The 23 reference contexts in paper V. Serebryakova A., O. Vasil'eva A., O. Urazova I., V. Novitsky V., O. Voronkova V., A. Strelis K., T. Budkina E., R. Hasanova R., I. Naslednikova O., В. Серебрякова А., О. Васильева А., О. Уразова И., В. Новицкий В., О. Воронкова В., А. Стрелис К., Т. Будкина Е., Р. Хасанова Р., И. Наследникова О. (2014) “ПРОЛИФЕРАТИВНЫЙ И СЕКРЕТОРНЫЙ ОТВЕТ МОНОНУКЛЕАРНЫХ ЛЕЙКОЦИТОВ НА КОМБИНИРОВАННОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ ЭТАМБУТОЛА И МИКОБАКТЕРИАЛЬНОГО АНТИГЕНА // PROLIFERATIVE AND SECRETORY RESPONSE OF MONONUCLEAR LEUCOCYTES TO COMBINED INFLUENCE OF ETHAMBUTOL AND MYCOBACTERIAL ANTIGENE” / spz:neicon:mimmun:y:2009:i:3:p:153-160

  1. Start
    3145
    Prefix
    Immunol., vol. 11, N 2-3, pp 153-160) Введение Приоритетная роль в комплексе лечебных мероприятий, направленных на излечение больных туберкулезом легких, принадлежит комбинированной химиотерапии
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    . Наряду с такими препаратами, как изониазид и рифампицин, составляющими ядро комбинации первого стандартного режима химиотерапии, в туберкулезной практике используется этамбутол, эффективно воздействующий на изониазид- и рифампицинрезистентные микобактерии [1, 9].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3419
    Prefix
    Наряду с такими препаратами, как изониазид и рифампицин, составляющими ядро комбинации первого стандартного режима химиотерапии, в туберкулезной практике используется этамбутол, эффективно воздействующий на изониазид- и рифампицинрезистентные микобактерии
    Exact
    [1, 9]
    Suffix
    . Однако, несмотря на очевидные успехи в терапии туберкулезной инфекции, нерешенными остаются вопросы токсического действия туберкулостатических препаратов и токсико-индуцированных осложнений.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4151
    Prefix
    В соответствии с современными представлениями важнейшим звеном иммунной дисфункции при туберкулезе легких служит дефект клеточного звена иммунитета, который прослеживается как на количественном (снижение общего числа Т-клеток), так и на функциональном (угнетение пролиферативного ответа Т-лимфоцитов, дисбаланс цитокин-секретирующей активности мононуклеарных лейкоцитов) уровнях
    Exact
    [10, 11, 12, 13, 14]
    Suffix
    . Поскольку клиническая эффективность проводимого специфического лечения при туберкулезе определяется не только антибактериальной активностью противотуберкулезных препаратов (ПТП), но и во многом состоянием реактивности макроорганизма (исходным и на фоне лечения), целесообразным является изучение влияния химиотерапии на параметры иммунного статуса, в том числе показатели функциональной
    (check this in PDF content)

  4. Start
    5421
    Prefix
    Ввиду того, что у микобактерий не существует единого доминирующего антигена, у зараженного или искусственно сенсибилизированного макроорганизма развивается гиперчувствительность к множеству микобактериальных протеинов
    Exact
    [25]
    Suffix
    . В связи с этим использование в работе микобактериального антигена штамма Beijing для индукции клеток, на наш взгляд, позволит наиболее полно оценить ответную реакцию мононуклеаров крови на воздействие ПТП.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    7492
    Prefix
    Материалом для исследования служила венозная кровь, взятая из локтевой вены в объеме 10 мл утром до приема пищи. Выделение мононуклеаров из цельной крови осуществляли методом градиентного центрифугирования
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Изучение влияния этамбутола и комплексного белкового антигена МБТ на продукцию мононуклеарами IL-2, IL-10 и IFNγ проводили до начала специфической противотуберкулезной химиотерапии. Для этого получали три вида супернатантов: от клеток, культивируемых в питательной среде (базальная); от клеток, культивируемых в питательной среде в присутствии белкового антигена МБТ; от клеток,
    (check this in PDF content)

  6. Start
    8416
    Prefix
    Комплексный белковый антиген, выделенный из МБТ семейства Beijing1, вносили в пробы в дозе 20 мкг/мл, этамбутол – в дозе 25 мкг/ мл (концентрация соответствует средней концентрации препарата в плазме крови при стандартных режимах дозирования). В контрольные пробы добавляли полную среду RPMI-1640. Посев клеточных культур проводили по методу Е.Д. Гольд берга и соавторов
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Определение уровня продукции IL-2, IL-10 и IFNγ осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа согласно инструкциям, предлагаемым отечественными производителями тест-систем (ООО «Протеиновый контур», ООО «Цитокин», ЗАО «Вектор-Бест»).
    (check this in PDF content)

  7. Start
    8777
    Prefix
    Определение уровня продукции IL-2, IL-10 и IFNγ осуществляли методом твердофазного иммуноферментного анализа согласно инструкциям, предлагаемым отечественными производителями тест-систем (ООО «Протеиновый контур», ООО «Цитокин», ЗАО «Вектор-Бест»). Пролиферативную активность лимфоцитов оценивали с помощью МТТ-теста, предложенного J. Carmichael
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Клетки культивировали в течение 72 ч в аналогичных условиях, примененных для оценки цитокин-секретирующей способности мононуклеаров. По полученным результатам рассчитывали пролиферативный резерв лимфоцитов – отношение показателей пролиферации клеток в присутствии белкового антигена МБТ к значениям базальной лимфопролиферации.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    14673
    Prefix
    у больных ТЛ вне зависимости от чувствительности возбудителя к основным ПТП культивирование мононуклеаров с этамбутолом и белковым антигеном МБТ сопровождалось угнетением интенсивности секреции IFNγ и пролиферативной активности лимфоцитов в среднем в 2,6 раза (р2 < 0,05) и 1,4 (р1 < 0,05) соответственно (рис. 1, табл. 1). Обсуждение Согласно данным отечественных авторов
    Exact
    [15, 19]
    Suffix
    и зарубежной литературы [26, 27, 30, 33], основная роль в формировании противотуберкулезного иммунитета принадлежит макрофагам и Т-лимфоцитам-хелперам типа 1 (Тh1). Секретируемые Тh1-лимфоцитами цитокины, в частности IL-2 и IFNγ, обеспечивают в организме высокую активность «вспомогательных» клеток и эффекторных цитотоксических Т-лимфоцитов, поддерживая тем самым клеточный иммунный
    (check this in PDF content)

  9. Start
    14711
    Prefix
    возбудителя к основным ПТП культивирование мононуклеаров с этамбутолом и белковым антигеном МБТ сопровождалось угнетением интенсивности секреции IFNγ и пролиферативной активности лимфоцитов в среднем в 2,6 раза (р2 < 0,05) и 1,4 (р1 < 0,05) соответственно (рис. 1, табл. 1). Обсуждение Согласно данным отечественных авторов [15, 19] и зарубежной литературы
    Exact
    [26, 27, 30, 33]
    Suffix
    , основная роль в формировании противотуберкулезного иммунитета принадлежит макрофагам и Т-лимфоцитам-хелперам типа 1 (Тh1). Секретируемые Тh1-лимфоцитами цитокины, в частности IL-2 и IFNγ, обеспечивают в организме высокую активность «вспомогательных» клеток и эффекторных цитотоксических Т-лимфоцитов, поддерживая тем самым клеточный иммунный ответ [7, 17].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    15088
    Prefix
    Секретируемые Тh1-лимфоцитами цитокины, в частности IL-2 и IFNγ, обеспечивают в организме высокую активность «вспомогательных» клеток и эффекторных цитотоксических Т-лимфоцитов, поддерживая тем самым клеточный иммунный ответ
    Exact
    [7, 17]
    Suffix
    . Неоднократно обосновано, что IFNγ является основным макрофаг-активирующим цитокином и факт недостаточной его продукции, выявленный нами у больных ЛУТЛ, может служить причиной угнетения функциональной активности фагоцитирующих клеток, а следовательно, активного размножения возбудителя и увеличения числа лекарственно-устойчивых его форм в микобактериальной популяции.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    15811
    Prefix
    Так, известно, что одна из стратегий МБТ, позволяющих им уклоняться от внутриклеточной гибели, заключается в индуцированной бациллами секреции IL-6, который подавляет в Т-клетках синтез активирующих макрофаги цитокинов
    Exact
    [31, 34, 35]
    Suffix
    . Однако в полученных результатах наблюдается некоторый дисбаланс: наряду со снижением продукции IFNγ у больных ЛУТЛ отмечается значительное снижение концентрации IL-10. Известно, что IL-10 является типичным противовоспалительным цитокином, ингибирующим все те функции макрофагов, которые стимулирует IFNγ, и в целом подавляет Th1-ответ.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    16276
    Prefix
    Известно, что IL-10 является типичным противовоспалительным цитокином, ингибирующим все те функции макрофагов, которые стимулирует IFNγ, и в целом подавляет Th1-ответ. При этом избыток IL-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Согласно литературным данным, течение туберкулезной инфекции сопровождается повышенной выработкой IL-10 как моноцитами, так и лимфоцитами [32]. При этом сами МБТ могут напрямую стимулировать продукцию IL-10 и трансформирующего фактора роста β (TGFβ) антигенпредставляющими клетками, что приводит к усиленному размножению бактерий и утяжелению инфекции [23].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    16425
    Prefix
    При этом избыток IL-10 ведет к снижению противоинфекционной защиты и развитию хронических инфекций [20]. Согласно литературным данным, течение туберкулезной инфекции сопровождается повышенной выработкой IL-10 как моноцитами, так и лимфоцитами
    Exact
    [32]
    Suffix
    . При этом сами МБТ могут напрямую стимулировать продукцию IL-10 и трансформирующего фактора роста β (TGFβ) антигенпредставляющими клетками, что приводит к усиленному размножению бактерий и утяжелению инфекции [23].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    16642
    Prefix
    При этом сами МБТ могут напрямую стимулировать продукцию IL-10 и трансформирующего фактора роста β (TGFβ) антигенпредставляющими клетками, что приводит к усиленному размножению бактерий и утяжелению инфекции
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Исходя из этого, выявленный нами низкий уровень спонтанной продукции IL-10, вероятно, способствует более благоприятному течению болезни, а снижение продукции IFNγ, напротив, к ее утяжелению.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    17630
    Prefix
    Не исключено, что отсутствие индуцирующего эффекта белкового антигена МБТ на интенсивность секреции IL-2 может быть опосредовано связыванием данного цитокина α-цепью рецептора для IL-2 (CD25), экспрессия которой у больных ТЛ возрастает
    Exact
    [10, 14]
    Suffix
    . Вероятно, формирующийся вследствие этого дефицит свободной формы цитокина (IL-2) обусловливает угнетение лимфопролиферации при добавлении в культуры мононуклеаров белкового антигена МБТ. В исследованиях in vitro [25] было показано, что очищен ный арабиногалактан, являющийся компонентом клеточной стенки микобактерий, представляет собой сильнодействующий иммуносупрессорный агент.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    17853
    Prefix
    Вероятно, формирующийся вследствие этого дефицит свободной формы цитокина (IL-2) обусловливает угнетение лимфопролиферации при добавлении в культуры мононуклеаров белкового антигена МБТ. В исследованиях in vitro
    Exact
    [25]
    Suffix
    было показано, что очищен ный арабиногалактан, являющийся компонентом клеточной стенки микобактерий, представляет собой сильнодействующий иммуносупрессорный агент. Таким образом, не исключено, что подавление пролиферативной активности лимфоцитов определяется иммунологическими особенностями белкового антигена МБТ штамма Beijing.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    18454
    Prefix
    Неоднократно обосновано, что пролиферативный ответ лимфоцитов определяется тремя главными составляющими: продукцией IL-2, экспрессией на мембране высокоаффинного рецептора IL-2 и активацией связанных с рецептором IL-2 сигнальных молекул
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . Поскольку при инкубации клеток с белковым антигеном МБТ и этамбутолом нами не были установлены изменения секреции IL-2, то в основе угнетения пролиферативной активности лимфоцитов мы можем предполагать нарушения на двух последующих этапах и, в первую очередь, на уровне сборки и экспозиции IL-2-рецепторного аппарата клетки.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    19288
    Prefix
    Как известно, рецептор для IL-2 состоит из трех субъединиц – IL-2Rα, IL-2Rβ и γ (общая γ-цепь цитокиновых рецепторов), ассоциированных с нерецепторными тирозинкиназами (JAK1 и JAK3), субстратами для которых служат транскрипционные факторы STAT5 и STAT3
    Exact
    [4, 16]
    Suffix
    . Одна из ключевых ролей в запуске пролиферативного ответа лимфоцитов принадлежит транскрипционным факторам STAT5α и STAT5β, каждый из которых после фосфорилирования становится способным проникать в клеточное ядро и взаимодействовать с участками генов, управляющими ростом и дифференцировкой клеток [2, 4].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    19615
    Prefix
    Одна из ключевых ролей в запуске пролиферативного ответа лимфоцитов принадлежит транскрипционным факторам STAT5α и STAT5β, каждый из которых после фосфорилирования становится способным проникать в клеточное ядро и взаимодействовать с участками генов, управляющими ростом и дифференцировкой клеток
    Exact
    [2, 4]
    Suffix
    . Известно, что у мышей с двойным нокаутом по этим белкам регистрируется подавление пролиферативного ответа периферических Т-клеток, как в присутствии, так и в отсутствии IL-2 [4, 28, 30].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    19806
    Prefix
    и STAT5β, каждый из которых после фосфорилирования становится способным проникать в клеточное ядро и взаимодействовать с участками генов, управляющими ростом и дифференцировкой клеток [2, 4]. Известно, что у мышей с двойным нокаутом по этим белкам регистрируется подавление пролиферативного ответа периферических Т-клеток, как в присутствии, так и в отсутствии IL-2
    Exact
    [4, 28, 30]
    Suffix
    . Кроме того, показано, что у мышей с недостаточностью STAT3 имеется дефект IL-2 зависимой пролиферации Т-клеток, в основе которого лежит нарушение экспрессии IL-2Rα [4, 22, 29]. Учитывая данные литературы, можно предположить, что возможным механизмом подавления пролиферативной активности лимфоцитов могло быть как прямое, так и опосредованное (через дефекты экспрессии отдельных цепей рецептора
    (check this in PDF content)

  21. Start
    19984
    Prefix
    Известно, что у мышей с двойным нокаутом по этим белкам регистрируется подавление пролиферативного ответа периферических Т-клеток, как в присутствии, так и в отсутствии IL-2 [4, 28, 30]. Кроме того, показано, что у мышей с недостаточностью STAT3 имеется дефект IL-2 зависимой пролиферации Т-клеток, в основе которого лежит нарушение экспрессии IL-2Rα
    Exact
    [4, 22, 29]
    Suffix
    . Учитывая данные литературы, можно предположить, что возможным механизмом подавления пролиферативной активности лимфоцитов могло быть как прямое, так и опосредованное (через дефекты экспрессии отдельных цепей рецептора для IL-2, активации JAK-киназ) нарушение процесса фосфорилирования указанных факторов транскрипции (STAT3, STAT5α и STAT5β).
    (check this in PDF content)

  22. Start
    20520
    Prefix
    быть как прямое, так и опосредованное (через дефекты экспрессии отдельных цепей рецептора для IL-2, активации JAK-киназ) нарушение процесса фосфорилирования указанных факторов транскрипции (STAT3, STAT5α и STAT5β). Известно также, что запуск клеточной пролиферации сопровождается активацией ионтранспортирующих систем, в частности Na+/ К+ - АТФазы, встроенной в цитоплазматическую мембрану
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Наряду с основным механизмом действия (подавлением активности ферментов арабинозилтрансфераз) этамбутол способен инициировать нарушения внутриклеточного липидного обмена, структуры рибосом, синтеза РНК и белка [21].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    20751
    Prefix
    Наряду с основным механизмом действия (подавлением активности ферментов арабинозилтрансфераз) этамбутол способен инициировать нарушения внутриклеточного липидного обмена, структуры рибосом, синтеза РНК и белка
    Exact
    [21]
    Suffix
    . В этой связи не исключено, что этамбутол, проникая в клетку, может не только изменять активность присутствующих в мембране транспортных комплексов, но и ограничивать синтез или инициировать их деградацию.
    (check this in PDF content)