The 31 reference contexts in paper I. Shirinsky V., V. Kozlov A., V. Shirinsky S., И. Ширинский В., В. Козлов А., В. Ширинский С. (2014) “ВЛИЯНИЕ СТАТИНОВ И БИОЛОГИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ НА АКТИВАЦИЮ МИТОГЕН-АКТИВИРОВАННЫХ ПРОТЕИНКИНАЗ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ // EFFECTS OF STATINS AND OTHER BIOLOGICAL PREPARATIONS UPON ACTIVATION OF MITOGEN-ACTIVATED PROTEIN KINASES IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS” / spz:neicon:mimmun:y:2009:i:1:p:71-78

  1. Start
    3881
    Prefix
    В частности, митоген-активированные протеинкиназы (МАРК) являются внутриклеточными сигнальными белками, активируются двойным фосфорилированием и принимают участие в синтезе провоспалительных цитокинов и пролиферации клеток
    Exact
    [8]
    Suffix
    . В связи с этим ингибирование МАРК рассматривается как один из возможных походов к лечению ревматоидного артрита (РА) и других аутоиммунных заболеваний [24]. В настоящее время несколько специфичных низкомолекулярных ингибиторов МАРК проходят клинические испытания при РА.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    4051
    Prefix
    , митоген-активированные протеинкиназы (МАРК) являются внутриклеточными сигнальными белками, активируются двойным фосфорилированием и принимают участие в синтезе провоспалительных цитокинов и пролиферации клеток [8]. В связи с этим ингибирование МАРК рассматривается как один из возможных походов к лечению ревматоидного артрита (РА) и других аутоиммунных заболеваний
    Exact
    [24]
    Suffix
    . В настоящее время несколько специфичных низкомолекулярных ингибиторов МАРК проходят клинические испытания при РА. Влияние препаратов с доказанной эффективностью на МАРК изучено мало. К наиболее эффективной терапии РА относятся ингибиторы таких провоспалительных цитокинов, как IL-1 и TNFα – моноклональные антитела, растворимые клеточные рецепторы или натуральные антагонист
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4455
    Prefix
    К наиболее эффективной терапии РА относятся ингибиторы таких провоспалительных цитокинов, как IL-1 и TNFα – моноклональные антитела, растворимые клеточные рецепторы или натуральные антагонисты
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Поскольку IL-1 и TNFα активируют МАРК [21], можно предположить, что одним из механизмов противовоспалительного действия антицитокиновой терапии является подавление МАРК. Открытие противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств ингибиторов 3-гидрокси3-метилглутарил коэнзим А редуктазы (статинов) привело к их использованию при ряде аутоиммунных заболеваний.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4500
    Prefix
    К наиболее эффективной терапии РА относятся ингибиторы таких провоспалительных цитокинов, как IL-1 и TNFα – моноклональные антитела, растворимые клеточные рецепторы или натуральные антагонисты [1]. Поскольку IL-1 и TNFα активируют МАРК
    Exact
    [21]
    Suffix
    , можно предположить, что одним из механизмов противовоспалительного действия антицитокиновой терапии является подавление МАРК. Открытие противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств ингибиторов 3-гидрокси3-метилглутарил коэнзим А редуктазы (статинов) привело к их использованию при ряде аутоиммунных заболеваний.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4979
    Prefix
    Открытие противовоспалительных и иммуномодулирующих свойств ингибиторов 3-гидрокси3-метилглутарил коэнзим А редуктазы (статинов) привело к их использованию при ряде аутоиммунных заболеваний. В двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании показано снижение активности болезни у больных РА при использовании аторвастатина
    Exact
    [18]
    Suffix
    . В нескольких пилотных исследованиях «до-после» продемонстрирована умеренная эффективность симвастатина при РА [2, 11]. Известно, что статины подавляют активность RAS-ГТФаз [10], которые участвуют в активации МАРК [15].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5104
    Prefix
    В двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании показано снижение активности болезни у больных РА при использовании аторвастатина [18]. В нескольких пилотных исследованиях «до-после» продемонстрирована умеренная эффективность симвастатина при РА
    Exact
    [2, 11]
    Suffix
    . Известно, что статины подавляют активность RAS-ГТФаз [10], которые участвуют в активации МАРК [15]. Влияние статинов на RAS-ГТФазы опосредовано уменьшением синтеза промежуточных продуктов синтеза холестерина – изопреноидов [10].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5166
    Prefix
    В двойном слепом, плацебоконтролируемом исследовании показано снижение активности болезни у больных РА при использовании аторвастатина [18]. В нескольких пилотных исследованиях «до-после» продемонстрирована умеренная эффективность симвастатина при РА [2, 11]. Известно, что статины подавляют активность RAS-ГТФаз
    Exact
    [10]
    Suffix
    , которые участвуют в активации МАРК [15]. Влияние статинов на RAS-ГТФазы опосредовано уменьшением синтеза промежуточных продуктов синтеза холестерина – изопреноидов [10]. Действие статинов на МАРК при РА не изучалось.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5207
    Prefix
    В нескольких пилотных исследованиях «до-после» продемонстрирована умеренная эффективность симвастатина при РА [2, 11]. Известно, что статины подавляют активность RAS-ГТФаз [10], которые участвуют в активации МАРК
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Влияние статинов на RAS-ГТФазы опосредовано уменьшением синтеза промежуточных продуктов синтеза холестерина – изопреноидов [10]. Действие статинов на МАРК при РА не изучалось. Клетки моноцитарного ряда играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита (РА), дифференцируясь в макрофаги, остеокласты и дендритные клетки.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5341
    Prefix
    Известно, что статины подавляют активность RAS-ГТФаз [10], которые участвуют в активации МАРК [15]. Влияние статинов на RAS-ГТФазы опосредовано уменьшением синтеза промежуточных продуктов синтеза холестерина – изопреноидов
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Действие статинов на МАРК при РА не изучалось. Клетки моноцитарного ряда играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита (РА), дифференцируясь в макрофаги, остеокласты и дендритные клетки.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    5724
    Prefix
    Клетки моноцитарного ряда играют важную роль в патогенезе ревматоидного артрита (РА), дифференцируясь в макрофаги, остеокласты и дендритные клетки. Моноциты периферической крови (ПК) при РА находятся в активированном состоянии, что подтверждается их способностью к повышенной продукции провоспалительных цитокинов
    Exact
    [12]
    Suffix
    , синтез которых контролируется МАРК [8]. Целью настоящего исследования являлось изучение влияния биологических препаратов и статинов на активацию МАРК р38 и ERK1/2 в моноцитах ПК больных РА. Материалы и методы Исследование было одобрено локальным этическим комитетом нашего учреждения и все пациенты подписали форму добровольного информированного согласия.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    5765
    Prefix
    Моноциты периферической крови (ПК) при РА находятся в активированном состоянии, что подтверждается их способностью к повышенной продукции провоспалительных цитокинов [12], синтез которых контролируется МАРК
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Целью настоящего исследования являлось изучение влияния биологических препаратов и статинов на активацию МАРК р38 и ERK1/2 в моноцитах ПК больных РА. Материалы и методы Исследование было одобрено локальным этическим комитетом нашего учреждения и все пациенты подписали форму добровольного информированного согласия.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6207
    Prefix
    Материалы и методы Исследование было одобрено локальным этическим комитетом нашего учреждения и все пациенты подписали форму добровольного информированного согласия. В работу включались больные с активным РА, удовлетворявшие критериям Американской коллегии ревматологов
    Exact
    [3]
    Suffix
    и здоровые люди. В обработанные гепарином пробирки (Vacuette, Greiner Labor technik, Kremsmnster, Austria) забиралось по 20 мл венозной крови. Мононуклеары периферической крови (МНК ПК) выделялись на градиенте плотности фиколл-верографин в соответствии с методом Boyum [4].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    6500
    Prefix
    В обработанные гепарином пробирки (Vacuette, Greiner Labor technik, Kremsmnster, Austria) забиралось по 20 мл венозной крови. Мононуклеары периферической крови (МНК ПК) выделялись на градиенте плотности фиколл-верографин в соответствии с методом Boyum
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Далее МНК ПК (1 x 106/ мл) в течение 18 часов культивировали в среде RPMI 1640 (Sigma, США), дополненной 0,3 мг/ мл L-глютамина, 5мМ HEPES-буфера, 100 мкг/мл гентамицина и 10% фетальной сыворотки телят (Sigma, США) в присутствии 0; 0,1; 1; и 10 μМ мевастатина (Sigma, США), 5 мкг/мл химерных моноклональных антител к TNFα (инфликсимаб, Schering-Plough, США), 5
    (check this in PDF content)

  14. Start
    8813
    Prefix
    Клетки окрашивались РЕ-конъюгированными моноклональными антифосфо-МАРК р38 (Т180/Y182)(BD Biosciences, США) или FITC-конъюгированными поликлональными анти-фосфо-ERK1/2 (T185+T202) антителами (Abcam, Великобритания), как описано ранее
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Кратко, клетки фиксировали 2% параформальдегидом, дважды отмывали в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФР) и пермеабилизовали 90% ледяным метанолом при температуре -20 °C в течение 10 минут.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    12149
    Prefix
    Исследования, изучавшие ответ моноцитов ПК больных РА на различные стимулирующие факторы, привели к противоречивым результатам. Так, Forrest et al показали двухкратное снижение LPS-стимулированной продукции TNFα у больных РА по сравнению с контролем
    Exact
    [7]
    Suffix
    . В работе Rossol et al. у пациентов с РА было выРисунок 2. Влияние биологических препаратов на спонтанную активацию МАРК р38 у больных РА (А) Контроль – окрашенные специфическими антителами клетки без добавления антицитокиновых препаратов.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    13093
    Prefix
    AБ ВГ 0 5 10 15 * * 100 101000 101 101011 102 101022 103 101033 104 101044 70 60 50 40 30 20 10 0 600 500 400 300 200 100 0 600 500 400 300 200 100 0 явлено уменьшение индуцированного контактным взаимодействим с преактивированными Т-лимфоцитами синтеза TNFα моноцитами ПК
    Exact
    [22]
    Suffix
    . В исследовании Fabris et. al сниженный ответ на LPS выявлялся только у больных с ранним РА [6]. В тоже время в ряде работ показано, что моноциты при РА находятся в активированном состоянии [16, 26, 27].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    13193
    Prefix
    AБ ВГ 0 5 10 15 * * 100 101000 101 101011 102 101022 103 101033 104 101044 70 60 50 40 30 20 10 0 600 500 400 300 200 100 0 600 500 400 300 200 100 0 явлено уменьшение индуцированного контактным взаимодействим с преактивированными Т-лимфоцитами синтеза TNFα моноцитами ПК [22]. В исследовании Fabris et. al сниженный ответ на LPS выявлялся только у больных с ранним РА
    Exact
    [6]
    Suffix
    . В тоже время в ряде работ показано, что моноциты при РА находятся в активированном состоянии [16, 26, 27]. Можно предположить, что выявленное в нашем исследовании отсутствие ответа на PMA обусловлено персистирующей активацией МАРК в моноцитах больных с активным РА.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    13299
    Prefix
    В исследовании Fabris et. al сниженный ответ на LPS выявлялся только у больных с ранним РА [6]. В тоже время в ряде работ показано, что моноциты при РА находятся в активированном состоянии
    Exact
    [16, 26, 27]
    Suffix
    . Можно предположить, что выявленное в нашем исследовании отсутствие ответа на PMA обусловлено персистирующей активацией МАРК в моноцитах больных с активным РА. Ингибирующее действие r-met-Hu-sTNF-RI и отсутствие влияния инфликсимаба на спонтанную активацию МАРК р38 можно объяснить более низкой аффинностью к TNFα моноклональных антител по сравнению с r-met-Hu-sTNF-RI [5, 17, 23].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    13693
    Prefix
    Ингибирующее действие r-met-Hu-sTNF-RI и отсутствие влияния инфликсимаба на спонтанную активацию МАРК р38 можно объяснить более низкой аффинностью к TNFα моноклональных антител по сравнению с r-met-Hu-sTNF-RI
    Exact
    [5, 17, 23]
    Suffix
    . Другим объяснением полученных данных может быть способность r-met-Hu-sTNF-RI, кроме TNFα, ингибировать лимфотоксин-α. В работах, изучавших влияние статинов на активацию МАРК, получены противоречивые результаты.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    14076
    Prefix
    В работах, изучавших влияние статинов на активацию МАРК, получены противоречивые результаты. Так, в исследовании Li et al. аторвастатин не влиял на активацию МАРК ERK в клетках гладкой мускулатуры быка, но приводил к ядерной транслокации МАРК ERK
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Senokuchi et. al. продемонстрировали подавление статинами GM-CSF-индуцированной активации перитонеальных макрофагов мыши [25]. Симвастатин не оказывал влияния на путь МАРК ERK1/2 Рисунок 3.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    14214
    Prefix
    Так, в исследовании Li et al. аторвастатин не влиял на активацию МАРК ERK в клетках гладкой мускулатуры быка, но приводил к ядерной транслокации МАРК ERK [14]. Senokuchi et. al. продемонстрировали подавление статинами GM-CSF-индуцированной активации перитонеальных макрофагов мыши
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Симвастатин не оказывал влияния на путь МАРК ERK1/2 Рисунок 3. Влияние мевастатина на спонтанную активацию МАРК р38 (А) и МАРК ERK1/2 (Б) МВСТ 0,1; 1 и 10 – мевастатин в концентрациях 0,1; 1 и 10 мкмоль соответственно, МВЛ – мевалонат (100 мкмоль).
    (check this in PDF content)

  22. Start
    15273
    Prefix
    MIF – медиана интенсивности флюоресценции. AБ ВГ 0 5 10 15 ** 0 5 10 15 ** * 0 5 10 15 ** 0 5 10 15 ** * 100100101101102102103103104104 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 250 200 150 100 50 0 в клетках гладкой мускулатуры человека
    Exact
    [30]
    Suffix
    , ловастатин подавлял фенилэфрин-индуцированное фосфорилирование МАРК ERK1/2 в кардиомиоцитах новорожденных крыс [19], некоторые статины активировали МАРК ERK1/2 и МАРК р38 в макро фагах [32].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    15392
    Prefix
    AБ ВГ 0 5 10 15 ** 0 5 10 15 ** * 0 5 10 15 ** 0 5 10 15 ** * 100100101101102102103103104104 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 250 200 150 100 50 0 в клетках гладкой мускулатуры человека [30], ловастатин подавлял фенилэфрин-индуцированное фосфорилирование МАРК ERK1/2 в кардиомиоцитах новорожденных крыс
    Exact
    [19]
    Suffix
    , некоторые статины активировали МАРК ERK1/2 и МАРК р38 в макро фагах [32]. Противоречивость данных можно объяснить использованием различных статинов, различными клетками-мишенями и разными внутриклеточными путями активации МАРК в каждой экспериментальной модели.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    15468
    Prefix
    AБ ВГ 0 5 10 15 ** 0 5 10 15 ** * 0 5 10 15 ** 0 5 10 15 ** * 100100101101102102103103104104 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 250 200 150 100 50 0 в клетках гладкой мускулатуры человека [30], ловастатин подавлял фенилэфрин-индуцированное фосфорилирование МАРК ERK1/2 в кардиомиоцитах новорожденных крыс [19], некоторые статины активировали МАРК ERK1/2 и МАРК р38 в макро фагах
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Противоречивость данных можно объяснить использованием различных статинов, различными клетками-мишенями и разными внутриклеточными путями активации МАРК в каждой экспериментальной модели.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    15750
    Prefix
    Противоречивость данных можно объяснить использованием различных статинов, различными клетками-мишенями и разными внутриклеточными путями активации МАРК в каждой экспериментальной модели. МАРК р38 играет важную роль в развитии и поддержании воспаления при РА
    Exact
    [24]
    Suffix
    , поскольку участвует в продукции многих провоспалительных цитокинов [28]. Статин-индуцированное подавление МАРК р38, выявленное в нашем исследовании, может быть основным механизмом снижения уровней сывороточного IL-6 у больных РА, получающих лечение аторвастатином [18] и уменьшения продукции IL-6 и IL-8 синовиоцитами больных РА, культивированными в присутствии симвастатина
    (check this in PDF content)

  26. Start
    15829
    Prefix
    Противоречивость данных можно объяснить использованием различных статинов, различными клетками-мишенями и разными внутриклеточными путями активации МАРК в каждой экспериментальной модели. МАРК р38 играет важную роль в развитии и поддержании воспаления при РА [24], поскольку участвует в продукции многих провоспалительных цитокинов
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Статин-индуцированное подавление МАРК р38, выявленное в нашем исследовании, может быть основным механизмом снижения уровней сывороточного IL-6 у больных РА, получающих лечение аторвастатином [18] и уменьшения продукции IL-6 и IL-8 синовиоцитами больных РА, культивированными в присутствии симвастатина [13].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    16043
    Prefix
    Статин-индуцированное подавление МАРК р38, выявленное в нашем исследовании, может быть основным механизмом снижения уровней сывороточного IL-6 у больных РА, получающих лечение аторвастатином
    Exact
    [18]
    Suffix
    и уменьшения продукции IL-6 и IL-8 синовиоцитами больных РА, культивированными в присутствии симвастатина [13]. МАРК ERK1/2 участвует в пролиферации клеток и продукции синовиолина [9], который является основной молекулой системы деградации эндоплазматического ретикулума (endoplasmic reticulum associated degradation, ERAD).
    (check this in PDF content)

  28. Start
    16155
    Prefix
    Статин-индуцированное подавление МАРК р38, выявленное в нашем исследовании, может быть основным механизмом снижения уровней сывороточного IL-6 у больных РА, получающих лечение аторвастатином [18] и уменьшения продукции IL-6 и IL-8 синовиоцитами больных РА, культивированными в присутствии симвастатина
    Exact
    [13]
    Suffix
    . МАРК ERK1/2 участвует в пролиферации клеток и продукции синовиолина [9], который является основной молекулой системы деградации эндоплазматического ретикулума (endoplasmic reticulum associated degradation, ERAD).
    (check this in PDF content)

  29. Start
    16230
    Prefix
    Статин-индуцированное подавление МАРК р38, выявленное в нашем исследовании, может быть основным механизмом снижения уровней сывороточного IL-6 у больных РА, получающих лечение аторвастатином [18] и уменьшения продукции IL-6 и IL-8 синовиоцитами больных РА, культивированными в присутствии симвастатина [13]. МАРК ERK1/2 участвует в пролиферации клеток и продукции синовиолина
    Exact
    [9]
    Suffix
    , который является основной молекулой системы деградации эндоплазматического ретикулума (endoplasmic reticulum associated degradation, ERAD). Было показано, что гиперактивация ERAD-системы является важным звеном патогенеза РА [31].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    16475
    Prefix
    МАРК ERK1/2 участвует в пролиферации клеток и продукции синовиолина [9], который является основной молекулой системы деградации эндоплазматического ретикулума (endoplasmic reticulum associated degradation, ERAD). Было показано, что гиперактивация ERAD-системы является важным звеном патогенеза РА
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Повышенное содержание синовиолина в МНК ПК ассоциировано с рефрактерностью к терапии инфликсимабом [29]. Можно предположить, что подавление статинами активации МАРК ERK1/2 в моноцитах приводит к ингибированию ERADсистемы и уменьшению активности РА.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    16583
    Prefix
    Было показано, что гиперактивация ERAD-системы является важным звеном патогенеза РА [31]. Повышенное содержание синовиолина в МНК ПК ассоциировано с рефрактерностью к терапии инфликсимабом
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Можно предположить, что подавление статинами активации МАРК ERK1/2 в моноцитах приводит к ингибированию ERADсистемы и уменьшению активности РА. Таким образом, r-met-Hu-sTNF-RI и IL-1Ra, но не инфликсимаб уменьшают спонтанную активацию МАРК р38 в моноцитах ПК больных РА.
    (check this in PDF content)