The 26 reference contexts in paper E. Kurganova V., M. Tikhonova A., E. Streltzova I., A. Ostanin A., E. Chernykh R., V. Kozlov A., Е. Курганова В., М. Тихонова А., Е. Стрельцова И., А. Останин А., Е. Черных Р., В. Козлов А. (2014) “РЕГУЛЯТОРНЫЕ Т-КЛЕТКИ С СУПРЕССОРНОЙ АКТИВНОСТЬЮ ПРИ ХИРУРГИЧЕСКОМ СЕПСИСЕ // REGULATORY TSCELLS WITH SUPPRESSIVE ACTIVITY IN SURGICAL SEPSIS” / spz:neicon:mimmun:y:2006:i:1:p:51-60

  1. Start
    3941
    Prefix
    Immunol., 2006, vol.8, No 1, pp 51$60) Введение Течение гнойно+септических заболеваний (ГСЗ) у больных хирургического профиля, особенно на фоне развития синдрома полиорганной недостаточ+ ности сопряжено с развитием иммунодепрессии, выраженность которой во многом определяет небла+ гоприятный исход заболевания
    Exact
    [1, 13]
    Suffix
    . Формирова+ ние иммунной недостаточности при ГСЗ может быть обусловлено дисбалансом цитокинов за счет доми+ нирования продукции противовоспалительных/ иммуносупрессорных медиаторов в популяции мо+ ноцитов/макрофагов и Th1→Th2 переключения, а также повышенной гибелью иммунокомпетентных клеток вследствие апоптоза [4, 5, 8].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    4256
    Prefix
    Формирова+ ние иммунной недостаточности при ГСЗ может быть обусловлено дисбалансом цитокинов за счет доми+ нирования продукции противовоспалительных/ иммуносупрессорных медиаторов в популяции мо+ ноцитов/макрофагов и Th1→Th2 переключения, а также повышенной гибелью иммунокомпетентных клеток вследствие апоптоза
    Exact
    [4, 5, 8]
    Suffix
    . Кроме того, имеются основания полагать, что определенную роль в развитии иммунной недостаточности могут играть регуляторные Т+клетки с супрессорной ак+ тивностью. Так, согласно проведенным нами ранее исследованиям и данным литературы пролифера+ тивная активность Т+клеток и продукция IL+2 при стимуляции через Т+клеточный рецептор при ГСЗ существенно снижены, что указывает на состояние анергии Т+
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4839
    Prefix
    нами ранее исследованиям и данным литературы пролифера+ тивная активность Т+клеток и продукция IL+2 при стимуляции через Т+клеточный рецептор при ГСЗ существенно снижены, что указывает на состояние анергии Т+лимфоцитов. Причем категория больных с анергией Т+клеток характеризуется более выра+ женной иммуносупрессией и тяжестью течения бак+ териальной инфекции по сравнению с оппозитной группой
    Exact
    [1, 2, 3, 13]
    Suffix
    . Характерно, что анергии при ГСЗ подвержены CD4 Т+клетки. Поскольку регуля+ торные CD4 Т+клетки c супрессорной активностью также характеризуются состоянием анергии [12, 22], можно полагать, что накапливающиеся анергичные Т+лимфоциты при ГСЗ могут включать субпопуля+ цию регуляторных Т+клеток.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    5014
    Prefix
    Причем категория больных с анергией Т+клеток характеризуется более выра+ женной иммуносупрессией и тяжестью течения бак+ териальной инфекции по сравнению с оппозитной группой [1, 2, 3, 13]. Характерно, что анергии при ГСЗ подвержены CD4 Т+клетки. Поскольку регуля+ торные CD4 Т+клетки c супрессорной активностью также характеризуются состоянием анергии
    Exact
    [12, 22]
    Suffix
    , можно полагать, что накапливающиеся анергичные Т+лимфоциты при ГСЗ могут включать субпопуля+ цию регуляторных Т+клеток. В настоящее время выделяют две категории ре+ гуляторных Т+клеток. К первым относят субпопу+ ляцию естественных регуляторных CD4+ Т+клеток (Trn), образующихся в тимусе, характеризующих+ ся высокой экспрессией на своей поверхности ре+ цепторов к α+цепи IL+2 (CD25) и подавляющих и
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5488
    Prefix
    К первым относят субпопу+ ляцию естественных регуляторных CD4+ Т+клеток (Trn), образующихся в тимусе, характеризующих+ ся высокой экспрессией на своей поверхности ре+ цепторов к α+цепи IL+2 (CD25) и подавляющих им+ мунный ответ через прямое контактное взаимодей+ ствие с клетками+мишенями
    Exact
    [6, 9, 7, 28]
    Suffix
    . Супрессор+ ная активность указанных клеток может быть ниве+ лирована in vitro добавлением больших доз экзоген+ ного IL+2, IL+15 или анти+CD28+антител [9, 26]. Вто+ рая категория представлена индуцибельными регу+ ляторными CD4 Т+клетками, которые формируют+ ся на периферии и опосредуют свое действие через продукцию регуляторных факторов.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5650
    Prefix
    CD4+ Т+клеток (Trn), образующихся в тимусе, характеризующих+ ся высокой экспрессией на своей поверхности ре+ цепторов к α+цепи IL+2 (CD25) и подавляющих им+ мунный ответ через прямое контактное взаимодей+ ствие с клетками+мишенями [6, 9, 7, 28]. Супрессор+ ная активность указанных клеток может быть ниве+ лирована in vitro добавлением больших доз экзоген+ ного IL+2, IL+15 или анти+CD28+антител
    Exact
    [9, 26]
    Suffix
    . Вто+ рая категория представлена индуцибельными регу+ ляторными CD4 Т+клетками, которые формируют+ ся на периферии и опосредуют свое действие через продукцию регуляторных факторов. Примером та+ ких клеток являются так называемые регуляторные Т+клетки 1 типа (Tr1).
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5973
    Prefix
    Вто+ рая категория представлена индуцибельными регу+ ляторными CD4 Т+клетками, которые формируют+ ся на периферии и опосредуют свое действие через продукцию регуляторных факторов. Примером та+ ких клеток являются так называемые регуляторные Т+клетки 1 типа (Tr1). Их супрессорный эффект реализуется через продукцию IL+10
    Exact
    [14, 20]
    Suffix
    . Повы+ шенный уровень регуляторных Т+клеток с супрес+ сорной активностью выявлен при онкологических заболеваниях и некоторых формах хронической ви+ русной инфекции [7, 23, 24, 30]. Однако роль их в патогенезе тяжелых и генерализованных форм вне+ клеточной бактериальной инфекции остается до сих пор не изученной.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6142
    Prefix
    Их супрессорный эффект реализуется через продукцию IL+10 [14, 20]. Повы+ шенный уровень регуляторных Т+клеток с супрес+ сорной активностью выявлен при онкологических заболеваниях и некоторых формах хронической ви+ русной инфекции
    Exact
    [7, 23, 24, 30]
    Suffix
    . Однако роль их в патогенезе тяжелых и генерализованных форм вне+ клеточной бактериальной инфекции остается до сих пор не изученной. Исходя из вышесказанного, на+ стоящая работа была нацелена на изучение особен+ ностей функционирования естественных и индуци+ бельных регуляторных Т+клеток при гнойно+септи+ ческой патологии.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    12647
    Prefix
    было пока+ зано, что у больных сепсисом пролиферативный от+ вет лимфоцитов при стимуляции через Т+клеточный рецептор анти+CD3 антителами или стафилококко+ вым энтеротоксином B (SEB) снижен. Причем при индивидуальном анализе выделяется группа больных с выраженным угнетением пролиферации (более чем в 2 раза), которая характеризуется более тяжелым течением и менее благоприятным прогнозом
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Дан+ ная категория больных была отобрана для изучения регуляторных Т+клеток с супрессорной активностью. Интенсивность пролиферативного ответа на aнти+ CD3 в сформированной группе (n=54) варьировала в диапазоне от 309 до 16640 имп/мин, составляя в среднем 9600 ± 700 имп/мин, что указывало на со+ стояние анергии Т+клеток.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    13104
    Prefix
    Интенсивность пролиферативного ответа на aнти+ CD3 в сформированной группе (n=54) варьировала в диапазоне от 309 до 16640 имп/мин, составляя в среднем 9600 ± 700 имп/мин, что указывало на со+ стояние анергии Т+клеток. Поскольку пролифератив+ ная активность анергичных Т+клеток может быть ча+ стично или полностью восстановлена в присутствии экзогенного IL+2
    Exact
    [26]
    Suffix
    , мы исследовали влияние ре+ комбинантного IL+2 на уровень пролиферации у больных со сниженным анти+CD3 ответом. Добавле+ ние IL+2 в субоптимальной дозе (25 МЕ/мл) приво+ дило к усилению ответа у 76% (41/54) обследован+ ных пациентов.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    14168
    Prefix
    Поэтому представлял большой интерес анализ количествен+ ного содержания CD4+CD25+ клеток у больных сеп+ сисом. У здоровых доноров количество CD4+CD25+ клеток варьировало от 1,0% до 10%, составляя в среднем 4,96±0,41% (n=37), что согласуется с дан+ ными литературы
    Exact
    [9, 31]
    Suffix
    . В группе «анергичных» больных с хирургическим сепсисом относительное количество CD4+CD25+ клеток в периферической крови варьировало от 3,9 до 20,1%, составляя в сред+ нем 11,6±0,8%, что более чем в 2 раза превышало средний нормативный уровень (PU=0,0001).
    (check this in PDF content)

  12. Start
    14696
    Prefix
    Следует отметить, что субпопуляция CD4+CD25+ клеток является гетерогенной по интенсивности экспрессии CD25 и функциональной активности. Причем супрессорной активностью обладают пре+ имущественно CD4 Т+клетки с высокой экспресси+ ей CD25 – так называемые CD4+CD25high клетки
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Поэтому на следующем этапе был проведен сравни+ тельный анализ содержания именно этой субпопу+ ляции клеток. В группе здоровых доноров относи+ тельное количество CD4+CD25high варьировали от 0,25 до 1,38%, составляя в среднем 0,88±0,09% (n=12).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    23824
    Prefix
    Молекула CD25 не является специфичной молекулой для Trn клеток и служит одновременно маркером клеточной активации. В этой связи до сих пор не ясно, являются ли Tr1 CD25+позитивными клетками или они не несут указанный антиген
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Исследование IL+10 продуцирующих клеток в суб+ популяциях CD4+CD25+ и CD4+CD25+ показало, Регуляторные Т-клетки при сепсисе Рис. 2. Супрессорная активность нестимулированных (МНК?0) и анти?CD3?активированных МНК (МНК?антиCD3) доноров и боль? ных сепсисом.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    26552
    Prefix
    Согласно данным литературы регуляторные Т+клетки представлены гетерогенной популяцией, среди которой выделяют, по меньшей мере, есте+ ственные и индуцибельные регуляторные Т+клетки. Одним из фенотипических признаков Trn является экспрессия CD25 маркера, на основании чего данную субпопуляцию идентифицируют как CD4+CD25+
    Exact
    [15, 27]
    Suffix
    . Причем в отличие от активи+ рованных Т+клеток, которые также экспрессируют CD25, супрессорной активностью у человека обла+ дают CD4+ клетки, характеризующиеся высокой экспрессией CD25 – так называемые CD4+CD25+high [7].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    26772
    Prefix
    Причем в отличие от активи+ рованных Т+клеток, которые также экспрессируют CD25, супрессорной активностью у человека обла+ дают CD4+ клетки, характеризующиеся высокой экспрессией CD25 – так называемые CD4+CD25+high
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Согласно полученным нами данным относитель+ ное количество CD4+CD25+ лимфоцитов, в том чис+ ле с высокой экспрессией CD25 молекул, у больных с хирургическим сепсисом в группе ареактивных пациентов значимо выше, что ассоциировано с по+ явлением выраженной супрессорной активности МНК при их сокультивировании с клетками здоро+ вых доноров.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    27708
    Prefix
    Как известно, супрес+ сорная активность CD4+CD25+ клеток связана с их способностью подавлять продукцию IL+2 отвечаю+ щими клетками. Поэтому в присутствии экзогенно+ го IL+2 супрессорная активность CD4+CD25+ ниве+ лируется
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Проведенные нами исследования по+ казали, что добавление экзогенного IL+2 снижает супрессорный эффект МНК больных, но не отме+ няет его полностью, что с одной стороны указыва+ ет на вовлечение Trn, а с другой + возможное при+ сутствие наряду с Trn других типов супрессорных клеток, например Tr1. 0 10 20 30 40 50 IL-2 (0)IL-2(10)IL-2(50)IL-2(100) МНК-0 МНК-антиCD3 Рис. 3.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    28796
    Prefix
    ГруппыКонцентрация IL-10 (пг/мл) 0 Aнти-СD3-антитела Доноры (n=8) 1,9 ± 0,95 32 ± 7,9 Больные (n=7) 11,6 ± 6,8 61,4 ± 10,9* Регуляторные Т-клетки при сепсисе Как известно, значительную роль в генерации и реализации супрессорной активности Tr1 играет IL+ 10
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Поэтому добавление анти+IL+10 антител в культуру блокирует генерацию Tr1 клеток и отменя+ ет их супрессорный эффект. При этом подобно Trn+ клеткам Tr1 характеризуются состоянием анергии, т.е. не отвечают пролиферацией в ответ на стимуля+ цию через Т+клеточный рецептор [21, 25].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    29066
    Prefix
    Поэтому добавление анти+IL+10 антител в культуру блокирует генерацию Tr1 клеток и отменя+ ет их супрессорный эффект. При этом подобно Trn+ клеткам Tr1 характеризуются состоянием анергии, т.е. не отвечают пролиферацией в ответ на стимуля+ цию через Т+клеточный рецептор
    Exact
    [21, 25]
    Suffix
    . В настоя+ щей работе показано, что супрессорной активностью у больных сепсисом со сниженной пролиферативной активностью Т+клеток обладают не только сами МНК, но и полученные от них супернатанты. При+ чем добавление нейтрализующих антител к IL+10 снижает супрессорную активность, опосредуемую растворимыми факторами.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    30239
    Prefix
    В этом случае CD4 Т+лимфоциты с внутриклеточным содержанием IL+10 можно расце+ нивать как Tr1 клетки. Одновременное увеличение естественных и ин+ дуцибельных регуляторных Т+клеток представляет+ ся вполне вероятным, поскольку указанные субпо+ пуляции Т+клеток находятся в тесных взаимоотно+ шениях
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Так, известно, что Trn способствуют развитию анергии в популяции CD4+CD25+ клеток [11] и индуцируют генерацию регуляторных Т+кле+ ток, опосредующих свою активность через продук+ цию IL+10 (Tr1) и TGF+β (Tr2) [10, 11, 16].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    30325
    Prefix
    Одновременное увеличение естественных и ин+ дуцибельных регуляторных Т+клеток представляет+ ся вполне вероятным, поскольку указанные субпо+ пуляции Т+клеток находятся в тесных взаимоотно+ шениях [18]. Так, известно, что Trn способствуют развитию анергии в популяции CD4+CD25+ клеток
    Exact
    [11]
    Suffix
    и индуцируют генерацию регуляторных Т+кле+ ток, опосредующих свою активность через продук+ цию IL+10 (Tr1) и TGF+β (Tr2) [10, 11, 16]. Какой из типов регуляторных Т+клеток будет генерировать+ ся, в определенной степени зависит от экспрессии интегринов на CD4+CD25+ регуляторных клетках [17, 19].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    30449
    Prefix
    Так, известно, что Trn способствуют развитию анергии в популяции CD4+CD25+ клеток [11] и индуцируют генерацию регуляторных Т+кле+ ток, опосредующих свою активность через продук+ цию IL+10 (Tr1) и TGF+β (Tr2)
    Exact
    [10, 11, 16]
    Suffix
    . Какой из типов регуляторных Т+клеток будет генерировать+ ся, в определенной степени зависит от экспрессии интегринов на CD4+CD25+ регуляторных клетках [17, 19]. Тот факт, что индуцированная супрессор+ ная активность может опосредоваться через TGF+β, заслуживает на наш взгляд особого внимания [16].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    30610
    Prefix
    Так, известно, что Trn способствуют развитию анергии в популяции CD4+CD25+ клеток [11] и индуцируют генерацию регуляторных Т+кле+ ток, опосредующих свою активность через продук+ цию IL+10 (Tr1) и TGF+β (Tr2) [10, 11, 16]. Какой из типов регуляторных Т+клеток будет генерировать+ ся, в определенной степени зависит от экспрессии интегринов на CD4+CD25+ регуляторных клетках
    Exact
    [17, 19]
    Suffix
    . Тот факт, что индуцированная супрессор+ ная активность может опосредоваться через TGF+β, заслуживает на наш взгляд особого внимания [16]. Возможно именно этим обстоятельством объясня+ ется неполное подавление супрессорной активнос+ ти Т+клеток больных сепсисом в присутствие нейт+ рализующих антител к IL+10.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    30750
    Prefix
    Какой из типов регуляторных Т+клеток будет генерировать+ ся, в определенной степени зависит от экспрессии интегринов на CD4+CD25+ регуляторных клетках [17, 19]. Тот факт, что индуцированная супрессор+ ная активность может опосредоваться через TGF+β, заслуживает на наш взгляд особого внимания
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Возможно именно этим обстоятельством объясня+ ется неполное подавление супрессорной активнос+ ти Т+клеток больных сепсисом в присутствие нейт+ рализующих антител к IL+10. Одной из серьезных проблем являются трудно+ сти в дифференцировании естественных и индуци+ рованных регуляторных клеток.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    31301
    Prefix
    Обе субпопуляции представлены CD4 Т+клетками, находящимися в состоянии анергии. В отношении экспрессии CD25 Tr1 клетками данные противоречивы. Некоторые авторы полагают, что CD25 экспрессируется на ес+ тественных регуляторных Т+клетках и не экспрес+ сируется на Tr1
    Exact
    [27]
    Suffix
    , тогда как другие полагают, что CD25 молекулы могут присутствовать на Tr1 клет+ ках [17]. Согласно полученным нами данным СD4 Т+клетки с внутриклеточной экспрессией IL+10 обнаруживаются как среди CD4+CD25+, так и CD4+CD25+ клеток.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    31389
    Prefix
    Некоторые авторы полагают, что CD25 экспрессируется на ес+ тественных регуляторных Т+клетках и не экспрес+ сируется на Tr1 [27], тогда как другие полагают, что CD25 молекулы могут присутствовать на Tr1 клет+ ках
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Согласно полученным нами данным СD4 Т+клетки с внутриклеточной экспрессией IL+10 обнаруживаются как среди CD4+CD25+, так и CD4+CD25+ клеток. Таким образом, маркер СD25 не может использоваться для идентификации этих суб+ популяций.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    31701
    Prefix
    Согласно полученным нами данным СD4 Т+клетки с внутриклеточной экспрессией IL+10 обнаруживаются как среди CD4+CD25+, так и CD4+CD25+ клеток. Таким образом, маркер СD25 не может использоваться для идентификации этих суб+ популяций. Одним из характерных признаков Trn является экспрессия фактора транскрипции FoxP3
    Exact
    [29]
    Suffix
    . Однако проведенные впоследствии исследова+ ния показали, что FoxP3 также выявляется и в суб+ популяции индуцибельных регуляторных Т+клеток и, следовательно, не может быть использован для разграничения указанных субпопуляций регулятор+ ных клеток.
    (check this in PDF content)