The 29 reference contexts in paper M. Zafranskaya M., D. Nizhegorodova B., M. Yurkevich Yu., S. Bagatka S., H. Ivanchyk I., Yana Motuzova M., A. Fedulov S., М. Зафранская М., Д. Нижегородова Б., М. Юркевич Ю., С. Багатка С., Г. Иванчик И., Я. Мотузова М., А. Федулов С. (2014) “МЕХАНИЗМЫ АНТИПРОЛИФЕРАТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ МЕЗЕНХИМАЛЬНЫХ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК У ПАЦИЕНТОВ С РАССЕЯННЫМ СКЛЕРОЗОМ // MECHANISMS OF ANTI-PROLIFERATIVE EFFECT PRODUCED BY MESENCHYMAL STEM CELLS IN PATIENTS WITH MULTIPLE SCLEROSIS” / spz:neicon:mimmun:y:2011:i:3:p:237-246

  1. Start
    3846
    Prefix
    Иммунопатогенез РС характеризуется нарушением баланса между регуляторными и потенциально миелин-реактивными клонами Т-лимфоцитов с последующим развитием специфического Т-клеточного иммунного ответа, эффекторные реакции которого направлены на повреждение компонентов миелиновой оболочки аксонов
    Exact
    [8, 23]
    Suffix
    . При рассеянном склерозе Т-лимфоциты рассматриваются как мишень для патогенетического лечения, в основе которого лежит иммуносупрессия или индукция толерантности [9, 30]. Несмотря на существенные в последние десятилетия достижения в лечении РС, связанные с использованием препаратов, модулирующих течение заболевания (интерфероны, глатирамера ацетат, пептидные лиганды, ДНК- и Т-клеточная вакцинац
    (check this in PDF content)

  2. Start
    4019
    Prefix
    и потенциально миелин-реактивными клонами Т-лимфоцитов с последующим развитием специфического Т-клеточного иммунного ответа, эффекторные реакции которого направлены на повреждение компонентов миелиновой оболочки аксонов [8, 23]. При рассеянном склерозе Т-лимфоциты рассматриваются как мишень для патогенетического лечения, в основе которого лежит иммуносупрессия или индукция толерантности
    Exact
    [9, 30]
    Suffix
    . Несмотря на существенные в последние десятилетия достижения в лечении РС, связанные с использованием препаратов, модулирующих течение заболевания (интерфероны, глатирамера ацетат, пептидные лиганды, ДНК- и Т-клеточная вакцинация), существующие методы селективной антиген-специфической иммунотерапии РС не всегда являются эффективными [2, 18, 24].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4367
    Prefix
    Несмотря на существенные в последние десятилетия достижения в лечении РС, связанные с использованием препаратов, модулирующих течение заболевания (интерфероны, глатирамера ацетат, пептидные лиганды, ДНК- и Т-клеточная вакцинация), существующие методы селективной антиген-специфической иммунотерапии РС не всегда являются эффективными
    Exact
    [2, 18, 24]
    Suffix
    . Развитие перспективного направления патогенетической терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний основывается на использовании иммуносупрессивных и нейропротективных свойств мезенхимальных стволовых клеток (МСК) [13, 27].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4604
    Prefix
    Развитие перспективного направления патогенетической терапии воспалительных демиелинизирующих заболеваний основывается на использовании иммуносупрессивных и нейропротективных свойств мезенхимальных стволовых клеток (МСК)
    Exact
    [13, 27]
    Suffix
    . МСК могут модулировать иммунный статус, взаимодействуя с иммунной системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4924
    Prefix
    МСК могут модулировать иммунный статус, взаимодействуя с иммунной системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов
    Exact
    [3, 22]
    Suffix
    . Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1 [26], ростовой фактор гепатоцитов (HGF) [4], простагландин Е2 (PGE2) [5] и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO) [14] рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5015
    Prefix
    МСК могут модулировать иммунный статус, взаимодействуя с иммунной системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22]. Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1
    Exact
    [26]
    Suffix
    , ростовой фактор гепатоцитов (HGF) [4], простагландин Е2 (PGE2) [5] и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO) [14] рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5056
    Prefix
    , взаимодействуя с иммунной системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22]. Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1 [26], ростовой фактор гепатоцитов (HGF)
    Exact
    [4]
    Suffix
    , простагландин Е2 (PGE2) [5] и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO) [14] рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека. Изучение иммуномодулирующих эффектов МСК в отношении иммунокомпетентных клеток позволят оценить возможности применения клеточных трансплантатов для разработки принципиально новых подходов в терапии аутоиммунных заболеваний, в
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5086
    Prefix
    системой на нескольких уровнях: с одной стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22]. Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1 [26], ростовой фактор гепатоцитов (HGF) [4], простагландин Е2 (PGE2)
    Exact
    [5]
    Suffix
    и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO) [14] рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека. Изучение иммуномодулирующих эффектов МСК в отношении иммунокомпетентных клеток позволят оценить возможности применения клеточных трансплантатов для разработки принципиально новых подходов в терапии аутоиммунных заболеваний, в частности РС [6, 19].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5126
    Prefix
    стороны – активируя популяцию регуляторных Т-клеток, а с другой стороны – подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов путем усиления ингибиторов клеточного цикла или посредством действия растворимых факторов [3, 22]. Среди множества растворимых факторов, трансформирующий ростовой фактор (TGF)-β1 [26], ростовой фактор гепатоцитов (HGF) [4], простагландин Е2 (PGE2) [5] и индолеамин 2,3-диоксигеназа (IDO)
    Exact
    [14]
    Suffix
    рассматриваются как возможные кандидаты, вовлеченные в иммуносупрессивную активность МСК человека. Изучение иммуномодулирующих эффектов МСК в отношении иммунокомпетентных клеток позволят оценить возможности применения клеточных трансплантатов для разработки принципиально новых подходов в терапии аутоиммунных заболеваний, в частности РС [6, 19].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    5474
    Prefix
    Изучение иммуномодулирующих эффектов МСК в отношении иммунокомпетентных клеток позволят оценить возможности применения клеточных трансплантатов для разработки принципиально новых подходов в терапии аутоиммунных заболеваний, в частности РС
    Exact
    [6, 19]
    Suffix
    . В данной работе показана способность аутологичных и аллогенных МСК ранних пассажей, выделенных из костного мозга пациентов с РС, ингибировать пролиферацию митоген/миелинстимулированных Т-клеток памяти и определены возможные механизмы иммунорегуляторного эффекта МСК.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    16482
    Prefix
    ФГА CFSElow 0,8% CFSElow 63,3% CFSElow 24,2% CFSElow 31,3% CFSElow 65,2% АБ В Г CD90 CD45 CD105 CD34 CD44 CD31 CD119 CD14 99,3% 0,5% 99,6% 0,2% 98,8% 0,4% 99,4% 0,2% Принимая во внимание, что ведущая роль в развитии РС отводится миелин-специфическим СD3+СD4+Th1-лимфоцитам, а также цитотоксическим СD3+СD8+T-лимфоцитам с фенотипом Т-клеток памяти (СD45RO+)
    Exact
    [1, 28]
    Suffix
    , в качестве основного объекта для оценки иммунорегуляторных свойств аутологичных и аллогенных МСК была выбрана популяция Т-клеток памяти. Статистическая обработка результатов пролиферации Т-клеток памяти и их субпопуляций, культивируемых в присутствии и отсутствии МСК в условиях митогенной/антигенной стимуляции у пациентов с РС представлена в таблице 1.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    23074
    Prefix
    Условия культивировения 0 2000 4000 6000 8000 * ** ** * Коэффициент супрессии k, % 25,8 30,7 26,1 51,2 44,9 47,5 01020304050 ФГА рМОГ1-125 ФГАрМОГ1-125 Аутологичные МСКАллогенные МСК 0 20 40 60 80 100 АБ вация фермента IDO, осуществляющего супрессию клеточных реакций за счет конверсии триптофана в кинуреин
    Exact
    [10, 15, 16]
    Suffix
    , нами была проведена оценка эксперессии IDO в МСК при различных условиях культивирования в присутствии нестимулированных и митоген-активированных МПК. При совместном культивировании нестимулированных МПК с МСК наблюдалась незначительная экспрессия IDO последними, тогда как культивирование МСК с ФГА-активированными МПК в течение 5 дней приводило к значительному возрастанию экспрессии IDO (рис.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    24234
    Prefix
    Параллельно в супернатантах исследуемых ко-культур была определена концентрация IFNγ как одного из растворимого фактора, продуцируемого митоген-активированными Т-лимфоцитами и регулирующего функциональную активность IDO в МСК
    Exact
    [21, 22]
    Suffix
    и экспрессия рецептора к IFNγ (СD119) на МСК. Установлено, что ФГА-активированные МПК продуцируют IFNγ в высокой концентрации (1785,2 (455,0 ÷ 1816,0) пг/мл), тогда как уровень его спонтанной секреции составил 44,5 (36,6 ÷ 100,0) пг/мл.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    25415
    Prefix
    Показано, что МСК in vitro могут оказывать дозозависимое антипролиферативное воздействие на лимфоциты в результате как непосредственного взаимодействия клеток, так и действия различных растворимых факторов
    Exact
    [4, 5, 26]
    Suffix
    . Накопленная информация свидетельствует о том, что в основе терапевтического эффекта при введении МСК в случае РС или его экспериментальной модели – экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) – лежат следующие механизмы: нейропротективное действие, обусловленное взаимодействием трансплантированных МСК с клетками реципиента либо секрецией ростовых факторов [29]; иммуномодулирующее
    (check this in PDF content)

  15. Start
    25800
    Prefix
    Накопленная информация свидетельствует о том, что в основе терапевтического эффекта при введении МСК в случае РС или его экспериментальной модели – экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) – лежат следующие механизмы: нейропротективное действие, обусловленное взаимодействием трансплантированных МСК с клетками реципиента либо секрецией ростовых факторов
    Exact
    [29]
    Suffix
    ; иммуномодулирующее воздействие, наблюдаемое и при системном и при локальном введении [30]; ремиелинизация поврежденных участков ЦНС за счет функциональной активности трансплантированных клеток [11].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    25892
    Prefix
    эффекта при введении МСК в случае РС или его экспериментальной модели – экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита (ЭАЭ) – лежат следующие механизмы: нейропротективное действие, обусловленное взаимодействием трансплантированных МСК с клетками реципиента либо секрецией ростовых факторов [29]; иммуномодулирующее воздействие, наблюдаемое и при системном и при локальном введении
    Exact
    [30]
    Suffix
    ; ремиелинизация поврежденных участков ЦНС за счет функциональной активности трансплантированных клеток [11]. В экспериментах in vitro продемонстрирована способность МСК ингибировать Т-клеточную пролиферацию и активацию в ответ на митогенные и антигенные стимулы дозо-зависимым обРисунок 5.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    26002
    Prefix
    энцефаломиелита (ЭАЭ) – лежат следующие механизмы: нейропротективное действие, обусловленное взаимодействием трансплантированных МСК с клетками реципиента либо секрецией ростовых факторов [29]; иммуномодулирующее воздействие, наблюдаемое и при системном и при локальном введении [30]; ремиелинизация поврежденных участков ЦНС за счет функциональной активности трансплантированных клеток
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В экспериментах in vitro продемонстрирована способность МСК ингибировать Т-клеточную пролиферацию и активацию в ответ на митогенные и антигенные стимулы дозо-зависимым обРисунок 5. Зависимость коэффициента супрессии пролиферации МПК в условиях митогенной (2,5 мкг/мл ФГА) стимуляции от концентрации PGЕ2 (n = 17) концентрация PGE2 в супернатантах МПК + МСКМПК + супернатант от ко-культур МПК +
    (check this in PDF content)

  18. Start
    27063
    Prefix
    Механизм МСК-опосредованного ингибирования Т-клеточной пролиферации и анергия Т-лимфоцитов заключается в остановке клеточного деления на G0-G1 фазе клеточного цикла вследствие снижения циклина D2 и повышения р27
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Кроме того, МСК могут супрессировать пролиферацию В-лимфоцитов, NK-клеток и дендритных клеток [17, 22]. В основе патогенеза РС лежат иммунологические процессы, связанные с нарушением регуляторной функции иммунной системы и активацией миелин-специфических клонов как CD4+, так и CD8+Т-клеток памяти (СD45RO+) [1, 9, 23].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    27163
    Prefix
    Механизм МСК-опосредованного ингибирования Т-клеточной пролиферации и анергия Т-лимфоцитов заключается в остановке клеточного деления на G0-G1 фазе клеточного цикла вследствие снижения циклина D2 и повышения р27 [7]. Кроме того, МСК могут супрессировать пролиферацию В-лимфоцитов, NK-клеток и дендритных клеток
    Exact
    [17, 22]
    Suffix
    . В основе патогенеза РС лежат иммунологические процессы, связанные с нарушением регуляторной функции иммунной системы и активацией миелин-специфических клонов как CD4+, так и CD8+Т-клеток памяти (СD45RO+) [1, 9, 23].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    27380
    Prefix
    В основе патогенеза РС лежат иммунологические процессы, связанные с нарушением регуляторной функции иммунной системы и активацией миелин-специфических клонов как CD4+, так и CD8+Т-клеток памяти (СD45RO+)
    Exact
    [1, 9, 23]
    Suffix
    . Нами продемонстрирована способность аутологичных и аллогенных культур МСК ранних пассажей костного мозга пациентов с РС в равной степени ингибировать in vitro антигеннеспецифическую и миелин-индуцированную пролиферацию Т-клеток памяти.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    28096
    Prefix
    памяти пациентов с РС был использован один из основных иммунодоминантных миелиновых белков – рМОГ1-125, который, в отличие от других миелиновых антигенов, обнаруживается не только в компактных миелиновых волокнах оболочки аксонов, но и локализуется на внешней поверхности мембраны олигодендроцитов, в связи с чем представляет собой наиболее вероятную мишень для аутореактивных Т-лимфоцитов
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Некоторые авторы предполагают, что иммуносупрессивная активность МСК не является антиген-специфической, т.е. МНС- рестри ктированной, и демонстрируют МСКопо средо ванное ингибирование пролиферации наивных Т-клеток и Т-клеток памяти как в ответ на специфическую, так и митоген-индуцированную стимуляцию Т-лимфоцитов [20].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    28422
    Prefix
    МНС- рестри ктированной, и демонстрируют МСКопо средо ванное ингибирование пролиферации наивных Т-клеток и Т-клеток памяти как в ответ на специфическую, так и митоген-индуцированную стимуляцию Т-лимфоцитов
    Exact
    [20]
    Suffix
    . В нашей работе продемонстрировано, что степень выраженности иммуносупрессивного действия МСК на миелин-индуцированную пролиферацию Т-клеток памяти достоверно превышала аналогичный показатель по отношению к митоген-стимулиро ванной пролиферации (рис. 3Б), что свидетельствует о возможной патогенетической способности МСК супрессировать пролиферацию миелин-специфических эффекторных клеток при Р
    (check this in PDF content)

  23. Start
    29581
    Prefix
    Большинство исследователей фокусирует внимание на роли непосредственного контакта клеток в модулировании иммунного ответа, указывая на то, что растворимые факторы опосредуют иммуномодулирующие эффекты лишь частично
    Exact
    [7, 17]
    Suffix
    . С другой стороны, в экспериментах по культивированию МСК и Т-лимфоцитов, разделенных полупроницаемой мембраной, обнаружено сохранение иммуносупрессивного потенциала МСК [16, 21]. Для определения механизмов реализации антипролиферативного потенциала мезенхимальными стволовыми клетками нами была изучена продукция PGЕ2 в различных клеточных культурах и оценено влияние концентрации PGЕ2 на антиге
    (check this in PDF content)

  24. Start
    29762
    Prefix
    Большинство исследователей фокусирует внимание на роли непосредственного контакта клеток в модулировании иммунного ответа, указывая на то, что растворимые факторы опосредуют иммуномодулирующие эффекты лишь частично [7, 17]. С другой стороны, в экспериментах по культивированию МСК и Т-лимфоцитов, разделенных полупроницаемой мембраной, обнаружено сохранение иммуносупрессивного потенциала МСК
    Exact
    [16, 21]
    Suffix
    . Для определения механизмов реализации антипролиферативного потенциала мезенхимальными стволовыми клетками нами была изучена продукция PGЕ2 в различных клеточных культурах и оценено влияние концентрации PGЕ2 на антиген-неспецифические и антигенспецифические реакции Т-лимфоцитов больных РС.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    31619
    Prefix
    , снижает экспрессию рецепторов к трансферрину, угнетает секрецию лимфокинов (IL- 1, IL- 2 и др.) и способствует снижению экспрессии МНС II на антиген-презентирующих клетках, нарушая презентацию антигенов. В таких условиях образуются лимфоциты, секретирующие неспецифические супрессивные факторы, угнетающие иммунные реакции и потенцирующие толерогенный процессинг антигена макрофагами
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Полученные нами результаты согласуются с K. English et al., которые объясняют механизмы МСК-медиированной аллосупрессии экспрессией продукцией PGЕ2 в результате прямого контакта МСК с CD4+Т-лимфоцитами и последующей индукцией регуляторных Т-клеток [5].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    31927
    Prefix
    English et al., которые объясняют механизмы МСК-медиированной аллосупрессии экспрессией продукцией PGЕ2 в результате прямого контакта МСК с CD4+Т-лимфоцитами и последующей индукцией регуляторных Т-клеток
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Одним из известных механизмов иммуносупрессии является активация фермента IDO, катализирующего конверсию триптофана в кинуреин. Активация IDO за счет синтеза иммуносупрессивных метаболитов триптофана приводит к супрессии Т-клеточных реакций, подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов или вызывая их апоптоз.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    32323
    Prefix
    Активация IDO за счет синтеза иммуносупрессивных метаболитов триптофана приводит к супрессии Т-клеточных реакций, подавляя пролиферацию Т-лимфоцитов или вызывая их апоптоз. Согласно литературным данным, функциональная активность IDO не является постоянной
    Exact
    [10, 15, 16]
    Suffix
    . Нами не было выявлено в культурах МСК ранних пассажей пациентов с РС конститутивной экспрессии IDO, что свидетельствует об отсутствии в нативных МСК IDO-опосредованных механизмов иммуносупрессии.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    33236
    Prefix
    При этом установлено, что IDO определяется в МСК при культивировании последних с митоген-активированными МПК, не зависимо от наличия или отсутствия клеточных контактов, Таким образом, стимуляция экспрессии IDO в МСК происходит при развитии активного воспалительного процесса, сопровождающегося активацией Т-лимфоцитов и синтезом ими провоспалительных факторов
    Exact
    [14, 16]
    Suffix
    . Основным цитокином, определяющим активность IDO, является IFNγ, уровень антивирусной и антибактериальной активности которого коррелирует со степенью индукции данного фермента. На сегодняшний день известно, что воздействие IFNγ, опосредованное через его рецептор CD119, является необходимым условием для проявления иммунорегуляторных свойств МСК в полной мере [21, 22].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    33609
    Prefix
    Основным цитокином, определяющим активность IDO, является IFNγ, уровень антивирусной и антибактериальной активности которого коррелирует со степенью индукции данного фермента. На сегодняшний день известно, что воздействие IFNγ, опосредованное через его рецептор CD119, является необходимым условием для проявления иммунорегуляторных свойств МСК в полной мере
    Exact
    [21, 22]
    Suffix
    . Высокий уровень продукции IFNγ митогенактивированными МПК, установленное нами его снижение в присутствии МСК, экспрессирующих IDO, и позитивный фенотип МСК по CD119, подтверждают роль IFNγ в механизмах супрессии МСК посредством индукции экспрессии IDO в МСК костного мозга.
    (check this in PDF content)