAT6 и NFkB способны взаимодействовать друг с другом, приобретая при этом большее сродство к ДНК
    Exact
    [48]
    Suffix
    , то, возможно, что эти факторы также связываются и с PAX-5, что активирует транскрипцию с промотера CD23a. PAX-5 и бронхиальная астма Кроме болезней опухолевого характера, имеются основания полагать, что PAX-5 играет роль в развитии других патологических процессов.
    (check this in PDF content)

  65. Start
    30676
    Prefix
    Таким образом, PAX-5 может осуществлять контроль за активностью IgE не только на транскрипционном уровне напрямую, но и косвенно на рецепторном и лигандном уровнях за счет регуляции экспрессии рецептора к IgE – молекулы CD23 (рис. 6). Гипотеза о значении PAX-5 в развитии БА может также быть подкреплена фактами синергизма РАХ-5 с фактором STAT6
    Exact
    [54]
    Suffix
    , вклад которого в патогенез бронхиальной астмы освещался нами ранее [1]. В дальнейшем нами планируется изучение особенностей экспрессии таких транскрипционных факторов, как PAX-5, STAT6 и NF-κB, при различных вариантах бронхиальной астмы.
    (check this in PDF content)

  66. Start
    30749
    Prefix
    осуществлять контроль за активностью IgE не только на транскрипционном уровне напрямую, но и косвенно на рецепторном и лигандном уровнях за счет регуляции экспрессии рецептора к IgE – молекулы CD23 (рис. 6). Гипотеза о значении PAX-5 в развитии БА может также быть подкреплена фактами синергизма РАХ-5 с фактором STAT6 [54], вклад которого в патогенез бронхиальной астмы освещался нами ранее
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В дальнейшем нами планируется изучение особенностей экспрессии таких транскрипционных факторов, как PAX-5, STAT6 и NF-κB, при различных вариантах бронхиальной астмы.
    (check this in PDF content)