The 31 reference contexts in paper E. Biktagirova M., O. Kravtsova A., L. Sattarova I., G. Vagapova R., Э. Биктагирова М., О. Кравцова А., Л. Саттарова И., Г. Вагапова Р. (2014) “ВЛИЯНИЕ ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ CTLA-4 И PTPN-22 НА РИСК РАЗВИТИЯ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА СРЕДИ НАСЕЛЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ ТАТАРСТАН // ASSOCIATION OF CTLA-4 AND PTPN-22 GENES POLYMORPHISMS WITH INCREASED RISK OF AUTOIMMUNE THYROIDITIS IN TATAR POPULATION” / spz:neicon:mimmun:y:2010:i:2:p:103-114

  1. Start
    6301
    Prefix
    Он занимает значительное место в структуре диффузного нетоксического зоба и является наиболее частой причиной развития первичного гипотиреоза. В Республике Татарстан (РТ) около 60% лиц с эндокринной патологией страдает заболеваниями ЩЖ различной природы, из них около 30% женщин после 40 лет и 4,2% детей
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Генеалогические и близнецовые исследования показали, что АИТ относится к категории мультифакторных патологий с наследственной предрасположенностью. В последнее время во многих популяция мира ведутся активные поиски по выявлению ассоциации генов-кандидатов с риском развития аутоиммунных заболеваний ЩЖ.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    6870
    Prefix
    Фенотипическое проявление генетического полиморфизма в значительной мере зависит от генофонда и условий жизни каждой конкретной популяции. Этим и объясняется противоречивость данных по ассоциации полиморфных локусов генов-кандидатов с риском развития АИТ
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Так как в основе патогенеза любого аутоиммунного заболевания лежат нарушения тонких молекулярных механизмов регуляции иммунной системой, гены, кодирующие основные ее компоненты, рассматриваются как потенциальные гены-кандидаты предрасположенности к АИТ.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    7467
    Prefix
    К таким генам относятся, в частности, гены поверхностного антигена цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4) и протеинтирозинфосфатазы 22 (PTPN-22), кодирующие белок-рецептор CTLA-4 и цитоплазматическую лимфоидспецифичную тирозин фосфатазу (LYP) соответственно, основной функцией которых является ингибирование активации Т-лимфоцитов
    Exact
    [2, 13]
    Suffix
    . По данным ряда авторов, полиморфные варианты генов CTLA-4 и РТPN-22 являются маркерами генетической предрасположенности к АИТ у населения европейских стран [6, 7, 9], Туниса, Японии [19]. Для населения Российской Федерации (РФ) генетические маркеры установлены у московской популяции [8].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    7634
    Prefix
    -4) и протеинтирозинфосфатазы 22 (PTPN-22), кодирующие белок-рецептор CTLA-4 и цитоплазматическую лимфоидспецифичную тирозин фосфатазу (LYP) соответственно, основной функцией которых является ингибирование активации Т-лимфоцитов [2, 13]. По данным ряда авторов, полиморфные варианты генов CTLA-4 и РТPN-22 являются маркерами генетической предрасположенности к АИТ у населения европейских стран
    Exact
    [6, 7, 9]
    Suffix
    , Туниса, Японии [19]. Для населения Российской Федерации (РФ) генетические маркеры установлены у московской популяции [8]. В РТ подобные исследования ранее не проводились, поэтому целью данного исследования является анализ ассоциации полиморфизмов +49 А/G, -318 С/Т, -1661 А/G гена СТLA-4 и полиморфного варианта 1858 С/Т гена PTPN-22 с риском развития АИТ у населения РТ.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    7660
    Prefix
    22 (PTPN-22), кодирующие белок-рецептор CTLA-4 и цитоплазматическую лимфоидспецифичную тирозин фосфатазу (LYP) соответственно, основной функцией которых является ингибирование активации Т-лимфоцитов [2, 13]. По данным ряда авторов, полиморфные варианты генов CTLA-4 и РТPN-22 являются маркерами генетической предрасположенности к АИТ у населения европейских стран [6, 7, 9], Туниса, Японии
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Для населения Российской Федерации (РФ) генетические маркеры установлены у московской популяции [8]. В РТ подобные исследования ранее не проводились, поэтому целью данного исследования является анализ ассоциации полиморфизмов +49 А/G, -318 С/Т, -1661 А/G гена СТLA-4 и полиморфного варианта 1858 С/Т гена PTPN-22 с риском развития АИТ у населения РТ.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    7764
    Prefix
    По данным ряда авторов, полиморфные варианты генов CTLA-4 и РТPN-22 являются маркерами генетической предрасположенности к АИТ у населения европейских стран [6, 7, 9], Туниса, Японии [19]. Для населения Российской Федерации (РФ) генетические маркеры установлены у московской популяции
    Exact
    [8]
    Suffix
    . В РТ подобные исследования ранее не проводились, поэтому целью данного исследования является анализ ассоциации полиморфизмов +49 А/G, -318 С/Т, -1661 А/G гена СТLA-4 и полиморфного варианта 1858 С/Т гена PTPN-22 с риском развития АИТ у населения РТ.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    9286
    Prefix
    Степень активности аутоиммунного процесса оценивалась по концентрации АТ к ТПО в сыворотке крови. Выделение ДНК и генотипирование Геномную ДНК из лейкоцитов венозной крови выделяли методом фенол-хлороформной экстракции с некоторыми модификациями
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Генотипирование полиморфных локусов проводили методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) с последующим рестрикционным анализом (табл. 1). ПЦР проводили в 10 мкл реакционной смеси, содержащей 20 мM Трис HСl (pH = 8,8); 50 мM КСl; 0,01% Твин 20; 2 мM MgCl2; 1 ед. термостабильной Taq-полимеразы; 0,2 мM dNTP каждого (ООО «СибЭнзим», Москва); 0,5 мкM каждого из праймеров (НПФ «Литех», Москва),
    (check this in PDF content)

  8. Start
    11093
    Prefix
    В случае отсутствия статистически значимых различий в группах определяли чувствительность используемого критерия с помощью параметра нецентральности. Оценку ассоциации полиморфизмов генов проводили с помощью расчета относительного риска (ОШ)
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Результаты Частоты встречаемости аллелей и генотипов по полиморфным локусам -1661 А/G, -318 С/Т, +49 А/G гена CTLA-4 и полиморфизма 1858 С/Т гена PTPN-22 в группе больных АИТ и здоровых лиц представлена в таблице 2.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    13687
    Prefix
    Особенностью АИТ является наличие нескольких клинических форм, характеризующихся либо с избыточной (гипертиреоз), либо с недостаточной (гипотиреоз), либо с нормальной (эутиреоз) выработкой тиреоидных гормонов
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Анализ распределения частот аллелей и генотипов в группах по форме протекания АИТ по исследуемым полиморфным маркерам генов CTLA - 4 и PTPN-22 представлен в таблице 4. По полиморфному варианту -1661 А/G гена CTLA-4 показано отсутствие достоверных различий между тремя исследованными группами.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    16940
    Prefix
    0,67 0,77 0,79 1858 С/Т гена PTPN-22 C T CC CT TT 0,89 0,11 0,81 0,17 0,02 0,75 0,25 0,66 0,17 0,17 0,83 0,16 0,75 0,16 0,081 0,89 0,78 0,77 1 0,67 В риске возникновения АИТ определенное значение придается возрасту и полу пациента. Заболевание чаще всего развивается у женщин, соотношение их к мужчинам составляет примерно 10:1-17:1. Причем частота развития заболевания увеличивается с возрастом
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Анализ распределения частот аллелей и генотипов в возрастных группах (до 35, 35-50, старше 50) показал отсутствие различий в распределении частот генотипов по всем полиморфным локусам изученных генов.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    17494
    Prefix
    Это означает, что носительство данных полиморфизмов по гену CTLA-4 ассоциировано с риском развития АИТ у женщин в любом возрасте, а по полиморфному локусу 1858 С/Т гена PTPN-22 не ассоциировано (рис. 1). Важную роль в диагностике АИТ играют антитела (АТ) к различным компонентам ЩЖ, в частности к тиреоглобулину (ТГ) и тиреопероксидазе (ТПО)
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Анализ распределения частот аллелей и генотипов в группах больных АИТ с нормальным и повышенным уровнями АТ к ТПО показал достоверное увеличение доли генотипа GG полиморфного локуса +49 А/G у больных с содержанием АТ к ТПО более 30 МЕ/л (ОШ = 1,12 95% ДИ 1,9-2,75).
    (check this in PDF content)

  12. Start
    18264
    Prefix
    Тогда как по полиморфным вариантам -318 С/Т гена CTLA-4 и 1858 С/Т гена PTPN-22 показано отсутствие достоверных различий в распределении частот генотипов в зависимости от уровня АТ к ТПО (рис. 2). Другим диагностическим маркером АИТ является наличие высокого титра сывороточных АТ к тиреоглобулину (ТГ)
    Exact
    [2]
    Suffix
    . В группе больных с содержанием АТ к ТГ более 100 МЕ/л наблюдается достоверное увеличение частоты генотипа А/G и генотипа G/G у полиморфных маркеров -1661 А/G и +49 А/G (соответственно) (OШ 1,56, 95% ДИ 2,25-3,6; OШ 1,12; 95% ДИ 1,9-2,75 соответственно).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    19123
    Prefix
    Фенотипическое проявление генетического полиморфизма в значительной мере зависит от генофонда и условий жизни каждой конкретной популяции. Этим и объясняется противоречивость данных по ассоциации полиморфных локусов (генов-кандидатов) с риском развития АИТ
    Exact
    [11]
    Suffix
    . В данной работе исследован вклад полиморфных маркеров -1661 А/G, -318 С/Т и +49 А/G гена поверхностного антигена цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), а также маркера 1858 С/Т гена протеинтирозинфосфатазы 22.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    19449
    Prefix
    В данной работе исследован вклад полиморфных маркеров -1661 А/G, -318 С/Т и +49 А/G гена поверхностного антигена цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), а также маркера 1858 С/Т гена протеинтирозинфосфатазы 22. Выбор генов обусловлен участием их белковых продуктов – рецептора CTLA-4 и белка РТРN-22 в патогенезе АИТ
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Изученные нами полиморфные локусы -1661 А/G и -318 С/Т лежат в промоторной области гена CTLA-4 и, по данным многих авторов, влияют на экспрессию гена. Поскольку промоторные регионы являются сайтами связывания транскрипционных факторов, регуляция экспрессии гена находится под их контролем.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    20127
    Prefix
    По результатам исследований в популяциях Ирана, Туниса, Германии, Канады, Норвегии, Японии и др. найдена ассоциация данных полиморфных вариантов гена с риском развития аутоиммунных заболеваний, увеличение доли аллеля Т и G по полиморфным локусам -318 С/Т и -1661 А/G (соответственно) приводит к АИТ, болезни Грейвса, сахарному диабету типа 1 (СД1), системной красной волчанке
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Вероятно, в основе полученной нами ассоциации полиморфизма -1661 А/G лежит увеличение концентрации растворимой формы рецептора CTLA-4, так как однонуклеотидные замены (SNP) промоторных участков гена приводит к повышению экспрессии гена, тем самым увеличивается и количество синтезируемого продукта.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    20940
    Prefix
    Kotsa с соавторами изучали функциональную роль данного полиморфизма и показали увеличение пролиферации Т-клеток у носителей генотипа GG (Ala/Ala) по сравнению c носителями гомозиготного генотипа по нормальному аллелю АА (Thr/Thr)
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Во многих популяциях мира отмечается высокая частота встречаемости полиморфного аллеля G у больных указанных выше заболеваниями. К примеру, ассоциация аллеля G (Thr) с предрасположенностью к СД 1 типа была выявлена у испанцев, французов, мексиканцев, американцев, китайцев и корейцев [10].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    21231
    Prefix
    Во многих популяциях мира отмечается высокая частота встречаемости полиморфного аллеля G у больных указанных выше заболеваниями. К примеру, ассоциация аллеля G (Thr) с предрасположенностью к СД 1 типа была выявлена у испанцев, французов, мексиканцев, американцев, китайцев и корейцев
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Однако первым, кто выявил генетическую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям (АИТ, болезнь Аддинсона, болезнь Грейвса) у носителей мутантного аллеля в кавказских популяциях, были Yanagawa с соавт. [18].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    21447
    Prefix
    Однако первым, кто выявил генетическую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям (АИТ, болезнь Аддинсона, болезнь Грейвса) у носителей мутантного аллеля в кавказских популяциях, были Yanagawa с соавт.
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Исследования, проведенные у японских [19], немецких [9] и русских (Москва) [8] популяций, рисунок 1. распределение частот аллелей по полиморфизмам -1661 а/G, -318 с/Т, +49 а/G гена CTLA-4 и по полиморфному варианту 1858 с/Т гена PTPN-22 среди больных аиТ по возрасту 0% 20% 40% 60% 80% 100% ААAGGGAG 0% 20% 40% 60% 80% 100% CCCTTTCT 0% 20% 40% 60% 80% ААAGGGAG 0% 20% 40% 60% 80% 100% CCCTTTCT
    (check this in PDF content)

  19. Start
    21490
    Prefix
    Однако первым, кто выявил генетическую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям (АИТ, болезнь Аддинсона, болезнь Грейвса) у носителей мутантного аллеля в кавказских популяциях, были Yanagawa с соавт. [18]. Исследования, проведенные у японских
    Exact
    [19]
    Suffix
    , немецких [9] и русских (Москва) [8] популяций, рисунок 1. распределение частот аллелей по полиморфизмам -1661 а/G, -318 с/Т, +49 а/G гена CTLA-4 и по полиморфному варианту 1858 с/Т гена PTPN-22 среди больных аиТ по возрасту 0% 20% 40% 60% 80% 100% ААAGGGAG 0% 20% 40% 60% 80% 100% CCCTTTCT 0% 20% 40% 60% 80% ААAGGGAG 0% 20% 40% 60% 80% 100% CCCTTTCT -1661 А/G гена CTLA-4 -318 С/Т гена CTLA-4
    (check this in PDF content)

  20. Start
    21505
    Prefix
    Однако первым, кто выявил генетическую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям (АИТ, болезнь Аддинсона, болезнь Грейвса) у носителей мутантного аллеля в кавказских популяциях, были Yanagawa с соавт. [18]. Исследования, проведенные у японских [19], немецких
    Exact
    [9]
    Suffix
    и русских (Москва) [8] популяций, рисунок 1. распределение частот аллелей по полиморфизмам -1661 а/G, -318 с/Т, +49 а/G гена CTLA-4 и по полиморфному варианту 1858 с/Т гена PTPN-22 среди больных аиТ по возрасту 0% 20% 40% 60% 80% 100% ААAGGGAG 0% 20% 40% 60% 80% 100% CCCTTTCT 0% 20% 40% 60% 80% ААAGGGAG 0% 20% 40% 60% 80% 100% CCCTTTCT -1661 А/G гена CTLA-4 -318 С/Т гена CTLA-4 +49 А/G гена CT
    (check this in PDF content)

  21. Start
    21528
    Prefix
    Однако первым, кто выявил генетическую предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям (АИТ, болезнь Аддинсона, болезнь Грейвса) у носителей мутантного аллеля в кавказских популяциях, были Yanagawa с соавт. [18]. Исследования, проведенные у японских [19], немецких [9] и русских (Москва)
    Exact
    [8]
    Suffix
    популяций, рисунок 1. распределение частот аллелей по полиморфизмам -1661 а/G, -318 с/Т, +49 а/G гена CTLA-4 и по полиморфному варианту 1858 с/Т гена PTPN-22 среди больных аиТ по возрасту 0% 20% 40% 60% 80% 100% ААAGGGAG 0% 20% 40% 60% 80% 100% CCCTTTCT 0% 20% 40% 60% 80% ААAGGGAG 0% 20% 40% 60% 80% 100% CCCTTTCT -1661 А/G гена CTLA-4 -318 С/Т гена CTLA-4 +49 А/G гена CTLA-4 1858 С/Т гена PTPN
    (check this in PDF content)

  22. Start
    25234
    Prefix
    По данным авторов, у японской популяции аллель Т (содержащий триптофан) практически отсутствовал, тогда как в популяциях Великобритании, Канады, Швеции, Испании, Финляндии и Германии была показана ассоциация полиморфного аллеля со многими аутоиммунными заболеваниями (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, болезнь Грейвса).
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Полученные нами данные совпадают с результатами японских исследователей, так как возможно, что отсутствие ассоциации полиморфного локуса 1858 С/Т гена PTPN-22 тоже связано с очень низкой частотой встречаемости полиморфного аллеля и гомозиготного генотипа ТТ (менее 5%) у популяции РТ.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    25939
    Prefix
    исследования показывают наличие корреляции Т- и G-аллелей полиморфизмов -318 С/Т и -1661 А/G (соответственно) промоторной области и G-аллеля экзонного полиморфизма с повышением экспрессии гена на клеточной поверхности лимфоцитов после их стимуляции, результатом чего является повышение концентрации растворимой формы рецептора. Именно этот процесс является ключевым моментом в патогенезе АИТ
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Проведенный нами анализ сочетаний генотипов позволил выявить сочетания аллелей, маркирующих повышенный риск развития АИТ, и согласуется с данными, полученными японскими исследователями. При этом самый высокий риск развития АИТ наблюдался при одновременном присутствии сочетания гетерозиготного генотипа по промоторной области и гомозигота по полиморфному аллелю экзонной части гена, а сочетание
    (check this in PDF content)

  24. Start
    26854
    Prefix
    Вместе с тем в литературе имеются сообщения о том, что при АИТ длительно существующим гипотиреозом функция ЩЖ может спонтанно нормализоваться с возможным развитием тиреотоксикоза, что может быть обусловлено влиянием АТ на связывание ТТГ с его рецептором
    Exact
    [5]
    Suffix
    . По результатам нашего исследования в группах больных АИТ с гипертиреозом наблюдается достоверное увеличение аллеля Т по полиморфному локусу промоторной области -318 С/Т гена CTLA-4 на фоне его уменьшения в группах больных с гипо- и эутиреозом.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    27612
    Prefix
    Но не исключается и предположение о случайном характере такого распределения, так как группа больных гипертиреозом явилась самой малочисленной по сравнению с другими. Исследование популяции японцев, больных гипотиреозом, показало увеличение частоты встречаемости SNP +49 А/G (а именно аллеля G у больных АИТ)
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Отсутствие какой-либо ассоциации полиморфизмов -1661 А/G и +49 А/G гена CTLA-4 и по полиморфизму 1858 С/Т гена PTPN-22 с функцией ЩЖ при АИТ для нашей популяции, возможно, связано с «волнообразным» течением заболевания, т.е. переходом из одного состояния в другое.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    28286
    Prefix
    Так, например, Pauls et al., сравнивая женщин старше 35 лет и мужчин кавказской популяции по генному кластеру цитокинов на хромосоме 5q31-q33, показал, что их соотношение составляет 22,2 к 10,6% соответственно
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Именно на данной хромосоме находятся все основные гены предрасположенности к аутоиммунным заболеваниям, в том числе и ген CTLA-4. Однако подобные исследования, проведенные для популяции коренных американцев и японцев, не показали очевидного сцепления данного локуса с риском развития АИТ у женщин молодого возраста.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    28762
    Prefix
    Однако подобные исследования, проведенные для популяции коренных американцев и японцев, не показали очевидного сцепления данного локуса с риском развития АИТ у женщин молодого возраста. Это, возможно, является отражением влияния факторов окружающей среды на реализацию мутаций в генах-кандидатах и фенотипическое проявление заболевания
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Изучения полиморфизмов у разных возрастных групп женщин популяции РТ показал отсутствие различий в распределении частот генотипов по всем трем полиморфным локусам гена CTLA-4 и полиморфизму 1858 С/Т гена PTPN-22.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    29812
    Prefix
    Уровень содержания АТ к ТГ и к ТПО до 100 и до 30 МЕ/л (соответственно) считается нормой. Наличие в крови АТ к ТГ и/или ТПО в диагностических титрах является серьезным указанием либо на наличие, либо на высокий риск развития аутоиммунной патологии
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Известно, что изучаемые нами гены вовлечены в регуляцию Т-клеток, а они, в свою очередь, стимулируют В-клетки к выработке АТ к ТГ и ТПО [17]. В связи с этим в группах больных провели оценку среднего уровня показателей АТ к ТГ и к ТПО среди носителей разных генотипов изучаемых полиморфных маркеров.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    29955
    Prefix
    Наличие в крови АТ к ТГ и/или ТПО в диагностических титрах является серьезным указанием либо на наличие, либо на высокий риск развития аутоиммунной патологии [5]. Известно, что изучаемые нами гены вовлечены в регуляцию Т-клеток, а они, в свою очередь, стимулируют В-клетки к выработке АТ к ТГ и ТПО
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В связи с этим в группах больных провели оценку среднего уровня показателей АТ к ТГ и к ТПО среди носителей разных генотипов изучаемых полиморфных маркеров. Согласно полученным данным, носительство гомозиготных генотипов по полиморфному аллелю экзонного +49 А/G и промоторного -1661 А/G полиморфизмов у больных с содержанием АТ к ТПО более 30 МЕ/л и более 1000 МЕ/л соответственно, а также н
    (check this in PDF content)

  30. Start
    30909
    Prefix
    К примеру, повышение уровня АТ к ТПО и к ТГ ассоциировано с мутациями, происходящими в области генов предрасположенности к АИТ и к гипотиреозу, к которым относится и ген CTLA-4, у популяции Америки, Италии, Великобритании и Северной Ирландии
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Тогда как для полиморфного варианта 1858 С/Т гена PTPN-22 показано отсутствие ассоциации с увеличением выработки АТ к компонентам ЩЖ, поскольку изменение конформации белка при мутации препятствует активации Т-клеток.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    31595
    Prefix
    Фенотипическое проявление генетических полиморфизмов в значительной мере зависит от генофонда и условий жизни каждой популяции. Этим и объясняется противоречивость данных по ассоциации полиморфных локусов геновкандидатов с риском развития АИТ
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Однако молекулярно-генетических исследований в области изучения генов-кандидатов на риск развития данного заболевания для нашей популяции практически не проводится. Представленные результаты могут служить основой для определения факторов риска и ранней диагностики АИТ у популяции РТ, а также его профилактики.
    (check this in PDF content)