The 57 reference contexts in paper V. Kozlov A., В. Козлов А. (2014) “МЕТИЛИРОВАНИЕ ДНК КЛЕТКИ И ПАТОЛОГИЯ ОРГАНИЗМА // METHYLATION OF CELLULAR DNA AND PATHOLOGY OF THE ORGANISM” / spz:neicon:mimmun:y:2008:i:5:p:307-318

  1. Start
    6919
    Prefix
    Вторая компонента базируется на эпигенетической регуляции экспрессии гена, обусловленной изменениями в структуре хроматина путем ковалентной модификации ДНК и гистонов. Естественно, что метилирование ДНК оказывает существенное влияние на структуру хроматина
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Геном клетки испытывает на себе мощное регуляторное влияние со стороны эпигенома. При этом, если первый идентичен в различных типах клеток и на протяжении жизни клетки, то второй, что принципиально важно, является динамичным по своей сути, варьирует от одного клеточного типа к другому и от одной стадии онтогенеза клетки к другой.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    11323
    Prefix
    ряд характеристик ДНК в виде увеличения шага спирали ДНК и увеличения ее гидрофобности, что может иметь решающее значение для эффективного взаимодействия белков с соответствующими участками ДНК. В норме эти островки сохраняются, как правило, в неметилированном состоянии и являются мишенями для белков, которые связываются с неметилированными CpG и инициируют транскрипцию гена
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Влияние метилирования на транскрипцию осуществляется либо непосредственно через изменение эффективности связывания позитивных и негативных факторов транскрипции, либо опосредованно через формирование участков хромосом, неактивных в отношении процесса транскрипции.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    13527
    Prefix
    Пока не понятен феномен разной чувствительности динуклеотидных островков к метилированию, который заключается в том, что, например, в условиях искусственно созданной избыточной экспрессии в клетках ДНК метилтрансферазы одни CpG островки становятся гиперметилированными, а другие, и их большинство, не метилируются вообще
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Возможно, это имеет отношение к различиям между клетками разных тканей или разных стадий дифференцировки в эпигеномной регуляции генома клеток. Предполагается, что процесс метилирования осуществляется в первые минуты после репликации ДНК, т.е. пострепликативно и является по своей сути событием эпигенетическим, т.к. нуклеотидная последовательность ДНК при этом не
    (check this in PDF content)

  4. Start
    15275
    Prefix
    Последние реализуются либо через ингибирование активности и снижения уровня фермента ДНК метилтрансферазы, либо путем инактивации протеинов ремодулирующих хроматин. Имеются примеры возможности прямого удаления метиленовых групп из метилированной ДНК, хотя указания на наличие фермента деметилазы отсутствуют
    Exact
    [22]
    Suffix
    . По-видимому, источником метильных групп для ДНК метилтрансферазы являются молекулы S-аденозилтионина, производство которых осуществляется через фолатный и метиониновый пути с использованием метионина, холина, фолиевой кислоты и витамина В12 из перерабатываемой пищи [45].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    15560
    Prefix
    По-видимому, источником метильных групп для ДНК метилтрансферазы являются молекулы S-аденозилтионина, производство которых осуществляется через фолатный и метиониновый пути с использованием метионина, холина, фолиевой кислоты и витамина В12 из перерабатываемой пищи
    Exact
    [45]
    Suffix
    . В общебиологическом плане феномен метилирования является элементом системы распознавания, выполняя защитную функцию, направленную на предохранение организма от чужеродной ДНК и избытка эндогенных повторяющихся последовательностей.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    16296
    Prefix
    По крайней мере показано, что генетической инактивации путем метилирования подвержены ДНК из внешней среды вирусного происхождения или введенные в клетку с помощью трансфекции. Получены данные о том, что интеграция ДНК аденовирусов и гепатита B в геном клетки сопровождается их постепенным метилированием
    Exact
    [2, 46]
    Suffix
    . В нормальных клетках ДНК метилирование в основном имеет место в повторяющихся геномных областях, включая сателлитные ДНК и паразитирующие элементы, такие как длинные (LINES) и короткие (SINES) разбросанные транспозиции, а также эндогенные ретровирусы [52].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    16574
    Prefix
    В нормальных клетках ДНК метилирование в основном имеет место в повторяющихся геномных областях, включая сателлитные ДНК и паразитирующие элементы, такие как длинные (LINES) и короткие (SINES) разбросанные транспозиции, а также эндогенные ретровирусы
    Exact
    [52]
    Suffix
    . В глобальном плане метилирование ДНК регулирует фундаментальные биологические феномены, такие как экспрессия генов, геномный импритинг и инактивация Х хромосомы. Описаны возрастные характеристики процесса метилирования ДНК.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    17975
    Prefix
    Тотальное гипометилирование генома, по-видимому, является характерной чертой процесса старения организма, как это было показано на примере стареющих в культуре фибробластов человека. Кстати, в стареющих нормальных клетках, как и в опухолевых клетках, CpG островки в промоторных участках некоторых генов гиперметилированы
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Наступление старения и истощение пролиферативного потенциала мезенхимальных стволовых клеток человека в процессе культивирования связывают с возрастанием метилирования гена p161NK4A [40].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    18175
    Prefix
    Кстати, в стареющих нормальных клетках, как и в опухолевых клетках, CpG островки в промоторных участках некоторых генов гиперметилированы [34]. Наступление старения и истощение пролиферативного потенциала мезенхимальных стволовых клеток человека в процессе культивирования связывают с возрастанием метилирования гена p161NK4A
    Exact
    [40]
    Suffix
    . В целом, феномен тотального гипометилирования ДНК с явлениями гиперметилирования отдельных генов в процессе старения организма, обуславливая возможность хромосомной нестабильности и реарранжировки, уже сам по себе становится причиной повышения риска развития в процессе старения таких патологий, как нейродегенеративные заболевания, атеросклероз и, естественно,
    (check this in PDF content)

  10. Start
    20451
    Prefix
    Если отсутствие ДНК метилтрансфераз 3а и 3b в эмбриональных стволовых клетках не влияет на их способность реплицироваться, но ингибирует их дифференцировочную активность, то в стволовых гемопоэтических клетках, наоборот, страдает пролиферативная активность, но сохраняется способность к дифференцировке
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Следует предполагать, что на разных стадиях дифференцировки клеток в зрелом организме и в тех же клетках старого организма чувствительность одних и тех же генов (их CpG островков) к эффекту метилтрансферазы изменяется, что, по-видимому, вносит весомый вклад в изменение с возрастом функциональной активности клеточных элементов.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    21202
    Prefix
    чувствительности к метилированию характерно и для клеток разных опухолей, когда в условиях гиперметилирования на определенной стадии развития опухоли часть генов одинаково метилируются во многих опухолях (например, гены опухолевой супрессии), а по другим генам имеется некая специализация чувствительности к метилированию CpG островков в зависимости от вида опухоли
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Более того, условия гипометиляции ДНК могут стать индуктором не только опухолевой трансформации, но и клеточной трансдифференцировки. Было показано, что на фоне блокады метилирования ДНК zubularine происходила морфологическая трансформация С2С12 миобластов в гладкомышечные клетки с ингибированием митотической активности [21].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    21551
    Prefix
    Было показано, что на фоне блокады метилирования ДНК zubularine происходила морфологическая трансформация С2С12 миобластов в гладкомышечные клетки с ингибированием митотической активности
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Можно предположить, что трансформация (трансдифференцировка) клетки на фоне тотального гипометилирования ДНК является одним из существенных этапов (фаз, путей, направлений) регенераторных процессов, происходящих в организме в процессе онтогенеза в норме и при действии каких-либо повреждающих факторов.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    22722
    Prefix
    К первым относят такие патологии, как синдром Angelman, синдромы Prader–Willi и Beckwith–Wiedemann; ко вторым – синдромы ICF и Rett, синдромы Fragiler X, ATR-X и Facioscapulohumeral dystrophy
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Не касаясь здесь заболеваний первых двух классов, проблема которых достаточно детально освящена в нескольких обзорах [33, 47], в отношении связи опухолевых процессов с метилированием ДНК в клетках следует отметить следующие основополагающие моменты.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    22848
    Prefix
    К первым относят такие патологии, как синдром Angelman, синдромы Prader–Willi и Beckwith–Wiedemann; ко вторым – синдромы ICF и Rett, синдромы Fragiler X, ATR-X и Facioscapulohumeral dystrophy [37]. Не касаясь здесь заболеваний первых двух классов, проблема которых достаточно детально освящена в нескольких обзорах
    Exact
    [33, 47]
    Suffix
    , в отношении связи опухолевых процессов с метилированием ДНК в клетках следует отметить следующие основополагающие моменты. Прежде всего следует подчеркнуть, что туморогенез является мультистадийным процессом, где принимают участие как генетические, так и эпигенетические изменения, которые и индуцируют прогрессивную трансформацию нормальных клеток с приобретением инвазивных свойств
    (check this in PDF content)

  15. Start
    24035
    Prefix
    Крайний интерес представляют данные о том, что на фоне гипометилирования регистрируется гиперметилирование отдельных генов, роль которых в генезе опухолевого роста трудно переоценить. Прежде всего это касается генов онкосупрессоров, отдельных генов, регулирующих клеточный цикл (например, ink4A), генов апоптоза
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Локальное гиперметилирование распространяется на относительно небольшую часть (20%) динуклеотидов CpG, образующих соответствующие островки [10]. Пока не ясно, какие механизмы задействованы в этой биохимической разбалансировке процессов доставки метильной группы к цитозину и ее отсоединения.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    24185
    Prefix
    Прежде всего это касается генов онкосупрессоров, отдельных генов, регулирующих клеточный цикл (например, ink4A), генов апоптоза [23]. Локальное гиперметилирование распространяется на относительно небольшую часть (20%) динуклеотидов CpG, образующих соответствующие островки
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Пока не ясно, какие механизмы задействованы в этой биохимической разбалансировке процессов доставки метильной группы к цитозину и ее отсоединения. Почему для одних генов ДНК метилтрансфераза активируется и идет метилирование гена и подавление его активности, а в других случаях на фоне снижения активности того фермента идет дерепрессия этого же гена?
    (check this in PDF content)

  17. Start
    25104
    Prefix
    при одной скорости, в начальные периоды трансформации, работают гены, направленные на осуществление процесса гипометилирования, а по мере возрастания скорости начинают работать гены, связанные с активацией ДНК метилтрансферазы. То, что скорость клеточного цикла может изменяться, нами было показано на примере стволовых кроветворных клеток при действии тестостерона
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Не исключено, что чувствительность разных хромосом к геном-дестабилизирующему эффекту гипометилирования ДНК различна и где-то активируются механизмы метилирования, а где-то они ингибируются.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    25631
    Prefix
    По крайней мере предполагается, что метилирование одного и того же гена в разных тканях не носит характер «все или ничего». Например, метиляция CpG подавляет транскрипционную активность гена syncylin-1 в разных тканях, хотя в плаценте он гиперметилирован. Это же касается генов эндогенных ретровирусов
    Exact
    [32]
    Suffix
    . При всем при этом необходимо иметь в виду, что оценка процесса метилирования ряда генов (например, генов домашнего хозяйства) может стать ранним диагностическим признаком развития опухоли (например, рака легких) [31] или показателем неблагоприятного прогноза, как в случае рака прямой кишки при оценке уровня метилирования генов MINT1, MINT2, MINT31 и др. [39].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    25863
    Prefix
    При всем при этом необходимо иметь в виду, что оценка процесса метилирования ряда генов (например, генов домашнего хозяйства) может стать ранним диагностическим признаком развития опухоли (например, рака легких)
    Exact
    [31]
    Suffix
    или показателем неблагоприятного прогноза, как в случае рака прямой кишки при оценке уровня метилирования генов MINT1, MINT2, MINT31 и др. [39]. В одних и тех же опухолевых клетках метилирование может касаться целого ряда генов, имеющих непосредственное отношение к возможному ингибированию роста этих клеток.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    26016
    Prefix
    При всем при этом необходимо иметь в виду, что оценка процесса метилирования ряда генов (например, генов домашнего хозяйства) может стать ранним диагностическим признаком развития опухоли (например, рака легких) [31] или показателем неблагоприятного прогноза, как в случае рака прямой кишки при оценке уровня метилирования генов MINT1, MINT2, MINT31 и др.
    Exact
    [39]
    Suffix
    . В одних и тех же опухолевых клетках метилирование может касаться целого ряда генов, имеющих непосредственное отношение к возможному ингибированию роста этих клеток. На примере клеток нейробластомы показано, что метилированию подвергаются такие гены, как ядерный рецептор 112, ген CRABP1 – кандидат на роль опухолевого супрессора, ген белка теплового шока 47, ген CD
    (check this in PDF content)

  21. Start
    26621
    Prefix
    показано, что метилированию подвергаются такие гены, как ядерный рецептор 112, ген CRABP1 – кандидат на роль опухолевого супрессора, ген белка теплового шока 47, ген CD44 и, наконец, ген рецептора 2 простагландина E, подавление экспрессии которого обуславливает потерю чувствительности опухолевых клеток к ингибирующему эффекту лиганд, действующих через данный рецептор
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Несомненно, что атеросклероз занимает ведущее место в патологиях современного человека. Если коротко, то атеросклероз характеризуется миграцией и пролиферацией гладкомышечных клеток в артериальных стенках, накоплением липидов, образованием соединительной ткани, наличием воспалительных клеток и кальцификацией.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    27448
    Prefix
    Интересно, что вследствие пролиферации клеток и моноклональности, по крайней мере, некоторых клеток в участке повреждения атеросклеротические повреждения сравниваются с сосудистыми опухолями
    Exact
    [27]
    Suffix
    . В этом отношении представляют значительный интерес сравнительные данные о метилировании ДНК при развитии атеросклероза и в процессе онкогенеза. Оказалось, что так же, как и при опухолевом росте, гладкомышечные клетки пораженных сосудов характеризуются тотальным гипометилированием ДНК в ходе деления.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    27962
    Prefix
    Оказалось, что так же, как и при опухолевом росте, гладкомышечные клетки пораженных сосудов характеризуются тотальным гипометилированием ДНК в ходе деления. Это было показано как на примере пораженных участков стенок сосудов у человека, у нокаутированных по гену АроЕ мышей, так и у кроликов, вскормленных на холестериновой диете
    Exact
    [13]
    Suffix
    . При этом определялась повышенная экспрессия протоонкогенов PDGF (фактор роста B тромбоцитарного происхождения) и c-myc. Белок последнего в атеросклеротических каротидных артериях у человека определялся в значимо высоком проценте клеток [26].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    28215
    Prefix
    При этом определялась повышенная экспрессия протоонкогенов PDGF (фактор роста B тромбоцитарного происхождения) и c-myc. Белок последнего в атеросклеротических каротидных артериях у человека определялся в значимо высоком проценте клеток
    Exact
    [26]
    Suffix
    . По всей вероятности, гипометиляция при атеросклерозе, так же как и при раке, вносит свой вклад в патогенез заболевания, индуцируя хромосомную нестабильность, затрагивая такие специфические гены, имеющие отношение к развитию заболевания, как гены 15-липоксигеназы и внеклеточной супероксиддисмутазы [14].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    28531
    Prefix
    По всей вероятности, гипометиляция при атеросклерозе, так же как и при раке, вносит свой вклад в патогенез заболевания, индуцируя хромосомную нестабильность, затрагивая такие специфические гены, имеющие отношение к развитию заболевания, как гены 15-липоксигеназы и внеклеточной супероксиддисмутазы
    Exact
    [14]
    Suffix
    . В экспериментах на мышах было показано, что изменение профиля метилирования предшествует тем видимым изменениям в стенке сосудов, которые характеризуют как развитие атеросклеротического поражения сосудов [24].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    28760
    Prefix
    В экспериментах на мышах было показано, что изменение профиля метилирования предшествует тем видимым изменениям в стенке сосудов, которые характеризуют как развитие атеросклеротического поражения сосудов
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Ранее уже говорилось, что на фоне гипометилирования могут проявляться механизмы трансдифференцировки миобластных клеток в гладкомышечные клетки, что в последующем будет способствовать увеличению числа пролиферирующих гладкомышечных клеток [21].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    29020
    Prefix
    Ранее уже говорилось, что на фоне гипометилирования могут проявляться механизмы трансдифференцировки миобластных клеток в гладкомышечные клетки, что в последующем будет способствовать увеличению числа пролиферирующих гладкомышечных клеток
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Так же как и при опухолевом росте, при атеросклерозе отмечается гиперметилирование отдельных генов. Это касается такого важного гена для развития атеросклероза и старения в целом, как ген эстрогенового рецептора-α на гладкомышечных клетках [29].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    29277
    Prefix
    Так же как и при опухолевом росте, при атеросклерозе отмечается гиперметилирование отдельных генов. Это касается такого важного гена для развития атеросклероза и старения в целом, как ген эстрогенового рецептора-α на гладкомышечных клетках
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Именно наличие этих рецепторов на клетках позволяет реализовать антипролиферативный эффект эстрогенам на гладко- мышечные клетки, тем самым оказывая кардиоваскулярную протекцию, а подавление экспрессии гена рецепторов будет способствовать индукции пролиферации этих клеток, тем самым способствуя развитию атеросклероза [51].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    29629
    Prefix
    Именно наличие этих рецепторов на клетках позволяет реализовать антипролиферативный эффект эстрогенам на гладко- мышечные клетки, тем самым оказывая кардиоваскулярную протекцию, а подавление экспрессии гена рецепторов будет способствовать индукции пролиферации этих клеток, тем самым способствуя развитию атеросклероза
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Кроме того, активированные эстрогеновые рецепторы увеличивают экспрессию/активность NO-синтазы, а, следовательно, и продукцию NO самого, который также обладает способностью ингибировать пролиферацию клеток гладких мышц в сосудах.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    30013
    Prefix
    Кроме того, активированные эстрогеновые рецепторы увеличивают экспрессию/активность NO-синтазы, а, следовательно, и продукцию NO самого, который также обладает способностью ингибировать пролиферацию клеток гладких мышц в сосудах. Получается, что гиперметилирование одного гена тянет за собой уже цепочку событий, обладающих антиатеросклеротическим эффектом
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Кстати, гиперметилирование гена эстрогенового рецептора может быть одним из ранних событий развития опухоли прямой кишки, быть характеристикой рака грудной железы с отсутствующими рецепторами к эстрогенам в опухолевой ткани [29].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    30317
    Prefix
    Кстати, гиперметилирование гена эстрогенового рецептора может быть одним из ранних событий развития опухоли прямой кишки, быть характеристикой рака грудной железы с отсутствующими рецепторами к эстрогенам в опухолевой ткани
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Возможно, это нельзя не иметь в виду предполагаемой общей, основополагающей причины возникновения таких заболеваний, как атеросклероз и рак. Не все ясно с экспрессией гена р53, отвечающего за продукцию антипролиферативного белка опухолевой супрессии.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    31211
    Prefix
    Показано, например, что деление гладкомышечных клеток происходило, несмотря на накопление в атеросклеротической ткани человека р53 с его негативным влиянием на деление клеток. Оказалось, что в этих же клетках накапливается белок продукт гена MDM2, который образует комплекс с р53, ингибируя его негативный эффект на прогрессию клеточного цикла
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Если изменения в профиле метилирования в клетках сосудов, в ядросодержащих клетках периферической крови наступают раньше видимых морфологических изменений, то каков все же механизм первых?
    (check this in PDF content)

  33. Start
    31908
    Prefix
    По крайней мере было показано, что инкубация моноцитарных ТНР-1 клеток человека с липопротеидами низкой плотности обуславливало значительное увеличение метилирования ДНК и инактивацию хроматина. В то же время оказалось, что антиатеросклеротические липопротеиды высокой плотности обуславливали активацию хроматина в культуре клеток
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Имеются данные, свидетельствующие об участии в процессах нарушения метилирования ДНК гомоцистеина, аминокислоты, содержащей серу и происходящей из метионина. Как участник метионинового цикла гомоцистеин может быть реметилирован назад в метионин.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    33255
    Prefix
    Более выраженное протекание процесса гипометилирования ДНК на фоне пониженного содержания в организме фолиевой кислоты и витамина B6 и терапевтический эффект фолиевой кислоты у пациентов с атероскелорозом положительно свидетельствуют о негативной роли гипергомоцистеинемии в развитии атеросклероза
    Exact
    [6, 12, 17]
    Suffix
    . Предполагается, что гипометилирование ДНК в клетках периферической крови при атеросклерозе, а не только в клетках непосредственно тканевых мишеней заболевания вносит свой вклад в патогенез, учитывая данные об участии иммунной системы в патогенезе атеросклероза [8, 53].
    (check this in PDF content)

  35. Start
    33538
    Prefix
    Предполагается, что гипометилирование ДНК в клетках периферической крови при атеросклерозе, а не только в клетках непосредственно тканевых мишеней заболевания вносит свой вклад в патогенез, учитывая данные об участии иммунной системы в патогенезе атеросклероза
    Exact
    [8, 53]
    Suffix
    . В настоящее время в мире диагностируется более 84 нозологических форм аутоиммунных заболеваний, патогенез которых, так или иначе, связан с реакциями иммунной системы против собственных антигенов, разгадка механизмов которых (реакций) до сих пор остается весьма проблематичной.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    34731
    Prefix
    Метилирование апоптотической ДНК значительно уменьшает ее способность индуцировать образование Ат к ДНК. В то же время деметилирование нормальной или некротической ДНК обуславливает повышение их иммуногенности для индукции СКВ-подобного синдрома
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Эти данные говорят об обоснованной возможности участия описанного механизма в патогенезе СКВ. При этом имеющиеся многочисленные данные свидетельствуют о тотальном гипометилировании CD4+Т-клеток при СКВ у человека, скорее всего, в результате снижения активности ДНК метилтрансферазы-1 [4, 38].
    (check this in PDF content)

  37. Start
    35031
    Prefix
    Эти данные говорят об обоснованной возможности участия описанного механизма в патогенезе СКВ. При этом имеющиеся многочисленные данные свидетельствуют о тотальном гипометилировании CD4+Т-клеток при СКВ у человека, скорее всего, в результате снижения активности ДНК метилтрансферазы-1
    Exact
    [4, 38]
    Suffix
    . Предполагается, что гипометилированные Т-лимфоциты приобретают способность индуцировать развитие аутоиммунных реакций. Здесь возможно участие повышенной экспрессии на Т-клетках рецепторов адгезиновых молекул типа LFA-1.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    35732
    Prefix
    Помимо участия ДНК метилтрансферазы в механизмах гипометилирования могут играть роль и белки, связывающиеся с CpG, уровень экспрессии которых в Т-клетках больных СКВ был повышен и обратно пропорционально был связан с уровнем метилирования в CD4+Т-клетках
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Во всяком случае, есть несколько поводов говорить о важной роли в патогенезе СКВ метилирования ДНК, среди которых можно отметить: возможность индукции СКВ-подобного аутоиммунного состояния с помощью гипометилированных CpG мотивов и наличие таких мотивов в сыворотке больных СКВ; доказательство имеется гипометилирования ДНК лимфоцитов (особенно Т-клеток) у больных СКВ на фоне снижен
    (check this in PDF content)

  39. Start
    36551
    Prefix
    мРНК ДНК метилтрансферазы-1; наличие данных о возможности индукции СКВподобного синдрома in vivo и in vitro с помощью деметилирующих агентов, таких как 5-aza-C; существуют тесные взаимоотношения между метилированием ДНК и волчанкой, индуцированной лекарством; с гипометилированием тесно связана активация ретровирусного генома при СКВ, что имеет существенное отношение к этиологии СКВ
    Exact
    [38]
    Suffix
    . На фоне тотального гипометилирования при аутоиммунных заболеваниях обнаруживается гиперметилирование отдельных генов. Это было показано в отношении α-гена HLA-DR в В-клетках при СКВ со сниженной экспрессией DR антигена на клеточной поверхности [36], а также в отношение апоптотического гена DR3 в синовиальных клетках при ревматоидном артрите, что может обуславливать резистент
    (check this in PDF content)

  40. Start
    36811
    Prefix
    На фоне тотального гипометилирования при аутоиммунных заболеваниях обнаруживается гиперметилирование отдельных генов. Это было показано в отношении α-гена HLA-DR в В-клетках при СКВ со сниженной экспрессией DR антигена на клеточной поверхности
    Exact
    [36]
    Suffix
    , а также в отношение апоптотического гена DR3 в синовиальных клетках при ревматоидном артрите, что может обуславливать резистентность последних к апоптозу [44]. Гиперметилирование, а, следовательно, и «молчание» гена IL-10, мощного противовоспалительного цитокина, было обнаружено в клетках периферической крови больных РА.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    36982
    Prefix
    Это было показано в отношении α-гена HLA-DR в В-клетках при СКВ со сниженной экспрессией DR антигена на клеточной поверхности [36], а также в отношение апоптотического гена DR3 в синовиальных клетках при ревматоидном артрите, что может обуславливать резистентность последних к апоптозу
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Гиперметилирование, а, следовательно, и «молчание» гена IL-10, мощного противовоспалительного цитокина, было обнаружено в клетках периферической крови больных РА. Выдвигается предположение о значимой роли этого факта в патогенезе РА с его преимущественной активностью Th1клеток [11].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    37287
    Prefix
    Гиперметилирование, а, следовательно, и «молчание» гена IL-10, мощного противовоспалительного цитокина, было обнаружено в клетках периферической крови больных РА. Выдвигается предположение о значимой роли этого факта в патогенезе РА с его преимущественной активностью Th1клеток
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Сама по себе возможность индукции аутоиммунного процесса в организме реципиента Т-клеток, подвергнутых процедуре гипометилирования ДНК, уже говорит о многом с точки зрения возможных механизмов аутоиммунных заболеваний.
    (check this in PDF content)

  43. Start
    39277
    Prefix
    Работы в основном касаются метилирования генов отдельных цитокинов, таких как IL-4 и IFNγ, роль которых в патогенезе аллергических заболеваний противоположна по патогенетической значимости. Например, при бронхиальной астме была обнаружена корреляция между степенью гипометилирования ДНК в CD4+ лимфоцитах и концентрацией IL-4 после стимуляции аллергеном
    Exact
    [20]
    Suffix
    . И все же при оценке уровня мРНК фермента ДНК метилтрансферазы в мононуклеарных клетках периферической крови у больных атопическим дерматитом было выявлено значительное снижение его активности, особенно у пациентов с высоким уровнем IgE [28].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    39531
    Prefix
    И все же при оценке уровня мРНК фермента ДНК метилтрансферазы в мононуклеарных клетках периферической крови у больных атопическим дерматитом было выявлено значительное снижение его активности, особенно у пациентов с высоким уровнем IgE
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Возможно, это дает основание сделать предположение о тотальном гипометилировании ДНК как о характеристике аллергических заболеваний. Несомненно участие метилирования ДНК в регуляции процессов пролиферации и дифференцировки иммунокомпетентных клеток, экспрессии в них генов цитокинов и рецепторов к ним, изменение характера которого может лежать в основе развития самых различн
    (check this in PDF content)

  45. Start
    40640
    Prefix
    предшественников Тh, в процессе их дифференцировки в Тh1- и Тh2-клетки, ген IFNγ экспрессируется в Т-клетках уже в течение прохождения клеткой первого цикла, в то время как экспрессия гена IL-4 начинается только через три клеточных цикла в результате активного деметилирования гена, который до этого находился в репрессированном состоянии в результате метилирования
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Повидимому, одновременно с гипометилированием гена IL-4, в ходе дифференцировки клеток предшественников в Th2-клетки, ген IFNγ метилируется, и он «замолкает» в этих клетках. Было показано, что обработка клеток Th2 деметилирующим агентом 5-azacytidine обуславливает увеличение в них продукции IFNγ [50].
    (check this in PDF content)

  46. Start
    41008
    Prefix
    Повидимому, одновременно с гипометилированием гена IL-4, в ходе дифференцировки клеток предшественников в Th2-клетки, ген IFNγ метилируется, и он «замолкает» в этих клетках. Было показано, что обработка клеток Th2 деметилирующим агентом 5-azacytidine обуславливает увеличение в них продукции IFNγ
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Вполне вероятно, что связанная с гипометилированием экспрессия гена IFNγ обуславливается гипометилированием генов факторов транскрипции T-bet и STAT4 [41]. Возможно, фактор транскрипции ограничивает каким-то образом активность ДНК метилтрасферазы, как это было показано в отношении его эффекта на процесс деметилирования гена рецептора IL-18α в течение дифференцировки Th1-кл
    (check this in PDF content)

  47. Start
    41170
    Prefix
    Было показано, что обработка клеток Th2 деметилирующим агентом 5-azacytidine обуславливает увеличение в них продукции IFNγ [50]. Вполне вероятно, что связанная с гипометилированием экспрессия гена IFNγ обуславливается гипометилированием генов факторов транскрипции T-bet и STAT4
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Возможно, фактор транскрипции ограничивает каким-то образом активность ДНК метилтрасферазы, как это было показано в отношении его эффекта на процесс деметилирования гена рецептора IL-18α в течение дифференцировки Th1-клеток [30].
    (check this in PDF content)

  48. Start
    41415
    Prefix
    Возможно, фактор транскрипции ограничивает каким-то образом активность ДНК метилтрасферазы, как это было показано в отношении его эффекта на процесс деметилирования гена рецептора IL-18α в течение дифференцировки Th1-клеток
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Предполагается, что избирательная метиляция гена IFNγ в детском возрасте может стать одной из причин формирования атопии у детей [49]. Создается впечатление, что при любой стимуляции предшественников Тh они сначала и всегда будут проходить стадию дифференцировки в Тh1.
    (check this in PDF content)

  49. Start
    41560
    Prefix
    Возможно, фактор транскрипции ограничивает каким-то образом активность ДНК метилтрасферазы, как это было показано в отношении его эффекта на процесс деметилирования гена рецептора IL-18α в течение дифференцировки Th1-клеток [30]. Предполагается, что избирательная метиляция гена IFNγ в детском возрасте может стать одной из причин формирования атопии у детей
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Создается впечатление, что при любой стимуляции предшественников Тh они сначала и всегда будут проходить стадию дифференцировки в Тh1. Судьба Тh2-клеток будет связана с дозой антигена, с видом антигена и с рядом внутри- и внесистемных регуляторных воздействий, и их дифференцировка будет протекать на фоне гипометилирования гена IL-4 при участии активно действующи
    (check this in PDF content)

  50. Start
    41999
    Prefix
    Судьба Тh2-клеток будет связана с дозой антигена, с видом антигена и с рядом внутри- и внесистемных регуляторных воздействий, и их дифференцировка будет протекать на фоне гипометилирования гена IL-4 при участии активно действующих факторов транскрипции GATA-3 и STAT-6
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Было обнаружено, что у мутантных мышей с отсутствующим белком MBD2 (methyl CpG-binding protein 2), опосредованно отвечающим за репрессирование гена с помощью метилирования, формировался стойкий иммунитет к Leishmania major на фоне отсутствия оного к Trichuris muris.
    (check this in PDF content)

  51. Start
    42598
    Prefix
    Такая поляризация иммунного ответа (резистентность к первой инфекции связана с активностью Th1-клеток и продукцией IFNγ, а резистентность ко второй инфекции – с Th2-клетками и продукцией IL-4) связывается авторами с различным характером дерепрессии генов цитокинов в разных субпопуляциях Т-клеток
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Показано, что наличие двух субпопуляций CD8+Т-клеток с разной интенсивностью экспрессии гена IL-7Rα, высокой и низкой, базируется на уменьшенной метиляции промотора гена в первом случае, по сравнению со вторым, где уменьшение метилирования с помощью 5-aza-2’-deoxycytidine обуславливало, соответственно, увеличение экспрессии IL-7Rα [19].
    (check this in PDF content)

  52. Start
    42960
    Prefix
    Показано, что наличие двух субпопуляций CD8+Т-клеток с разной интенсивностью экспрессии гена IL-7Rα, высокой и низкой, базируется на уменьшенной метиляции промотора гена в первом случае, по сравнению со вторым, где уменьшение метилирования с помощью 5-aza-2’-deoxycytidine обуславливало, соответственно, увеличение экспрессии IL-7Rα
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Можно предполагать, что нарушение метилирования гена IL-7R в Т-клетках может стать причиной нарушения процесса гомеостатической пролиферации, следующего после различного рода лимфопения-индуцирующих воздействий и обуславливающего восстановление лимфопоэза, учитывая ведущую роль в нем IL-7.
    (check this in PDF content)

  53. Start
    43657
    Prefix
    При этом показано, что при сниженном метилировании ДНК, индуцированном делецией ДНК метилтрансферазы 1 (Dnmt1), на высоте иммунного ответа к вирусу лимфоцитарного хориоменингита у мышей, значительно уменьшается накопление функционально активных антигенспецифических, эффекторных CD8+Т-клеток, хотя накопление клеток памяти CD8+ было диспропорционально высоким
    Exact
    [7]
    Suffix
    . В то же время у мышей с отсутствием белка MBD2 (methylCpG-binding domein protein 2), опосредующего репрессию гена, зависимую от метиляции ДНК, было обнаружено уменьшение накопления T-клеток памяти CD8 в ответ к инфекции лимфоцитарным хориоменингитом на фоне снижения их функциональ ной активности.
    (check this in PDF content)

  54. Start
    44163
    Prefix
    репрессию гена, зависимую от метиляции ДНК, было обнаружено уменьшение накопления T-клеток памяти CD8 в ответ к инфекции лимфоцитарным хориоменингитом на фоне снижения их функциональ ной активности. В более поздние сроки после заражения вирусом численность популяции клеток памяти практически восстанавливалась, возможно, за счет механизмов гомеостатической пролиферации
    Exact
    [18]
    Suffix
    . По настоящее время остается неясной природа тотального деметилирования ДНК и, что еще важнее, природа возвратного метилирования определенных генов при разных опухолях, при ряде аутоиммунных и аллергических заболеваний и, более того, у разных индивидов.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    45193
    Prefix
    Это может свидетельствовать о наличии у большинства генов защитных механизмов против аберрантной метиляции. Предполагается, что CpG островки различаются между собой по их внутренней чувствительности к ненормальному метилированию, возможно, основанном на содержании последовательности
    Exact
    [10]
    Suffix
    . И все же, несмотря на недостаточность четких данных по отдельным патологиям, входящих в группу основных заболеваний современного человека (рак, атеросклероз, аутоиммунные и аллергические заболевания), несмотря на ясно обозначенные различия в иммунопатогенезе данных заболеваний и в их этиологии, имеются основания говорить о базисной тождественности их патогенеза.
    (check this in PDF content)

  56. Start
    48761
    Prefix
    (прелейкемический синдром), препарат из этой же серии 5-aza-2’-deoxycitidine проходит стадию III клинических испытаний, а препараты epigallocatechin-3-gallate antisense oligomers – фазу I. Исследуется терапевтическая эффективность в клинике препаратов, ингибирующих деацетилирование гистонов, таких как phenylbutyric acid, suberoylanilide, depsipeptide и valproic acid
    Exact
    [9, 45]
    Suffix
    . Уже первые клинические исследования предполагают большую эффективность в действии на опухолевые клетки совместного использования ингибиторов ДНК метилтрансферазы и гистоновой деацетилазы [25].
    (check this in PDF content)

  57. Start
    48970
    Prefix
    Уже первые клинические исследования предполагают большую эффективность в действии на опухолевые клетки совместного использования ингибиторов ДНК метилтрансферазы и гистоновой деацетилазы
    Exact
    [25]
    Suffix
    .
    (check this in PDF content)