The 27 reference contexts in paper E. Chernykh R., N. Starostina M., O. Leplina Yu., E. Shevela Ya., S. Agapitova V., M. Shipunov V., A. Ostanin A., V. Kozlov A., Е. Черных Р., Н. Старостина М., О. Леплина Ю., Е. Шевела Я., С. Агапитова В., М. Шипунов В., А. Останин А., В. Козлов А. (2014) “ЦИТОКИНОВЫЙ ПРОФИЛЬ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМИ ВИРУСНЫМИ ГЕПАТИТАМИ С ФИБРОЗОМ И ЦИРРОЗОМ ПЕЧЕНИ // CYTOKINE PROFILE IN PATIENTS WITH CHRONIC VIRUS HEPATITIS COMPLICATED WITH FIBROSIS AND CIRRHOSIS” / spz:neicon:mimmun:y:2006:i:4:p:539-546

  1. Start
    4766
    Prefix
    Противовирусный иммунный ответ сопряжен с активацией CD4+Т-лимфоцитов и реализуется с участием хелперных клеток первого (Th1) и второго (Th2) типа. Th1 индуцируют генерацию противовирусных цитотоксических СD8+Т-лимфоцитов, а Th2-клетки стимулируют продукцию специфических антител
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Соотношение Th1/Th2 цитокинов в свою очередь определяет особенности активации макрофагов. При стимуляции IFN-γ (классический путь активации) макрофаги продуцируют провоспалительные цитокины, поддерживающие Th1-ответ, тогда как при стимуляции IL-4 (альтернативная активация) - противовоспалительные цитокины и, соответственно обладают супрессорной активностью в отношении кле
    (check this in PDF content)

  2. Start
    5190
    Prefix
    При стимуляции IFN-γ (классический путь активации) макрофаги продуцируют провоспалительные цитокины, поддерживающие Th1-ответ, тогда как при стимуляции IL-4 (альтернативная активация) - противовоспалительные цитокины и, соответственно обладают супрессорной активностью в отношении клеточных реакций
    Exact
    [16, 12]
    Suffix
    . Баланс различных функциональных типов Tклеток и макрофагов во многом определяет эффективность противовирусного ответа. При этом ведущая роль отводится Th1, которые через продукцию IFN-γ активируют цитотоксическую активность CD8 Т-клеток и макрофагов и усиливают экспрессию HLA антигенов I класса [23, 19].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    5509
    Prefix
    Баланс различных функциональных типов Tклеток и макрофагов во многом определяет эффективность противовирусного ответа. При этом ведущая роль отводится Th1, которые через продукцию IFN-γ активируют цитотоксическую активность CD8 Т-клеток и макрофагов и усиливают экспрессию HLA антигенов I класса
    Exact
    [23, 19]
    Suffix
    . Однако поскольку при хронических формах инфекции полной элиминации вирусов не происходит, Th1 ответ играет, по-видимому, двойственную роль – с одной стороны, способствует подавлению репликации вируса, а с другой – опосредует иммунные механизмы повреждения печени [4, 22, 17].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    5791
    Prefix
    Однако поскольку при хронических формах инфекции полной элиминации вирусов не происходит, Th1 ответ играет, по-видимому, двойственную роль – с одной стороны, способствует подавлению репликации вируса, а с другой – опосредует иммунные механизмы повреждения печени
    Exact
    [4, 22, 17]
    Suffix
    . При этом имеются основания полагать, что механизмы, ответственные за элиминацию вируса и цитолиз гепатоцитов, могут быть различны. Так, например, продуцируемые цитотоксическими Т-клетками и макрофагами цитокины (IL-2, IFN-γ, TNF-α) способны ингибировать репликацию вирусов в инфицированных клетках нецитолитическим путем, то есть без разрушения гепатоцитов [9].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    6168
    Prefix
    Так, например, продуцируемые цитотоксическими Т-клетками и макрофагами цитокины (IL-2, IFN-γ, TNF-α) способны ингибировать репликацию вирусов в инфицированных клетках нецитолитическим путем, то есть без разрушения гепатоцитов
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Доминирование Th2 ответа при хронических формах вирусных гепатитов ассоциировано со снижением противовирусного ответа и как результат – прогрессией инфекции и развитием фиброза с последующей трансформацией в цирроз печени [23, 5, 1].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    6397
    Prefix
    Доминирование Th2 ответа при хронических формах вирусных гепатитов ассоциировано со снижением противовирусного ответа и как результат – прогрессией инфекции и развитием фиброза с последующей трансформацией в цирроз печени
    Exact
    [23, 5, 1]
    Suffix
    . Развитие фиброза представляет ответную реакцию организма на повреждение печени и связано с замещением поврежденных клеток соединительной тканью. Одним из ключевых профиброгенных факторов, стимулирующих синтез белков внеклеточного матрикса, является TGF-β.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    6855
    Prefix
    Одним из ключевых профиброгенных факторов, стимулирующих синтез белков внеклеточного матрикса, является TGF-β. Кроме того, профиброгенной активностью обладают IL-13 и IL-4. Развитию фиброза во многом способствуют хемокины MCP-1 и RANTES, тогда как IFN-γ и IL-10 обладают антифиброгенной активностью
    Exact
    [13, 3, 14]
    Suffix
    . Таким образом, репертуар цитокинов может определять не только выраженность противовирусного и воспалительного ответа, но и особенности фиброгенеза. Следует подчеркнуть, что особенности продукции цитокинов и их роль в процессах воспаления и фиброза при хронических вирусных гепатитах (ХВГ) остаются во многом неизученными.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    7684
    Prefix
    Исследование продукции цитокинов у данной категории больных интересно еще и тем, что запуск цитокинового каскада связан не только с вирусной инфекцией, но и с эндотоксемией, которая развивается на фоне портальной гипертензии вследствие транслокации бактериальной флоры из кишечника в кровоток
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Исходя из этого, целью настоящей работы явилось изучение особенностей продукции Th1/Th2 (IFN-γ, IL-4, IL-13) и про-/противовоспалительных (TNF-α, IL-10) цитокинов при ХВГ на фоне формирования фиброза и цирроза печени.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    16698
    Prefix
    Известно, что TNF-α, будучи провоспалительным цитокином, способен оказывать выраженное повреждающее действие на гепатоциты, индуцировать воспалительную реакцию и активировать звездчатые клетки, стимулируя таким образом их профиброгенную активность. В свою очередь IL-10 ингибирует активацию звездчатых клеток и проявляет антифиброгенные свойства
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Поэтому, уровень и баланс продукции этих цитокинов может предопределять тяжесть цирроза, обусловленную, с одной стороны, активностью воспалительного процесса в печени, а с другой – выраженностью и распространенностью фиброзного процесса.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    20989
    Prefix
    Развитие анемии при хронических воспалительных заболеваниях во многом обусловлено иммунными механизмами, в том числе повышенным уровнем провоспалительных цитокинов, способных прямо или опосредованно вызывать изменения метаболизма железа, пролиферации эритроидных предшественников, продукции эритропоэтина и продолжительности жизни эритроцитов
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Поэтому в завершение был проведен анализ особенностей продукции цитокинов у больных циррозом печени с наличием и отсутствием анемии. Анемию диагностировали при снижении уровня гемоглобина ниже 120 г/л у женщин и 130 г/л у мужчин.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    24089
    Prefix
    Обсуждение Процесс фиброгенеза при хронических вирусных гепатитах является ответной реакцией организма на повреждение печени, которая инициируется и поддерживается хроническим воспалительным процессом
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Развитие фиброза связано с избыточным отложением соединительной ткани в результате усиления продукции и нарушения деградации белков внеклеточного матрикса. Наибольшую роль в развитии фиброза отводят локальным механизмам, в частности, звездчатым клеткам, способным при активации продуцировать коллаген и ингибиторы металлопротеиназ (ферментов деградации коллагена).
    (check this in PDF content)

  12. Start
    25071
    Prefix
    Системные факторы также могут существенно влиять на интенсивность фиброгенеза. Например, возрастание TNF-α и других провоспалительных цитокинов в крови сопровождается усилением экспрессии мРНК проколлагена и тканевых ингибиторов металлопротеиназ в печени
    Exact
    [3, 8, 7]
    Suffix
    . Поскольку МНК периферической крови являются источником лимфоцитов и макрофагов, инфильтрирующих ткань печени, а также отражают изменения на системном уровне, исследование взаимосвязи репертуара цитокинов, продуцируемых клетками крови, с особенностями фиброгенеза и тяжестью цирроза печени при хронической вирусной инфекции представляет большой интерес.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    26023
    Prefix
    Усиление продукции IFN-γ и TNF-α является отражением воспалительного компонента и может быть обусловлено активацией иммунной системы вирусными антигенами в условиях персистенции вируса, а также присутствующим в кровотоке больных эндотоксином
    Exact
    [6]
    Suffix
    , являющимся мощным активатором моноцитов и макрофагов. Действительно, циркулирующие моноциты при хронической вирусной инфекции имеют признаки активации, что проявляется усилением экспрессии на их поверхности CD69 и CD14 антигенов [29].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    26263
    Prefix
    обусловлено активацией иммунной системы вирусными антигенами в условиях персистенции вируса, а также присутствующим в кровотоке больных эндотоксином [6], являющимся мощным активатором моноцитов и макрофагов. Действительно, циркулирующие моноциты при хронической вирусной инфекции имеют признаки активации, что проявляется усилением экспрессии на их поверхности CD69 и CD14 антигенов
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Активированные моноциты/макрофаги за счет продукции метаболитов кислорода и TNF-α способны оказывать прямое гепатотоксическое действие. Кроме того, через продукцию иммунорегуляторных цитокинов и презентацию антигена они могут участвовать в запуске и регуляции антигенспецифического ответа.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    27705
    Prefix
    Одновременное возрастание TNF-α и противовоспалительных медиаторов, в том числе IL-10 в плазме и в культурах клеток крови выявлено von Baehr V. с соавт. при алкогольном циррозе, на основании чего авторы объясняют отсутствие системных проявлений воспаления сбалансированным увеличением противовоспалительных медиаторов
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Учитывая антифиброгенный эффект IL-10 [8], можно также полагать, что его увеличение служит не только ограничением воспалительного ответа, но и является своего рода механизмом feed-back регуляции прогрессирующего фиброза.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    27748
    Prefix
    Одновременное возрастание TNF-α и противовоспалительных медиаторов, в том числе IL-10 в плазме и в культурах клеток крови выявлено von Baehr V. с соавт. при алкогольном циррозе, на основании чего авторы объясняют отсутствие системных проявлений воспаления сбалансированным увеличением противовоспалительных медиаторов [26]. Учитывая антифиброгенный эффект IL-10
    Exact
    [8]
    Suffix
    , можно также полагать, что его увеличение служит не только ограничением воспалительного ответа, но и является своего рода механизмом feed-back регуляции прогрессирующего фиброза. Важно отметить, что наряду с возрастанием IL-10, обследуемые нами пациенты имели повышенный уровень спонтанной продукции IL-4 и IL-13.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    28203
    Prefix
    Важно отметить, что наряду с возрастанием IL-10, обследуемые нами пациенты имели повышенный уровень спонтанной продукции IL-4 и IL-13. Данные цитокины могут продуцироваться Th2 и NKT-клетками, но в отличие от IL-10 обладают выраженными профиброгенными свойствами
    Exact
    [13, 22]
    Suffix
    . Причем их профиброгенный эффект может как быть обусловлен стимуляцией продукции TGF-β, так и реализоваться за счет TGF-β независимого механизма [11]. Таким образом, судя по полученным результатам, активация функционально оппозитных групп цитокинов у больных ХВГ на стадии формирования фиброза и цирроза печени является отражением сложного комплекса событий, в частности иммунного ответа на
    (check this in PDF content)

  18. Start
    28362
    Prefix
    Данные цитокины могут продуцироваться Th2 и NKT-клетками, но в отличие от IL-10 обладают выраженными профиброгенными свойствами [13, 22]. Причем их профиброгенный эффект может как быть обусловлен стимуляцией продукции TGF-β, так и реализоваться за счет TGF-β независимого механизма
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Таким образом, судя по полученным результатам, активация функционально оппозитных групп цитокинов у больных ХВГ на стадии формирования фиброза и цирроза печени является отражением сложного комплекса событий, в частности иммунного ответа на персистенцию вирусных и бактериальных антигенов, хронической воспалительной реакции и фиброза, а также запуска механизмов feed-back регуляции.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    30593
    Prefix
    Выявленная нами сопряженность между сдвигом баланса в сторону провоспалительных цитокинов с активностью цитолиза и тяжестью цирроза является важным аргументом, обосновывающим необходимость противовоспалительной терапии в лечении больных. Действительно, подавление воспаления рассматривается как один из важных патогенетических подходов к лечению больных с фиброзом и циррозом печени
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Так, в экспериментальных моделях на животных показано, что ингибиция продукции TNF-α c помощью пентоксифилина или моноклональных антител характеризуется выраженным анитфибротическим эффектом [20, 10].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    30793
    Prefix
    Действительно, подавление воспаления рассматривается как один из важных патогенетических подходов к лечению больных с фиброзом и циррозом печени [7]. Так, в экспериментальных моделях на животных показано, что ингибиция продукции TNF-α c помощью пентоксифилина или моноклональных антител характеризуется выраженным анитфибротическим эффектом
    Exact
    [20, 10]
    Suffix
    . Возможность использования моноклональных антител к TNF-α апробирована в лечении тяжелых форм алкогольного гепатита [24]. Другой подход связан с использованием IL-10. Противовоспалительный и антифибротический эффект IL-10 показан на модели CCl4-индуцированного цирроза печени у крыс [14].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    30927
    Prefix
    Так, в экспериментальных моделях на животных показано, что ингибиция продукции TNF-α c помощью пентоксифилина или моноклональных антител характеризуется выраженным анитфибротическим эффектом [20, 10]. Возможность использования моноклональных антител к TNF-α апробирована в лечении тяжелых форм алкогольного гепатита
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Другой подход связан с использованием IL-10. Противовоспалительный и антифибротический эффект IL-10 показан на модели CCl4-индуцированного цирроза печени у крыс [14]. Кроме того, недавно были успешно проведены пилотные исследования IL-10 у человека.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    31104
    Prefix
    Возможность использования моноклональных антител к TNF-α апробирована в лечении тяжелых форм алкогольного гепатита [24]. Другой подход связан с использованием IL-10. Противовоспалительный и антифибротический эффект IL-10 показан на модели CCl4-индуцированного цирроза печени у крыс
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Кроме того, недавно были успешно проведены пилотные исследования IL-10 у человека. Длительное использование IL-10 (не менее 12 недель) у больных с хронической HCV-инфекцией сопровождалось снижением уровня АЛТ, индекса гистологической активности и выраженности фиброза, что свидетельствует об антифибротическом эффекте проводимой противовоспалительной терапии [18].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    31482
    Prefix
    Длительное использование IL-10 (не менее 12 недель) у больных с хронической HCV-инфекцией сопровождалось снижением уровня АЛТ, индекса гистологической активности и выраженности фиброза, что свидетельствует об антифибротическом эффекте проводимой противовоспалительной терапии
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Одним из интересных вопросов является изучение роли цитокинов в нарушении процессов кроветворения. Как известно, большинство хронических воспалительных заболеваний протекает с развитием анемии, которая, безусловно, отражается на качестве жизни больных [27].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    31742
    Prefix
    Одним из интересных вопросов является изучение роли цитокинов в нарушении процессов кроветворения. Как известно, большинство хронических воспалительных заболеваний протекает с развитием анемии, которая, безусловно, отражается на качестве жизни больных
    Exact
    [27]
    Suffix
    . В нашем исследовании анемия не выявлялась у больных с фиброзом, но регистрировалась у половины (8/16) больных с циррозом печени. Анемию при хроническом воспалении во многом связывают с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    32143
    Prefix
    Анемию при хроническом воспалении во многом связывают с повышенной продукцией провоспалительных цитокинов. Действительно, провоспалительные цитокины способны вызывать нарушения в обмене железа, а также оказывать прямой ингибирующий эффект на эритропоэз
    Exact
    [27, 2, 15]
    Suffix
    . С другой стороны, недавно появились факты о роли противовоспалительных цитокинов в нарушении гемопоэза. Например, было установлено, что IL-4 и IL-13 усиливают захват и удержание железа в макрофагах, приводя, таким образом, к снижению его концентрации в сыворотке [28].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    32424
    Prefix
    С другой стороны, недавно появились факты о роли противовоспалительных цитокинов в нарушении гемопоэза. Например, было установлено, что IL-4 и IL-13 усиливают захват и удержание железа в макрофагах, приводя, таким образом, к снижению его концентрации в сыворотке
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Имеются также данные об участии IL-10 в развитии анемии при болезни Крона, в частности способности IL-10 стимулировать образование ферритина и тем самым снижать утилизацию железа эритроидными клетками, что необходимо для синтеза гемоглобина [25].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    32676
    Prefix
    Имеются также данные об участии IL-10 в развитии анемии при болезни Крона, в частности способности IL-10 стимулировать образование ферритина и тем самым снижать утилизацию железа эритроидными клетками, что необходимо для синтеза гемоглобина
    Exact
    [25]
    Suffix
    . Полученные нами данные показали, что у больных с анемией индекс соотношения IFN-γ/IL-10 в 2 раза превышал таковой у пациентов оппозитной группы. С другой стороны, концентрация гемоглобина у больных циррозом печени прямо коррелировала с уровнем индуцированной продукции IL-10.
    (check this in PDF content)