The 28 reference contexts in paper S. Suchkov V., Z. Alekberova S., A. Hitrov N., Z. Shogenov S., O. Voskresenskaya V., N. Gnuchev V., A. Gabibov G., С. Сучков В., З. Алекберова С., А. Хитров Н., З. Шогенов С., О. Воскресенская В., Н. Гнучев В., А. Габибов Г. (2014) “ДОСТИЖЕНИЯ И ПЕРСПЕКТИВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ АБЗИМОЛОГИИ // ADVANCES AND PERSPECTIVES OF CLINICAL ABZYMOLOGY” / spz:neicon:mimmun:y:2006:i:1:p:23-30

  1. Start
    2129
    Prefix
    Е-mail: khitrov@wolga.msk.ru Обзоры Введение Появление природных аутоантител (аутоАТ) в здоровой популяции доноров рассматривается ря+ дом исследователей как ранний предвестник ауто+ иммунных нарушений и как один из ключевых фак+ торов в этиопатогенезе аутоиммунных заболеваний, составляющих по данным ВОЗ около трети от об+ щего числа нозологий
    Exact
    [3,10,13]
    Suffix
    . К семейству таких аутоАТ, обладающих перекрестной реактивностью в весьма широких пределах, принадлежат и природ+ ные каталитические аутоАТ – абзимы, потенциаль+ но готовые к реализации в организме ряда эффек+ торных функций, в первую очередь, АТ+опосредо+ ванного катализа и цитотоксичности [17, 31].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    2425
    Prefix
    К семейству таких аутоАТ, обладающих перекрестной реактивностью в весьма широких пределах, принадлежат и природ+ ные каталитические аутоАТ – абзимы, потенциаль+ но готовые к реализации в организме ряда эффек+ торных функций, в первую очередь, АТ+опосредо+ ванного катализа и цитотоксичности
    Exact
    [17, 31]
    Suffix
    . К настоящему времени охарактеризовано не+ сколько групп природных абзимов, среди которых обоснованный интерес представляют природные аутоАТ с протеолитической (протабзимы) и ДНК+ гидролизующей (ДНК+абзимы) активностью.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    2824
    Prefix
    К настоящему времени охарактеризовано не+ сколько групп природных абзимов, среди которых обоснованный интерес представляют природные аутоАТ с протеолитической (протабзимы) и ДНК+ гидролизующей (ДНК+абзимы) активностью. Их этиопатогенетическая роль может быть частично охарактеризована и даже количественно оценена, что продемонстрировано на моделях лимфопро+ лиферативных и аутоиммунных заболеваний
    Exact
    [1, 2, 26, 27]
    Suffix
    . ческой картиной аутоиммунного тиреоидита, а на фоне самой абзимотерапии наблюдалось снижение активности заболевания и улучшение состояния пациента [28, 35, 42]. Не исключено, однако, что при одних заболева+ ниях каталитические аутоАТ могут играть положи+ тельную роль, а при других они становятся непос+ редственными участниками патологических сдви+ гов.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    3055
    Prefix
    Их этиопатогенетическая роль может быть частично охарактеризована и даже количественно оценена, что продемонстрировано на моделях лимфопро+ лиферативных и аутоиммунных заболеваний [1, 2, 26, 27]. ческой картиной аутоиммунного тиреоидита, а на фоне самой абзимотерапии наблюдалось снижение активности заболевания и улучшение состояния пациента
    Exact
    [28, 35, 42]
    Suffix
    . Не исключено, однако, что при одних заболева+ ниях каталитические аутоАТ могут играть положи+ тельную роль, а при других они становятся непос+ редственными участниками патологических сдви+ гов. Интересными в этой связи являются предвари+ тельные результаты исследований роли протабзи+ мов в патогенезе двух известных форм аутоиммун+ ной патологии – рассеянного склероза (РС) и ауто+ иммунного миока
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5146
    Prefix
    патологии и их возможное патогенетическое и практическое значение Наиболее ярким примером каталитической ак+ тивности аутоАТ является гидролиз специфических (маркерных) белков аутоАТ, обнаруженных при за+ болеваниях аутоиммунной природы, в частности, при бронхиальной астме (БА), аутоиммунном тире+ оидите, гемофилии. Показана также специфическая протеолитическая активность белков Бенс+Джонса
    Exact
    [28, 35, 42]
    Suffix
    . У больных с бронхиальной астмой (БА) образу+ ются аутоАТ, способные не только эффективно свя+ зывать вазоактивный кишечный нейропептид (VIP), но и специфически его гидролизовать, т.е. осуществлять функцию направленного (антимише+ невого) катализа.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5420
    Prefix
    У больных с бронхиальной астмой (БА) образу+ ются аутоАТ, способные не только эффективно свя+ зывать вазоактивный кишечный нейропептид (VIP), но и специфически его гидролизовать, т.е. осуществлять функцию направленного (антимише+ невого) катализа. По данным Paul S.
    Exact
    [32]
    Suffix
    , степень дисфункции дыхательных путей при бронхиальной астме обнаруживает достоверную прямую корреля+ цию с уровнем протеолитической активности сыво+ роточных протабзимов в отношении VIP+пептида, что приводит к формированию в дыхательных пу+ тях дефицита VIP+пептида и, соответственно, раз+ витию астматического синдрома.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    7377
    Prefix
    Среди таких белков перспективной мишенью при разработке нового подхода к лечению ВИЧ+инфекций мог бы стать оболочечный антиген gp120 (рис. 1), специфическое расщепление которо+ го приводит к существенным сдвигам в состоянии противовирусного иммунитета
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Каталитические антитела в медицине: специфическая деградация аутоантигенов и новые подходы к инактивации патогенов [34] Расщепление gp120 в организме пациента позво+ лит преодолеть иммунологическую мимикрию ви+ руса, нарушить упаковку поверхностного антигена, экспонировать его константные эпитопы и обеспе+ чить возможность ликвидации инфекции ВИЧ не+ посредственно иммунной системой пациента.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    7494
    Prefix
    Среди таких белков перспективной мишенью при разработке нового подхода к лечению ВИЧ+инфекций мог бы стать оболочечный антиген gp120 (рис. 1), специфическое расщепление которо+ го приводит к существенным сдвигам в состоянии противовирусного иммунитета [45]. Каталитические антитела в медицине: специфическая деградация аутоантигенов и новые подходы к инактивации патогенов
    Exact
    [34]
    Suffix
    Расщепление gp120 в организме пациента позво+ лит преодолеть иммунологическую мимикрию ви+ руса, нарушить упаковку поверхностного антигена, экспонировать его константные эпитопы и обеспе+ чить возможность ликвидации инфекции ВИЧ не+ посредственно иммунной системой пациента.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    7850
    Prefix
    подходы к инактивации патогенов [34] Расщепление gp120 в организме пациента позво+ лит преодолеть иммунологическую мимикрию ви+ руса, нарушить упаковку поверхностного антигена, экспонировать его константные эпитопы и обеспе+ чить возможность ликвидации инфекции ВИЧ не+ посредственно иммунной системой пациента. Протеолитические абзимы, по мнению Paul S. с соавторами и Gololobov G. с соавторами
    Exact
    [18, 34]
    Suffix
    , могли бы вообще стать перспективными молекуляр+ но+клиническими инструментами в диагностике и лечении целого ряда заболеваний, участвуя в фор+ мировании пассивного иммунитета за счет реали+ зации в организме пациента собственного функци+ Рис.2.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    9273
    Prefix
    В пользу выс+ казанного предположения относительно участия абзимов в формировании пассивного иммунитета свидетельствуют данные ряда исследователей, про+ демонстрировавшие возможность аутоАТ детей пер+ вых двух лет жизни не только специфически связы+ вать, но и гидролизовать как клетки патогенных воз+ будителей, так и инфицированные клетки+мишени
    Exact
    [19, 34]
    Suffix
    . В настоящее время весьма интенсивно обсужда+ ется возможность принудительного стимулирова+ ния В+лимфоцитов к синтезу и секреции каталити+ ческих аутоАТ с заданным дизайном, что найдет са+ мое широкое применение в клинической практике для лечения и профилактики аутоиммунных и ви+ русных заболеваний, имеющих колоссальное соци+ альное значение.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    10813
    Prefix
    Так, максимальный уровень цитотоксического эффекта ДНК+абзимов отмечен у больных с 3+й сте+ пенью активности СКВ, имеющих верхние значения по количественной шкале признаков SLEDAI и вы+ раженную картину иммунопатологических сдвигов
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . Наоборот, минимальные значения уровня аб+ зимоопосредуемой цитотоксичности обнаружены среди больных с 1+й степенью активности заболе+ вания и стертой картиной иммунопатологии. ДНК+ абзимы, полученные из крови больных РА, прояв+ ляли в отношении клеток+мишеней заметно мень+ шую цитотоксичность, а абзимы от больных с сис+ темной склеродермией цитотоксических свойств вообще были лишены, что свидете
    (check this in PDF content)

  12. Start
    11411
    Prefix
    больных РА, прояв+ ляли в отношении клеток+мишеней заметно мень+ шую цитотоксичность, а абзимы от больных с сис+ темной склеродермией цитотоксических свойств вообще были лишены, что свидетельствовало о до+ минирующей роли ДНК+абзимов в патогенезе тех групп заболеваний, при которых семейство ДНК+ связывающих аутоАТ с различными уровнями спе+ цифичности и функциональности играет ключевую роль
    Exact
    [6, 7]
    Suffix
    . Было установлено существование, по меньшей мере, двух различных механизмов реализации цито+ токсического потенциала ДНК+абзимов (рис. 3) – путем апоптоза и путем прямого цитотоксического Связывание антител с клеточной поверхностью ПроникновениеПроникновение абзимовабзимовв ядро и прямаяв ядро и прямая каталитическаякаталитическая атака на геном атака на геном Fas-рецепторFas-рецептор РецепторРе
    (check this in PDF content)

  13. Start
    12348
    Prefix
    Механизмы реализации цитотоксического потенциала ДНК?абзимов Опухоль Абзим Неактивный prodrug Цитотокси ческий агент Опухолевоассоциированная антигенная детерминанта эффекта на клетку+мишень, причем характер тако+ го эффекта полностью опровергал сделанное ранее предположение об участии в опосредуемых ДНК+ абзимами механизмах цитотоксичности комплемен+ та
    Exact
    [20, 21]
    Suffix
    . Известно, что апоптотические клетки у больных СКВ и РА + это основные мишени для цитотокси+ ческого действия анти+ДНК аутоАТ [8, 9, 30, 39], в связи с чем перекрестно+реагирующие с апоптоти+ ческими клетками ДНК+абзимы могут вызывать деградацию этих клеток и, как итог, провоцировать развитие ряда клинических синдромов – в случае кросс+реактивности с эндотелием клубочков и со+ судистого русла дер
    (check this in PDF content)

  14. Start
    12480
    Prefix
    Цитотокси ческий агент Опухолевоассоциированная антигенная детерминанта эффекта на клетку+мишень, причем характер тако+ го эффекта полностью опровергал сделанное ранее предположение об участии в опосредуемых ДНК+ абзимами механизмах цитотоксичности комплемен+ та [20, 21]. Известно, что апоптотические клетки у больных СКВ и РА + это основные мишени для цитотокси+ ческого действия анти+ДНК аутоАТ
    Exact
    [8, 9, 30, 39]
    Suffix
    , в связи с чем перекрестно+реагирующие с апоптоти+ ческими клетками ДНК+абзимы могут вызывать деградацию этих клеток и, как итог, провоцировать развитие ряда клинических синдромов – в случае кросс+реактивности с эндотелием клубочков и со+ судистого русла дермы у больных СКВ – формиро+ вание люпус+нефрита и кожного синдрома, а в слу+ чае кросс+реактивности с антигенами синовиальной оболочки сустав
    (check this in PDF content)

  15. Start
    12936
    Prefix
    клетками ДНК+абзимы могут вызывать деградацию этих клеток и, как итог, провоцировать развитие ряда клинических синдромов – в случае кросс+реактивности с эндотелием клубочков и со+ судистого русла дермы у больных СКВ – формиро+ вание люпус+нефрита и кожного синдрома, а в слу+ чае кросс+реактивности с антигенами синовиальной оболочки суставов у больных РА – возникновение суставного синдрома
    Exact
    [14, 21]
    Suffix
    . В пользу первого пред+ положения относительно риска развития нефроти+ ческого синдрома у больных СКВ, серопозитивных по ДНК+абзимам, свидетельствуют данные о том, что у части таких больных в стадии обострения уров+ ни каталитической и цитотоксической активности ДНК+абзимов, а также их титры снижаются, что коррелирует также с уменьшением сывороточной концентрации ДНК+связывающих аутоАТ [4, 5].
    (check this in PDF content)

  16. Start
    13326
    Prefix
    В пользу первого пред+ положения относительно риска развития нефроти+ ческого синдрома у больных СКВ, серопозитивных по ДНК+абзимам, свидетельствуют данные о том, что у части таких больных в стадии обострения уров+ ни каталитической и цитотоксической активности ДНК+абзимов, а также их титры снижаются, что коррелирует также с уменьшением сывороточной концентрации ДНК+связывающих аутоАТ
    Exact
    [4, 5]
    Suffix
    . Не исключено, что определенная квота из таких «ус+ кользающих» от клинициста ДНК+абзимов форми+ рует в почечных клубочках «депо» ДНК+абзимов, участвующих в индукции апоптоза и, соответствен+ но, запуске нефротического процесса и формирова+ нии симптомов люпус+нефрита.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    13802
    Prefix
    Накопленный нами клинический опыт и экспериментальный материал показывают, в частности, что серонегативные в от+ ношении ДНК+абзимов случаи СКВ имеют менее благоприятный прогноз, чем в присутствии таких аутоАТ
    Exact
    [29, 43, 44, 47]
    Suffix
    . Совсем недавно в литературе появились первые сведения о ДНК+гидролизующих аутоАТ у боль+ ных с рассеянным склерозом, при вирусных гепа+ титах В и С, хотя каких+либо данных в отношении клинической ценности ДНК+абзимов при выше+ указанных формах патологии авторы не приводят.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    14275
    Prefix
    аутоАТ у боль+ ных с рассеянным склерозом, при вирусных гепа+ титах В и С, хотя каких+либо данных в отношении клинической ценности ДНК+абзимов при выше+ указанных формах патологии авторы не приводят. Обсуждается также возможность использования ДНК+абзимов в качестве молекулярных зондов и диагностических инструментов в практике ведения больных с грибковыми заболеваниями дыхатель+ ных путей
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Не исключено, что в каталитичес+ кой активности аутоАТ, в частности, ДНК+абзимов запрограммирован, по мнению ряда исследовате+ лей, дополнительный энзиматический ресурс, реа+ лизация которого связана с особыми условиями метаболизма, например, при формировании ауто+ иммунного конфликта, на фоне инфекции или в период беременности.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    14833
    Prefix
    ДНК+гидролизующие аутоАТ, выделенные из мочи больных миеломой, в отличие от обычных для миеломы аутоАТ Бенс+Джонса также цитотоксич+ ны, обнаруживая при этом заметную негативную корреляцию с тяжестью клинической картины за+ болевания
    Exact
    [36, 41]
    Suffix
    . Высокие уровни каталитической и цитотоксической активности ДНК+абзимов, кор+ релирующие с тяжестью заболевания и степенью выраженности клинической симптоматики, уста+ новлены также для ряда заболеваний лимфопроли+ феративной природы, протекающих с формирова+ нием признаков аутоиммунного конфликта.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    18005
    Prefix
    Одно из направлений, развивающихся наиболее динамично, связано с созданием каталитических АТ, способных связывать и разрушать циркулирующие в периферической крови наркотические средства до момента инициализации ими токсических эффек+ тов на нервную и другие системы и ткани
    Exact
    [12, 15, 23, 24, 25]
    Suffix
    . Так, группой Landry D. были получены моноклональные АТ, способные катализировать гидролиз кокаина, причем лечебный эффект таких АТ был неопровержимо доказан на различных экс+ периментальных и клинических моделях, тогда как у АТ, лишенных каталитических свойств, подобный эффект отсутствовал [15, 23, 24, 25].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    18311
    Prefix
    Так, группой Landry D. были получены моноклональные АТ, способные катализировать гидролиз кокаина, причем лечебный эффект таких АТ был неопровержимо доказан на различных экс+ периментальных и клинических моделях, тогда как у АТ, лишенных каталитических свойств, подобный эффект отсутствовал
    Exact
    [15, 23, 24, 25]
    Suffix
    . Авторы этих и более поздних работ и критических обзоров пола+ гают, что моноклональные АТ, обладающие антико+ каиновым каталитическим потенциалом, могут быть использованы как «периферические блокаторы» кокаина для создания лекарственных средств в те+ рапии состояний зависимости от кокаина и его ана+ логов [1, 2].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    18629
    Prefix
    Авторы этих и более поздних работ и критических обзоров пола+ гают, что моноклональные АТ, обладающие антико+ каиновым каталитическим потенциалом, могут быть использованы как «периферические блокаторы» кокаина для создания лекарственных средств в те+ рапии состояний зависимости от кокаина и его ана+ логов
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . Второе направление касается разработки ново+ го поколения лекарственных средств для целей ан+ тимишеневой (сайт+направленной) противоопу+ холевой химиотерапии, в программах которой вместо традиционных бактериальных ферментов+ активаторов (ADEPT, antibody+directed enzyme prodrug therapy), используются абзимы, осуществ+ ляющие активацию лекарственного предшествен+ ника (ADAPT, antibody+directed a
    (check this in PDF content)

  23. Start
    19349
    Prefix
    Новые фармакоконструкции, использующие в своем составе адаптированный для организма человека (humanized) абзим, позво+ лили более эффективно и рационально применять методы prodrug+терапии в комплексном лечении ряда злокачественных новообразований
    Exact
    [40, 46]
    Suffix
    . Интересных результатов в этом плане добились Shabat D. с коллегами, которые, использовав сис+ темы prodrug+абзимотерапии при глиобластомах, продемонстрировали заметный клинический эф+ фект уже к концу первого месяца лечения [40].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    19578
    Prefix
    Интересных результатов в этом плане добились Shabat D. с коллегами, которые, использовав сис+ темы prodrug+абзимотерапии при глиобластомах, продемонстрировали заметный клинический эф+ фект уже к концу первого месяца лечения
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Биоинженерные каталитические АТ с заданной специфичностью и свойствами могли бы вообще стать основой для конструирования лекарствен+ ных средств, способных узнавать опухолевую ткань+мишень и избирательно ее разрушать, ос+ тавляя близлежащие здоровые клетки интактны+ ми [38].
    (check this in PDF content)

  25. Start
    19847
    Prefix
    Биоинженерные каталитические АТ с заданной специфичностью и свойствами могли бы вообще стать основой для конструирования лекарствен+ ных средств, способных узнавать опухолевую ткань+мишень и избирательно ее разрушать, ос+ тавляя близлежащие здоровые клетки интактны+ ми
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Как считают Friboulet A. и соавторы [11, 16, 33], каталитические АТ с терапевтическими функциями, планируемые для использования в современных схе+ мах лечения, должны удовлетворять двум основным критериям – узнавать и связывать клетку или моле+ кулу+мишень и специфически и избирательно свя+ зав осуществлять адекватные функции катализа.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    19888
    Prefix
    Биоинженерные каталитические АТ с заданной специфичностью и свойствами могли бы вообще стать основой для конструирования лекарствен+ ных средств, способных узнавать опухолевую ткань+мишень и избирательно ее разрушать, ос+ тавляя близлежащие здоровые клетки интактны+ ми [38]. Как считают Friboulet A. и соавторы
    Exact
    [11, 16, 33]
    Suffix
    , каталитические АТ с терапевтическими функциями, планируемые для использования в современных схе+ мах лечения, должны удовлетворять двум основным критериям – узнавать и связывать клетку или моле+ кулу+мишень и специфически и избирательно свя+ зав осуществлять адекватные функции катализа.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    20477
    Prefix
    В этом плане следует отметить группу исследователей, впервые обнаруживших в крови больных гемофили+ ей А+типа (Х+сцепленным рецессивным заболевани+ ем крови с образованием дефектного фактора VIII) аутоАТ к фактору VIII, способных нейтрализовывать этот фактор путем его АТ+опосредованного гидроли+ за
    Exact
    [22]
    Suffix
    . При этом на примере гемофилии была проде+ монстрирована прямая корреляция между уровнем гидролиза циркулирующей в крови пациентов моле+ кулы+мишени (фактора VIII) и ухудшением клини+ ческой картины заболевания в целом.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    21108
    Prefix
    И еще одна область клинической медицины – диабетология – оказалась вовлеченной в процесс разработок нового поколения инсулиновых препа+ ратов на основе протеолитических абзимов, присут+ ствие которых в составе лекарственного средства, по мнению разработчиков, может внести весомый вклад в решение проблемы контролируемого по+ ступления инсулина к тканям
    Exact
    [48]
    Suffix
    . Среди базовых задач нового направления, рас+ крывающего принципиально новые перспективы в лечебно+диагностической практике, следует отме+ тить: 1. Исследование частоты встречаемости и уров+ ней каталитической активности абзимов при раз+ личных заболеваниях аутоиммунной, инфекцион+ ной и опухолевой природы; 2.
    (check this in PDF content)