The 29 reference contexts in paper Ya. Schwarz Sh., S. Belogorodtsev N., P. Filimonov N., G. Seledtsova V., Я. Шварц Ш., С. Белогородцев Н., П. Филимонов Н., Г. Селедцова В. (2014) “ДЕЙСТВИЕ МОДУЛЯТОРОВ АКТИВНОСТИ МЕВАЛОНАТНОГО БИОХИМИЧЕСКОГО ПУТИ НА РЕАКТИВНОСТЬ МАКРОФАГОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ НЕФРОСКЛЕРОЗЕ // EFFECTS OF MEVALONATE PATHWAY MODULATORS UPON REACTIVITY OF MACROPHAGES IN E XPERIMENTAL NEPHROSCLEROSIS” / spz:neicon:mimmun:y:2009:i:6:p:499-508

  1. Start
    3364
    Prefix
    E-mail: yshschwartz@mail.ru Введение По современным представлениям индукция в макрофагах (Мф) экспрессии про- и антивоспалительных факторов связана с формированием оппозитных функциональных фенотипов M1 и М2. Классическими маркерами М1-макрофагов являются высокая индукция NO-синтазы и низкая – аргиназы, а М2-макрофагов – слабая индукция NO-синтазы и высокая – аргиназы
    Exact
    [12, 25]
    Suffix
    . Продуктом NO-синтазы является оксид азота, поэтому его высокая продукция – критерий М1-фенотипа, а низкая – М2-фенотипа. Макрофаги М1-фенотипа реализуют биоциднодеструктивные функции, тогда как М2-фенотип связан с низким провоспалительным ответом и осуществлением репаративно-фиброзных функций [1, 24, 34].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3687
    Prefix
    Продуктом NO-синтазы является оксид азота, поэтому его высокая продукция – критерий М1-фенотипа, а низкая – М2-фенотипа. Макрофаги М1-фенотипа реализуют биоциднодеструктивные функции, тогда как М2-фенотип связан с низким провоспалительным ответом и осуществлением репаративно-фиброзных функций
    Exact
    [1, 24, 34]
    Suffix
    . Функциональное состояние Мф является критическим для судьбы множества воспалительных заболеваний, в том числе для хронических воспалительных заболеваний почек. Одно из наиболее характерных и ранних событий при этих заболеваниях – моноцитарная инфильтрация гломерулярного и тубулоинтерстициального компартментов [5, 11].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4018
    Prefix
    Функциональное состояние Мф является критическим для судьбы множества воспалительных заболеваний, в том числе для хронических воспалительных заболеваний почек. Одно из наиболее характерных и ранних событий при этих заболеваниях – моноцитарная инфильтрация гломерулярного и тубулоинтерстициального компартментов
    Exact
    [5, 11]
    Suffix
    . Параллельно с инфильтрацией при любой хронической нефропатии развивается интерстициальный нефросклероз, который в финальной стадии хронической почечной недостаточности четко коррелирует со степенью нарушения функции почек.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4413
    Prefix
    Параллельно с инфильтрацией при любой хронической нефропатии развивается интерстициальный нефросклероз, который в финальной стадии хронической почечной недостаточности четко коррелирует со степенью нарушения функции почек. Нефросклеротическая трансформация считается практически необратимым состоянием, и усилия большинства авторов направлены на предотвращение ее развития
    Exact
    [39]
    Suffix
    . При тубулоинтерстициальных нефропатиях в зависимости от фенотипа/реактивности Мф в зоне инфильтрации в почках развивается либо нефросклероз с прогрессирующей утратой функции органа, либо значительное ограничение интерстициального фиброза и ускоренное восстановление нормальной структуры ткани [18, 27, 38].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4717
    Prefix
    При тубулоинтерстициальных нефропатиях в зависимости от фенотипа/реактивности Мф в зоне инфильтрации в почках развивается либо нефросклероз с прогрессирующей утратой функции органа, либо значительное ограничение интерстициального фиброза и ускоренное восстановление нормальной структуры ткани
    Exact
    [18, 27, 38]
    Suffix
    . Мф инфильтрата М2-фенотипа служат движущей силой нефросклеротических преобразований, будучи основными продуцентами ключевого фиброгенного цитокина – TGF-β1, а также др. фиброгенных факторов.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5055
    Prefix
    Мф инфильтрата М2-фенотипа служат движущей силой нефросклеротических преобразований, будучи основными продуцентами ключевого фиброгенного цитокина – TGF-β1, а также др. фиброгенных факторов. Работы об антифиброзной роли мононуклеарных фагоцитов инфильтрата указывают, что этими клетками могут быть Мф М1- фенотипа
    Exact
    [7, 11, 22, 27]
    Suffix
    . Вместе с тем М1-Мф могут усиливать, а М2 – снижать повреждение почечной ткани [38]. Хотя формирование того или иного фенотипа Мф при воспалении детерминирует течение и исход процесса, реактивность и функциональное состояние Мф при развитии реальных воспалительных процессов in vivo, особенно при их хроническом течении – малоисследованная проблема.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5151
    Prefix
    Работы об антифиброзной роли мононуклеарных фагоцитов инфильтрата указывают, что этими клетками могут быть Мф М1- фенотипа [7, 11, 22, 27]. Вместе с тем М1-Мф могут усиливать, а М2 – снижать повреждение почечной ткани
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Хотя формирование того или иного фенотипа Мф при воспалении детерминирует течение и исход процесса, реактивность и функциональное состояние Мф при развитии реальных воспалительных процессов in vivo, особенно при их хроническом течении – малоисследованная проблема.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6556
    Prefix
    Соответственно, М2-поляризация может приводить к снижению альтерации и, возможно, усилению фиброзного процесса, а М1-поляризация, вероятно, – к противоположному эффекту. Ранее нами была показана индукция гипореактивности Мф/M2-фенотипа ингибиторами ОМГР и ее отмена мевалоновой кислотой (Мев) в моделях гепатофиброза
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Настоящая работа посвящена верификации гипотезы о возможной роли мевалонатного пути в модуляции реактивности/фенотипа Мф при развитии экспериментального нефросклероза. В качестве модели использовали хроническое тубулоинтерстициальное поражение почек у мышей, вызванное глицерининдуцированным рабдомиолизом, где основным механизмом патогенеза считается формирование миоглобинурии
    (check this in PDF content)

  9. Start
    7870
    Prefix
    opposite effects upon the course and outcome of chronic nephropathy for their inhibitory (Ch) and stimulating (Mev) effect on mevalonate pathway, which is involved in the control of macrophage M1M2 polarization. (Med. Immunol., vol. 11, N 6, pp 499-508) альтерация, зависимая от реактивности рекрутированных клеток. При этом первичной мишенью поражения является эпителий извитых канальцев
    Exact
    [30, 42]
    Suffix
    . Дополнительно использовали модель унилатеральной обструкции мочеточника, где тубулоинтерстициальное поражение также является ведущим. Для ингибирования ОМГР использовали ХС диету [10, 17, 33], а отмену эффектов ингибирования/повышение активности мевалонатного пути вызывали введением животным мевалоната.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    8074
    Prefix
    При этом первичной мишенью поражения является эпителий извитых канальцев [30, 42]. Дополнительно использовали модель унилатеральной обструкции мочеточника, где тубулоинтерстициальное поражение также является ведущим. Для ингибирования ОМГР использовали ХС диету
    Exact
    [10, 17, 33]
    Suffix
    , а отмену эффектов ингибирования/повышение активности мевалонатного пути вызывали введением животным мевалоната. Критерием М1-М2-фенотипа служила ЛПС-индуцибельная продукция в Мф оксида азота.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    8850
    Prefix
    Эксперименты проводили на мышах-самках линии C57Bl/6 весом 22-25 г, находившихся на стандартной лабораторной диете со свободным доступом к воде и пище, либо в тех же условиях на изокалорийной 2,5% ХС диете
    Exact
    [19, 33]
    Suffix
    . Последняя у мышей C57Bl/6 ингибирует ОМГР/ мевалонатный путь крайне эффективно [17]. Части мышей ежедневно внутрибрюшинно вводили лактон мевалоновой кислоты (Sigma) в дозе 50 мг/кг согласно [2].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    8947
    Prefix
    Эксперименты проводили на мышах-самках линии C57Bl/6 весом 22-25 г, находившихся на стандартной лабораторной диете со свободным доступом к воде и пище, либо в тех же условиях на изокалорийной 2,5% ХС диете [19, 33]. Последняя у мышей C57Bl/6 ингибирует ОМГР/ мевалонатный путь крайне эффективно
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Части мышей ежедневно внутрибрюшинно вводили лактон мевалоновой кислоты (Sigma) в дозе 50 мг/кг согласно [2]. Для индукции тубулоинтерстициальной нефропатии пользовались стандартной моделью глицерининдуцированного поражения почек (рабдомиолизиндуцированная миогемоглобинурия) [20, 26].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    9066
    Prefix
    Последняя у мышей C57Bl/6 ингибирует ОМГР/ мевалонатный путь крайне эффективно [17]. Части мышей ежедневно внутрибрюшинно вводили лактон мевалоновой кислоты (Sigma) в дозе 50 мг/кг согласно
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Для индукции тубулоинтерстициальной нефропатии пользовались стандартной моделью глицерининдуцированного поражения почек (рабдомиолизиндуцированная миогемоглобинурия) [20, 26]. С этой целью животным внутримышечно вводили 50% раствор глицерина в дозе 4,3 мл/кг (200 мкл/ мышь).
    (check this in PDF content)

  14. Start
    9240
    Prefix
    Части мышей ежедневно внутрибрюшинно вводили лактон мевалоновой кислоты (Sigma) в дозе 50 мг/кг согласно [2]. Для индукции тубулоинтерстициальной нефропатии пользовались стандартной моделью глицерининдуцированного поражения почек (рабдомиолизиндуцированная миогемоглобинурия)
    Exact
    [20, 26]
    Suffix
    . С этой целью животным внутримышечно вводили 50% раствор глицерина в дозе 4,3 мл/кг (200 мкл/ мышь). Для хронизации поражения и усиления нефросклеротических изменений инъекции глицерина делали с интервалом 1 нед. 3-кратно.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    10985
    Prefix
    Образцы почечной ткани фиксировали 10% формалином, заключали в парафин, готовили гистологические срезы, окрашивали гематоксилин-эозином или сириусом красным с прочным зеленым по Lopezde Leon
    Exact
    [21]
    Suffix
    , и затем анализировали под световым микроскопом Axio Imager A1 со встроенной камерой (Carl Zeiss, Германия). Выраженность морфологических нарушений почечной ткани оценивали полуколичественно преимущественно в кортикальной зоне.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    13333
    Prefix
    Поскольку при ЛПС -индуцированном воспалительном ответе, при нефротических процессах или при гиперхолестеринемии, вызванной ХС диетой, экспрессия TGF-β1 и продукция NO в Мф почек и в перитонеальных Мф регулируются сходным образом
    Exact
    [6, 31,32, 37, 40]
    Suffix
    , об ЛПС-стимулированной продукции NO в воспалительных Мф судили по реакции на ЛПС перитонеальных Мф. С этой целью получали клетки перитонеального лаважа, Мф выделяли методом прилипания к подложке и далее культивировали при 37 °С, 5% СО2, и 100% влажности в количестве 250 тыс/ лунку в 24-луночных планшетах Linbro в бессывороточной среде RPMI1640, содержащей 2мМ
    (check this in PDF content)

  17. Start
    14153
    Prefix
    Монослои культивировали в течение 48 часов, затем инкубационную среду собирали, замораживали при -20 °С и хранили несколько суток. Продукцию NO оценивали по аккумуляции нитритов в культуральной среде колориметрическим методом с реагентом Гриеса (Griess)
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Контролем служила такая же культуральная среда, инкубированная в отсутствие клеток. Концентрацию нитритов, используя в качестве стандартной калибровочной кривой последовательные разведения 1 мМ раствора нитрита натрия.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    16633
    Prefix
    Одновременно развивались фибросклеротические изменения в виде значительных фокальных отложений коллагена в интерстициальной и периваскулярной ткани и нередко – признаки гломерулосклероза. Такая картина поражения типична для поздней фазы рабдомиолиз-индуцированной нефропатии
    Exact
    [36]
    Suffix
    . В сыворотке крови на 24-е и 38-е сутки наблюдалась гипоальбуминемия, вероятно, в связи c потерей белка плазмы из-за протеинурии, и происходило значительное увеличение концентрации мочевины, обусловленное нарушением ее клиренса (таблица).
    (check this in PDF content)

  19. Start
    22719
    Prefix
    Ранее нами было показано, что ХС диета снижает провоспалительный ответ Мф, стимулирует экспрессию TGF-β1 и усиливает фиброгенез при разных вариантах воспаления в печени, а Мев частично отменяет фиброгенное действие ХС
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Выраженность гломерулофиброза при унилатеральной обструкции мочеточника УОМУОМ+УОМ+УОМ+ ХС ХС+ Мев Мев 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1,2* * рисунок 2. влияние ХС диеты и введения мевалоновой кислоты на выраженность гломерулофиброза при нефропатии, вызванной односторонней перевязкой мочеточника (уом) у мышей C57Bl/6 примечание.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    23543
    Prefix
    Аналогичные данные были нами получены ранее in vitro в культуре перитонеальных Мф при инкубации клеток с ХС и с Мев: ХС стимулировал продукцию TGF-β1, а Мев отменял ХСиндуцированную up-регуляцию TGF-β1
    Exact
    [3]
    Suffix
    . В работах с использованием статинов на моноцитах человека также демонстрировалась роль ингибирования ОМГР/мевалонатного пути в up-регуляции TGF-β1 [29]. Учитывая эти данные, а также современные представления о ключевой роли TGF-β1 в развитии нефросклероза [4], можно предполагать, что ХС-зависимое усиление фиброгенеза при воспалении в почечной ткани связано с индук
    (check this in PDF content)

  21. Start
    23706
    Prefix
    Аналогичные данные были нами получены ранее in vitro в культуре перитонеальных Мф при инкубации клеток с ХС и с Мев: ХС стимулировал продукцию TGF-β1, а Мев отменял ХСиндуцированную up-регуляцию TGF-β1 [3]. В работах с использованием статинов на моноцитах человека также демонстрировалась роль ингибирования ОМГР/мевалонатного пути в up-регуляции TGF-β1
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Учитывая эти данные, а также современные представления о ключевой роли TGF-β1 в развитии нефросклероза [4], можно предполагать, что ХС-зависимое усиление фиброгенеза при воспалении в почечной ткани связано с индукцией экспрессии белка TGF-β1 мононуклеарными фагоцитами инфильтрата.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    23824
    Prefix
    В работах с использованием статинов на моноцитах человека также демонстрировалась роль ингибирования ОМГР/мевалонатного пути в up-регуляции TGF-β1 [29]. Учитывая эти данные, а также современные представления о ключевой роли TGF-β1 в развитии нефросклероза
    Exact
    [4]
    Suffix
    , можно предполагать, что ХС-зависимое усиление фиброгенеза при воспалении в почечной ткани связано с индукцией экспрессии белка TGF-β1 мононуклеарными фагоцитами инфильтрата. Это предположение согласуется с описанной в литературе ХС-индуцированной стимуляцией экспрессии мРНК TGF-β1 и ростом выраженности интерстициального фиброза в почке в моделях односторон
    (check this in PDF content)

  23. Start
    24243
    Prefix
    Это предположение согласуется с описанной в литературе ХС-индуцированной стимуляцией экспрессии мРНК TGF-β1 и ростом выраженности интерстициального фиброза в почке в моделях односторонней нефрэктомии
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    , и пуромицин-индуцированного нефроза у крыс [6]. Это предположение также согласуется со способностью TGF-β ингибировать индуцибельную NO-синтазу и блокировать продукцию NO в Мф [14, 23, 35].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    24299
    Prefix
    Это предположение согласуется с описанной в литературе ХС-индуцированной стимуляцией экспрессии мРНК TGF-β1 и ростом выраженности интерстициального фиброза в почке в моделях односторонней нефрэктомии [8, 9], и пуромицин-индуцированного нефроза у крыс
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Это предположение также согласуется со способностью TGF-β ингибировать индуцибельную NO-синтазу и блокировать продукцию NO в Мф [14, 23, 35]. Очевидно, показанное в настоящей работе ингибирование продукции NO в Мф животных, получавших ХС, объясняется продукцией этими клетками TGF-β1.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    24443
    Prefix
    с описанной в литературе ХС-индуцированной стимуляцией экспрессии мРНК TGF-β1 и ростом выраженности интерстициального фиброза в почке в моделях односторонней нефрэктомии [8, 9], и пуромицин-индуцированного нефроза у крыс [6]. Это предположение также согласуется со способностью TGF-β ингибировать индуцибельную NO-синтазу и блокировать продукцию NO в Мф
    Exact
    [14, 23, 35]
    Suffix
    . Очевидно, показанное в настоящей работе ингибирование продукции NO в Мф животных, получавших ХС, объясняется продукцией этими клетками TGF-β1. Это тем более вероятно, что сниженная генерация NO свидетельствует о приобретении клетками М2-фенотипа [25], для которого характерна повышенная продукция TGF-β1 [34].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    24717
    Prefix
    Очевидно, показанное в настоящей работе ингибирование продукции NO в Мф животных, получавших ХС, объясняется продукцией этими клетками TGF-β1. Это тем более вероятно, что сниженная генерация NO свидетельствует о приобретении клетками М2-фенотипа
    Exact
    [25]
    Suffix
    , для которого характерна повышенная продукция TGF-β1 [34]. Действие Мев, отменяющее ХС- индуцированную макрофагальную толерантность/блокаду продукции NO, на наш взгляд, обусловлено отменой эффектов ХС-индуцированного ингибирования ОМГР.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    24776
    Prefix
    Очевидно, показанное в настоящей работе ингибирование продукции NO в Мф животных, получавших ХС, объясняется продукцией этими клетками TGF-β1. Это тем более вероятно, что сниженная генерация NO свидетельствует о приобретении клетками М2-фенотипа [25], для которого характерна повышенная продукция TGF-β1
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Действие Мев, отменяющее ХС- индуцированную макрофагальную толерантность/блокаду продукции NO, на наш взгляд, обусловлено отменой эффектов ХС-индуцированного ингибирования ОМГР. Иными словами, ХС блокирует активность ОМГР/мевалонатного биохимического пути, а Мев восстанавливает эту активность.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    25144
    Prefix
    Действие Мев, отменяющее ХС- индуцированную макрофагальную толерантность/блокаду продукции NO, на наш взгляд, обусловлено отменой эффектов ХС-индуцированного ингибирования ОМГР. Иными словами, ХС блокирует активность ОМГР/мевалонатного биохимического пути, а Мев восстанавливает эту активность. Поскольку Мев усиливает синтез ХС в почках
    Exact
    [41]
    Suffix
    , логично полагать, что отмена вызванной ХС М2-поляризации обусловлена промежуточными продуктами мевалонатного пути. По-видимому, такими промежуточными продуктами являются нестерольные изопреноиды, в том числе пренилирующие агенты геранилгеранил и фарнезол.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    25702
    Prefix
    Рядом работ в системе in vitro в культивируемых Мф установлена способность ингибиторов ОМГР, статинов, подавлять экспрессию индуцибельной NO-синтазы и генерацию NO и выявлена способность Мев, геранилгеранил-пирофосфата и фарнезолпирофосфата отменять этот эффект
    Exact
    [15, 16, 28]
    Suffix
    . Очевидно, ХС уменьшает, а Мев повышает внутриклеточный пул этих соединений в Мф. Таким образом, в данной работе впервые в условиях in vivo при хроническом поражении почек продемонстрирована существенная роль мевалонатного биохимического пути в формировании фенотипа Мф и детерминации течения и исхода нефропатического/нефросклеротического Продукция NO (38 cут.
    (check this in PDF content)