The 28 reference contexts in paper L. Sakhno V., O. Leplina Yu., Zh. Raspay M., M. Tikhonova A., E. Kurganova V., I. Gileva P., S. Nikonov D., O. Zhdanov A., A. Ostanin A., E. Chernykh R., Л. Сахно В., О. Леплина Ю., Ж. Распай М., М. Тихонова А., Е. Курганова В., И. Гилева П., С. Никонов Д., О. Жданов А., А. Останин А., Е. Черных Р. (2014) “ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА IFNΑ-ИНДУЦИРОВАННЫХ ДЕНДРИТНЫХ КЛЕТОК У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ ЛЕГКИХ // FUNCTIONAL PROPERTIES OF IFNΑ-INDUCED DENDRITIC CELLS IN THE PATIENTS WITH PULMONARY TUBERCULOSIS” / spz:neicon:mimmun:y:2008:i:3:p:151-158

  1. Start
    3312
    Prefix
    Ядринцевская 14, НИИ клинической иммунологии СО РАМН. Тел.: (383) 236-03-29. Факс: (383) 222-70-28. E-mail: ct_lab @ mail.ru Туберкулез является проблемным заболеванием во всем мире. Ежегодно от этой инфекции погибает около 3 млн человек
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Первоначальный ответ против M. tuberculosis на уровне врожденного иммунитета опосредуется активированными макрофагами [10, 14]. Однако последующий контроль над инфекцией осуществляется с вовлечением клеточных механизмов приобретенного иммунитета и инициируется дендритными клетками (ДК) [9].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3483
    Prefix
    E-mail: ct_lab @ mail.ru Туберкулез является проблемным заболеванием во всем мире. Ежегодно от этой инфекции погибает около 3 млн человек [12]. Первоначальный ответ против M. tuberculosis на уровне врожденного иммунитета опосредуется активированными макрофагами
    Exact
    [10, 14]
    Suffix
    . Однако последующий контроль над инфекцией осуществляется с вовлечением клеточных механизмов приобретенного иммунитета и инициируется дендритными клетками (ДК) [9]. Дендритные клетки являются наиболее профессиональными антигенпрезентирующими клетками, способными представлять бактериальные антигены в ассоциации с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса или
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3662
    Prefix
    Первоначальный ответ против M. tuberculosis на уровне врожденного иммунитета опосредуется активированными макрофагами [10, 14]. Однако последующий контроль над инфекцией осуществляется с вовлечением клеточных механизмов приобретенного иммунитета и инициируется дендритными клетками (ДК)
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Дендритные клетки являются наиболее профессиональными антигенпрезентирующими клетками, способными представлять бактериальные антигены в ассоциации с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса или CD1 молекулами и активировать антигенспецифический Т-клеточный ответ [6].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    3967
    Prefix
    Дендритные клетки являются наиболее профессиональными антигенпрезентирующими клетками, способными представлять бактериальные антигены в ассоциации с антигенами главного комплекса гистосовместимости II класса или CD1 молекулами и активировать антигенспецифический Т-клеточный ответ
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Соответственно эффективность иммунного ответа при туберкулезной инфекции во многом определяется функциональной активностью дендритных клеток и характером их взаимодействия с Т-лимфоцитами [18, 21, 28].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4170
    Prefix
    Соответственно эффективность иммунного ответа при туберкулезной инфекции во многом определяется функциональной активностью дендритных клеток и характером их взаимодействия с Т-лимфоцитами
    Exact
    [18, 21, 28]
    Suffix
    . Хотя ДК не являются первичными мишенями инфицирования [23], они могут подвергаться негативному действию со стороны M. tuberculosis. Так, взаимодействие микобактерии с DC-SIGN лектином на поверхности ДК приводит к подавлению их созревания и усилению продукции IL-10, что способствует формированию иммуносупрессивного статуса и выживанию микобактерий [13].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4237
    Prefix
    Соответственно эффективность иммунного ответа при туберкулезной инфекции во многом определяется функциональной активностью дендритных клеток и характером их взаимодействия с Т-лимфоцитами [18, 21, 28]. Хотя ДК не являются первичными мишенями инфицирования
    Exact
    [23]
    Suffix
    , они могут подвергаться негативному действию со стороны M. tuberculosis. Так, взаимодействие микобактерии с DC-SIGN лектином на поверхности ДК приводит к подавлению их созревания и усилению продукции IL-10, что способствует формированию иммуносупрессивного статуса и выживанию микобактерий [13].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4545
    Prefix
    Так, взаимодействие микобактерии с DC-SIGN лектином на поверхности ДК приводит к подавлению их созревания и усилению продукции IL-10, что способствует формированию иммуносупрессивного статуса и выживанию микобактерий
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Кроме того, изменение функциональной активности моноцитов также может влиять на свойства генерируемых ДК. При туберкулезе (ТБ) легких циркулирующие моноциты характеризуются повышенной продукцией иммуносупрессивных цитокинов [11, 25].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4781
    Prefix
    Кроме того, изменение функциональной активности моноцитов также может влиять на свойства генерируемых ДК. При туберкулезе (ТБ) легких циркулирующие моноциты характеризуются повышенной продукцией иммуносупрессивных цитокинов
    Exact
    [11, 25]
    Suffix
    . В то же время хорошо известно, что добавление PGE2 или IL-10 при культивировании моноцитов с GM-CSF и IL-4 приводит к нарушению созревания ДК и снижению продукции IL-12 [17]. Согласно полученным нами ранее данным, около 40% больных ТБ легких характеризуются дефектом антигенспецифического ответа, что проявляется снижением пролиферации мононуклеарных клеток в культурах, с
    (check this in PDF content)

  9. Start
    4971
    Prefix
    При туберкулезе (ТБ) легких циркулирующие моноциты характеризуются повышенной продукцией иммуносупрессивных цитокинов [11, 25]. В то же время хорошо известно, что добавление PGE2 или IL-10 при культивировании моноцитов с GM-CSF и IL-4 приводит к нарушению созревания ДК и снижению продукции IL-12
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Согласно полученным нами ранее данным, около 40% больных ТБ легких характеризуются дефектом антигенспецифического ответа, что проявляется снижением пролиферации мононуклеарных клеток в культурах, стимулированных очищенным туберкулином (PPD) [1-5].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    5229
    Prefix
    Согласно полученным нами ранее данным, около 40% больных ТБ легких характеризуются дефектом антигенспецифического ответа, что проявляется снижением пролиферации мононуклеарных клеток в культурах, стимулированных очищенным туберкулином (PPD)
    Exact
    [1-5]
    Suffix
    . Причем помимо повышенного апоптоза и анергии Т-клеток [5], дефект антигенспецифического ответа ассоциировался с дисфункциями моноцитов, в частности, с усилением супрессорной активности моноцитов, увеличением доли CD14+CD16+ клеток и моноцитов с внутриклеточной экспрессией IL-10 [1].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    5297
    Prefix
    Согласно полученным нами ранее данным, около 40% больных ТБ легких характеризуются дефектом антигенспецифического ответа, что проявляется снижением пролиферации мононуклеарных клеток в культурах, стимулированных очищенным туберкулином (PPD) [1-5]. Причем помимо повышенного апоптоза и анергии Т-клеток
    Exact
    [5]
    Suffix
    , дефект антигенспецифического ответа ассоциировался с дисфункциями моноцитов, в частности, с усилением супрессорной активности моноцитов, увеличением доли CD14+CD16+ клеток и моноцитов с внутриклеточной экспрессией IL-10 [1].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    5524
    Prefix
    Причем помимо повышенного апоптоза и анергии Т-клеток [5], дефект антигенспецифического ответа ассоциировался с дисфункциями моноцитов, в частности, с усилением супрессорной активности моноцитов, увеличением доли CD14+CD16+ клеток и моноцитов с внутриклеточной экспрессией IL-10
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Поскольку циркулирующие моноциты являются источником генерируемых in vitro миелоидных ДК, было высказано предположение, что свойства ДК при ТБ также могут быть изменены. Проведенный нами предварительный анализ частично-зрелых ДК, полученных при культивировании моноцитов в присутствии GM-CSF и IFNα (IFNДК), выявил ряд фенотипических особенностей этих клеток у больных ТБ ле
    (check this in PDF content)

  13. Start
    5928
    Prefix
    Проведенный нами предварительный анализ частично-зрелых ДК, полученных при культивировании моноцитов в присутствии GM-CSF и IFNα (IFNДК), выявил ряд фенотипических особенностей этих клеток у больных ТБ легких
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Не было обнаружено различий в содержании зрелых дендритных клеток (CD83+) в группах больных и доноров. Тем не менее, увеличение числа CD14+ клеток, особенно в группе больных со сниженным ответом на PPD, и уменьшение количества активированных дендритных клеток (CD25+) у больных свидетельствовало о снижении эффективности генерации ДК при туберкулезной инфекции.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    14748
    Prefix
    Одной из особенностей IFN-ДК является их способность к продукции IFNα. Известно, что основными продуцентами IFNα в периферической крови являются плазмацитоидные ДК, экспрессирующие рецептор к IL-3 (CD123)
    Exact
    [7, 8, 20]
    Suffix
    . Индуцированные в присутствии GM-CSF и IL-4 ДК не несут данный маркер и практически не продуцируют IFNα [26]. В то же время популяция IFN-ДК содержит определенное количество плазмацитоидно-подобных клеток с фенотипом CD11c–CD123+ и продуцирует (хотя и в меньшей степени) IFNα.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    14866
    Prefix
    Известно, что основными продуцентами IFNα в периферической крови являются плазмацитоидные ДК, экспрессирующие рецептор к IL-3 (CD123) [7, 8, 20]. Индуцированные в присутствии GM-CSF и IL-4 ДК не несут данный маркер и практически не продуцируют IFNα
    Exact
    [26]
    Suffix
    . В то же время популяция IFN-ДК содержит определенное количество плазмацитоидно-подобных клеток с фенотипом CD11c–CD123+ и продуцирует (хотя и в меньшей степени) IFNα. Ранее было показано, что у больных ТБ по сравнению со здоровыми донорами количество этих клеток было сниженным (12,2±1,1 и 17,5±1,2% соответственно; рU < 0,05) [4].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    15201
    Prefix
    В то же время популяция IFN-ДК содержит определенное количество плазмацитоидно-подобных клеток с фенотипом CD11c–CD123+ и продуцирует (хотя и в меньшей степени) IFNα. Ранее было показано, что у больных ТБ по сравнению со здоровыми донорами количество этих клеток было сниженным (12,2±1,1 и 17,5±1,2% соответственно; рU < 0,05)
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Поэтому представлялось интересным оценить продукцию IFNα в исследуемых группах. Поскольку в культуральной среде генерируемых in vitro ДК содержится экзогенный IFNα (Роферон-А, 1000 Ед/мл), для оценки продукции данного цитокина ДК после 4 дней культивирования отмывали и дополнительно культивировали (0,1 х 106 клеток/лунку) в течение 48 ч в присутствии или отсутствие LPS.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    16107
    Prefix
    При этом следует отметить, что добавление LPS в культуры ДК доноров и больных не оказывало дополнительного стимулирующего влияния на продукцию IFNα. Наряду с цитокинами иммунорегуляторная активность ДК может опосредоваться через продукцию оксида азота (NO)
    Exact
    [30]
    Suffix
    , который в низких концентрациях оказывает стимулирующий эффект на пролиферацию Т-клеток [3]. Сравнительная оценка концентрации NO в 3-суточных культурах ДК показала, что у больных ТБ легких, независимо от уровня ответа на PPD, продукция нитрооксида была достоверно ниже, чем у здоровых доноров (табл. 2).
    (check this in PDF content)

  18. Start
    16204
    Prefix
    Наряду с цитокинами иммунорегуляторная активность ДК может опосредоваться через продукцию оксида азота (NO) [30], который в низких концентрациях оказывает стимулирующий эффект на пролиферацию Т-клеток
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Сравнительная оценка концентрации NO в 3-суточных культурах ДК показала, что у больных ТБ легких, независимо от уровня ответа на PPD, продукция нитрооксида была достоверно ниже, чем у здоровых доноров (табл. 2).
    (check this in PDF content)

  19. Start
    19958
    Prefix
    Так же как и у доноров, ДК больных не стимулировали продукцию IL-4 в данных культуральных условиях. Изменение содержания и функциональной активности ДК при туберкулезной инфекции в качестве возможной причины снижения иммунного контроля обсуждается и другими авторами
    Exact
    [15, 20, 27, 29]
    Suffix
    . Так, Lichtner M. с соавт. выявили снижение количества миелоидных и плазмацитоидных ДК и продукции IFNα в периферической крови больных с активными формами туберкулеза легких. Причем после элиминации возбудителя и клинического улучшения на фоне проводимой терапии содержание ДК и продукция IFNα восстанавливались [20].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    20293
    Prefix
    Так, Lichtner M. с соавт. выявили снижение количества миелоидных и плазмацитоидных ДК и продукции IFNα в периферической крови больных с активными формами туберкулеза легких. Причем после элиминации возбудителя и клинического улучшения на фоне проводимой терапии содержание ДК и продукция IFNα восстанавливались
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Рядом авторов также показано, что микобактерия туберкулеза может ингибировать дифференцировку и созревание ДК, генерируемых in vitro. Например, в условиях инфицирования M. tuberculosis ДК, генерируемые из моноцитов в присутствии GM-CSF и IL-4, характеризуются сниженной экспрессией CD1 Таблица 3. влияние дк здоровых доноров и больных Тб легких на внуТриклеТочную продук
    (check this in PDF content)

  21. Start
    22674
    Prefix
    В качестве контроля МНК(0) оценивали спонтанную продукцию цитокинов в супернатантах МНК, лишенных моноцитов, которые культивировали 5 суток, отмывали и дополнительно культивировали 48 ч. * – рU < 0,05 – достоверность различий по сравнению с донорами. и нарушением аллостимуляторной активности
    Exact
    [15, 27]
    Suffix
    . В проведенных нами исследованиях больных ТБ легких впервые изучены свойства ДК, генерируемых в присутствии GM-CSF и IFNα. Данный путь генерации ДК представляется более физиологичным. Кроме того, генерируемые в присутствии IFNα ДК характеризуются высокой способностью к миграции и активации Тh1-ответа за счет экспрессии СС-хемокиновых рецепторов R5 (CCR5) и R7 (CCR7) [24, 26].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    23067
    Prefix
    Кроме того, генерируемые в присутствии IFNα ДК характеризуются высокой способностью к миграции и активации Тh1-ответа за счет экспрессии СС-хемокиновых рецепторов R5 (CCR5) и R7 (CCR7)
    Exact
    [24, 26]
    Suffix
    . В целом полученные нами данные свидетельствуют об изменении функциональной активности IFNα-индуцированных ДК при туберкулезной инфекции. Так, ДК больных ТБ характеризуются сниженной продукцией IFNγ, IFNα и нитрооксида; угнетением аллостимуляторной активности, а также способности к активации продукции Th1- цитокинов.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    23621
    Prefix
    Выявленные изменения, возможно, связаны с нарушением созревания ДК. Так, хорошо известно, что незрелые ДК отличаются низкой аллостимуляторной активностью и менее выраженной продукцией иммуностимулирующих цитокинов
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Что касается продукции нитрооксида, то хорошо известно, что индукторами NO-синтетазы служат различные стимулы, в том числе IFNγ и эндотоксин (LPS), стимулирующие процесс созревания ДК [19, 30]. Поэтому снижение продукции оксида азота ДК больных ТБ также может отражать задержку их созревания.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    23812
    Prefix
    Так, хорошо известно, что незрелые ДК отличаются низкой аллостимуляторной активностью и менее выраженной продукцией иммуностимулирующих цитокинов [15]. Что касается продукции нитрооксида, то хорошо известно, что индукторами NO-синтетазы служат различные стимулы, в том числе IFNγ и эндотоксин (LPS), стимулирующие процесс созревания ДК
    Exact
    [19, 30]
    Suffix
    . Поэтому снижение продукции оксида азота ДК больных ТБ также может отражать задержку их созревания. Важно отметить, что ряд выявленных нарушений функциональной активности ДК четко ассоциировался с угнетением антигенспецифического ответа, поскольку выявлялся или был более выражен в группе больных с PPD-анергией.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    24980
    Prefix
    Нарушение антигенспецифического ответа могло быть обусловлено не только изменением Тh1/Тh2стимулирующей активности, но и приобретением толерогенных свойств ДК. Так, известно, что в условиях иммуносупрессии ДК способны индуцировать генерацию регуляторных CD4+Т-клеток с супрессорной активностью
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Действительно, проведенные нами ранее исследования показали, что у больных с PPD-анергией регистрируется повышенное содержание CD4+CD25+Т-клеток, количество которых обратно коррелировало с уровнем PPD-ответа [2].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    25204
    Prefix
    Действительно, проведенные нами ранее исследования показали, что у больных с PPD-анергией регистрируется повышенное содержание CD4+CD25+Т-клеток, количество которых обратно коррелировало с уровнем PPD-ответа
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Следует отметить, что большинство исследований посвящено изучению влияния M. tuberculosis на процесс генерации ДК, а также анализу функциональных особенностей инфицированных клеток [13, 14, 21].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    25399
    Prefix
    нами ранее исследования показали, что у больных с PPD-анергией регистрируется повышенное содержание CD4+CD25+Т-клеток, количество которых обратно коррелировало с уровнем PPD-ответа [2]. Следует отметить, что большинство исследований посвящено изучению влияния M. tuberculosis на процесс генерации ДК, а также анализу функциональных особенностей инфицированных клеток
    Exact
    [13, 14, 21]
    Suffix
    . В настоящей работе исследовались функциональные свойства ДК, генерируемых из моноцитов периферической крови больных ТБ, которые не имели непосредственного контакта с патогеном. Поэтому выявленные дисфункции ДК, скорее всего, являются результатом изменения свойств циркулирующих моноцитов, нежели следствием инфицирования моноцитов микобактерией туберкулеза.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    26544
    Prefix
    Эти клетки быстрее генерируются, характеризуются более высокой миграционной активностью, стабильны в отсутствии ростовых факторов и характеризуются гораздо более низкой экспрессией молекул DC-SIGN, через которые осуществляется связывание с M. tuberculosis
    Exact
    [7, 22]
    Suffix
    . Полученные нами данные свидетельствуют об изменении IFN-ДК у больных ТБ. Тем не менее, эти клетки интенсивно продуцируют TNFα, и обладают Th1стимулирующей активностью (хотя и в меньшей степени, чем ДК здоровых доноров), и, следовательно, могут использоваться для активации Th1ответа.
    (check this in PDF content)