The 29 reference contexts in paper V. Zorina N., N. Trofimenko A., S. Arkhipova V., R. Zorina M., N. Zorin A., В. Зорина Н., Н. Трофименко А., С. Архипова В., Р. Зорина М., Н. Зорин А. (2014) “КОМПЛЕКСЫ АЛЬФА-2-МАКРОГЛОБУЛИНА С АНТИТЕЛАМИ КЛАССА IGG, ПЛАЗМИНОМ И ИХ ВЗАИМОСВЯЗЬ С ДРУГИМИ ФАКТОРАМИ ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА ПРИ РАЗВИТИИ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА // ALPHA–2–MACROGLOBULIN COMPLEXES WITH IGG ANTIBODIES, PLASMIN, AND THEIR INTERRELATION WITH OTHER FACTORS OF HUMORAL IMMUNITY DURING THE DEVELOPMENT OF RHEUMATOID ARTHRITIS” / spz:neicon:mimmun:y:2005:i:6:p:557-562

  1. Start
    4521
    Prefix
    Immunol., 2005, vol.7, No 5)6, pp 557) 562) Введение Ревматоидный артрит (РА) $ это хроническое си$ стемное аутоиммунное заболевание с неизвестной этиологией, сопровождающееся разрушением сус$ тавных хрящей и костных тканей
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Аутореактив$ ность, вне всякого сомнения, играет ведущую роль в патогенезе РА. Однако единичный антиген либо от$ дельная иммунная реакция не может быть ответ$ ственной за развитие РА. Таким образом, РА явля$ ется клиническим проявлением перехода всей им$ мунной системы из нормального в патологическое состояние, и сопровождается различными иммуно$ логическими процессами, которые могут возникать к
    (check this in PDF content)

  2. Start
    4963
    Prefix
    Таким образом, РА явля$ ется клиническим проявлением перехода всей им$ мунной системы из нормального в патологическое состояние, и сопровождается различными иммуно$ логическими процессами, которые могут возникать как параллельно, так и в виде каскадных реакций
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Например, одним из факторов, участвующих в раз$ витии РА считается Fcγ IIIA рецептор (CD16), экс$ прессируемый на поверхности макрофагов. Селек$ тивное связывание IgG молекул данным рецептором стимулирует синтез макрофагами таких цитокинов, как TNFα, IL$1 и IL$6, которые в свою очередь уча$ ствуют в модуляции симптомов РА [11].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    5285
    Prefix
    Например, одним из факторов, участвующих в раз$ витии РА считается Fcγ IIIA рецептор (CD16), экс$ прессируемый на поверхности макрофагов. Селек$ тивное связывание IgG молекул данным рецептором стимулирует синтез макрофагами таких цитокинов, как TNFα, IL$1 и IL$6, которые в свою очередь уча$ ствуют в модуляции симптомов РА
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Альфа$2$ макроглобулин (МГ), белок крови и многих других биожидкостей всех позвоночных, способный реаги$ ровать практически со всеми эндогенными протеи$ назами, многими экзогенными энзимами [3, 13] и признающийся рядом авторов как древнее и эволю$ ционно консервативное звено врожденного иммуни$ тета [7], тоже принимает самое активное участие в развитии РА.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    5477
    Prefix
    Селек$ тивное связывание IgG молекул данным рецептором стимулирует синтез макрофагами таких цитокинов, как TNFα, IL$1 и IL$6, которые в свою очередь уча$ ствуют в модуляции симптомов РА [11]. Альфа$2$ макроглобулин (МГ), белок крови и многих других биожидкостей всех позвоночных, способный реаги$ ровать практически со всеми эндогенными протеи$ назами, многими экзогенными энзимами
    Exact
    [3, 13]
    Suffix
    и признающийся рядом авторов как древнее и эволю$ ционно консервативное звено врожденного иммуни$ тета [7], тоже принимает самое активное участие в развитии РА. Показано, что нарушение баланса про$ теиназы – ингибиторы протеиназ играет существен$ ную роль в разрушении тканей при РА [18] и что при возникновении ревматических заболеваний зафик$ сирован анормально высокий уровень активации плазминог
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5585
    Prefix
    Альфа$2$ макроглобулин (МГ), белок крови и многих других биожидкостей всех позвоночных, способный реаги$ ровать практически со всеми эндогенными протеи$ назами, многими экзогенными энзимами [3, 13] и признающийся рядом авторов как древнее и эволю$ ционно консервативное звено врожденного иммуни$ тета
    Exact
    [7]
    Suffix
    , тоже принимает самое активное участие в развитии РА. Показано, что нарушение баланса про$ теиназы – ингибиторы протеиназ играет существен$ ную роль в разрушении тканей при РА [18] и что при возникновении ревматических заболеваний зафик$ сирован анормально высокий уровень активации плазминогена [10].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5762
    Prefix
    , способный реаги$ ровать практически со всеми эндогенными протеи$ назами, многими экзогенными энзимами [3, 13] и признающийся рядом авторов как древнее и эволю$ ционно консервативное звено врожденного иммуни$ тета [7], тоже принимает самое активное участие в развитии РА. Показано, что нарушение баланса про$ теиназы – ингибиторы протеиназ играет существен$ ную роль в разрушении тканей при РА
    Exact
    [18]
    Suffix
    и что при возникновении ревматических заболеваний зафик$ сирован анормально высокий уровень активации плазминогена [10]. В то же время МГ, являющийся наиболее быстро реагирующим ингибитором плаз$ мина, при РА часто оказывается поврежденным су$ пероксидными анионами [14, 18].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5879
    Prefix
    Показано, что нарушение баланса про$ теиназы – ингибиторы протеиназ играет существен$ ную роль в разрушении тканей при РА [18] и что при возникновении ревматических заболеваний зафик$ сирован анормально высокий уровень активации плазминогена
    Exact
    [10]
    Suffix
    . В то же время МГ, являющийся наиболее быстро реагирующим ингибитором плаз$ мина, при РА часто оказывается поврежденным су$ пероксидными анионами [14, 18]. Данная повреж$ денная форма МГ в комплексе с плазмином облада$ ет значительно сниженной способностью к утилиза$ ции и надолго остается в циркуляции, что отражает$ ся на повышении концентрации комплексов МГ$ПЛ в крови и синовиальной жидкости пр
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6027
    Prefix
    Показано, что нарушение баланса про$ теиназы – ингибиторы протеиназ играет существен$ ную роль в разрушении тканей при РА [18] и что при возникновении ревматических заболеваний зафик$ сирован анормально высокий уровень активации плазминогена [10]. В то же время МГ, являющийся наиболее быстро реагирующим ингибитором плаз$ мина, при РА часто оказывается поврежденным су$ пероксидными анионами
    Exact
    [14, 18]
    Suffix
    . Данная повреж$ денная форма МГ в комплексе с плазмином облада$ ет значительно сниженной способностью к утилиза$ ции и надолго остается в циркуляции, что отражает$ ся на повышении концентрации комплексов МГ$ПЛ в крови и синовиальной жидкости при РА [15].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6280
    Prefix
    Данная повреж$ денная форма МГ в комплексе с плазмином облада$ ет значительно сниженной способностью к утилиза$ ции и надолго остается в циркуляции, что отражает$ ся на повышении концентрации комплексов МГ$ПЛ в крови и синовиальной жидкости при РА
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Ин$ тересно отметить, что именно комплекс МГ$протеи$ наза является основным, а в некоторых случаях и единственным переносчиком факторов роста и про$ воспалительных цитокинов [4, 8]. В этой связи ин$ тересным представляется изучение возможности формирования аутоантител на подобную поврежден$ ную форму МГ при РА и исследование взаимосвязи данных аутоантител с другими белками, участвую$ щими в выше
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6456
    Prefix
    в комплексе с плазмином облада$ ет значительно сниженной способностью к утилиза$ ции и надолго остается в циркуляции, что отражает$ ся на повышении концентрации комплексов МГ$ПЛ в крови и синовиальной жидкости при РА [15]. Ин$ тересно отметить, что именно комплекс МГ$протеи$ наза является основным, а в некоторых случаях и единственным переносчиком факторов роста и про$ воспалительных цитокинов
    Exact
    [4, 8]
    Suffix
    . В этой связи ин$ тересным представляется изучение возможности формирования аутоантител на подобную поврежден$ ную форму МГ при РА и исследование взаимосвязи данных аутоантител с другими белками, участвую$ щими в вышеперечисленных реакциях.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6968
    Prefix
    Для достижения поставленной цели мы изучи$ ли содержание в сыворотке комплексов МГ$IgG, учитывая, что использованный нами метод позво$ ляет определить прежде всего аутоантитела к дан$ ному белку (содержание противоуглеводных ауто$ антител в общем пуле МГ$IgG не превышает 30%
    Exact
    [1]
    Suffix
    ). Кроме того, мы исследовали взаимосвязь дан$ ных комплексов с уровнями МГ$ПЛ комплексов и общими концентрациями МГ, IgG, плазмина (ПЛ), TNFα, IL$1β, IL$6 у пациентов с верифицирован$ ным диагнозом ревматоидный артрит.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    7960
    Prefix
    Средний возраст больных колебался в преде$ лах 45$60 лет и был примерно одинаковым во всех исследованных группах. Пациенты с РА были раз$ делены на 3 группы по степеням активности заболе$ вания, согласно рабочей классификации
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Учиты$ вались такие показатели как утренняя скованность, гипертермия, содержание С$реактивного белка (СРБ), СОЭ и гамма$глобулинов. Кроме того, мы учитывали боль по шкале ВАШ и число задейство$ ванных суставов.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8744
    Prefix
    Во все группы боль$ ных входили как женщины, так и мужчины, пример$ но в одинаковом соотношении (3:1). Забор сыворот$ ки крови осуществлялся при обострении заболева$ ния, до лечения. Альфа$2$макроглобулин и плазмин определяли методом ракетного иммуноэлектрофореза
    Exact
    [2]
    Suffix
    . IgG определяли иммунотурбидиметрическим методом, с использованием реактивов и калибрато$ ра Spinreact (Испания). Концентрации IL$1β, IL$6 и TNFα определяли методом твердофазного иммуноферментного анали$ за с использованием коммерческих тест$систем (ProCon, Россия).
    (check this in PDF content)

  14. Start
    9085
    Prefix
    Концентрации IL$1β, IL$6 и TNFα определяли методом твердофазного иммуноферментного анали$ за с использованием коммерческих тест$систем (ProCon, Россия). Иммуноферментный анализ использовался и для количественного определения МГ$IgG
    Exact
    [1, 5]
    Suffix
    , однако, в отличие от оригинальной методики мы использова$ ли разведения образцов не в 2, а в 40 раз, вследствие предполагаемо высокого уровня аутоантител при РА. Кроме того, мы использовали внешнюю калибровку, где в качестве первичных антител служили высоко$ очищенные антитела против IgG человека в разведе$ нии до 10 мг/л, а в качестве калибратора – высоко$ очищенный IgG в девятиступенчатом разв
    (check this in PDF content)

  15. Start
    9682
    Prefix
    , где в качестве первичных антител служили высоко$ очищенные антитела против IgG человека в разведе$ нии до 10 мг/л, а в качестве калибратора – высоко$ очищенный IgG в девятиступенчатом разведении от 1,25 мкг/мл. В качестве вторичных антител как для образцов, так и для калибровки использовался ко$ ньюгат Fc фрагментов IgG с пероксидазой хрена, изготовленный согласно описанной ранее методике
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Разница фоновых значений между калибровкой и опытными образцами исключалась путем матема$ тического пересчета. Аналогичным образом определялся уровень ком$ плексов МГ$ПЛ. В качестве первичных антител ис$ пользовались высокоочищенные антитела к плазми$ ну (ПЛ), а в качестве вторичных – коньюгат анти$ тел к человеческому альфа$2$макроглобулину (МГ) с пероксидазой хрена, приготовленный аналогично в
    (check this in PDF content)

  16. Start
    10675
    Prefix
    Остальные детали методики, включая разведение образцов, удаление разницы фоновых значений между калибровкой и опытны$ ми образцами и проявление реакции 2Н серной кис$ лотой были аналогичны с описанной ранее методи$ кой количественного определения МГ$IgG
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Спе$ цифичность обеих методик соответствовала обще$ принятым нормам для коммерческих тест$систем. Уровень РФ$IgM измерялся в оптических едини$ цах методом иммуноферментного анализа при ис$ пользовании реактивов, предоставленных Вектор$ Бест (Россия).
    (check this in PDF content)

  17. Start
    17530
    Prefix
    Чрезвычайно высокий уровень корреляции концентрации комплексов МГ$IgG и уровней МГ$ПЛ, выявленный при нашем исследо$ вании, позволяет выдвинуть следующее предполо$ жение о роли МГ$IgG в иммунном ответе. Известно, что МГ, после связывания с протеина$ зами, приобретает не только возможность связывать дополнительные регуляторные субстанции
    Exact
    [8]
    Suffix
    , но и очень короткий период полувыведения (не более 5 мин) образованных комплексов из циркуляции [13]. Однако определенная часть комплексов МГ$ПЛ все же остается в циркуляции, как в норме, так и при развитии различных патологий [8, 15].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    17628
    Prefix
    Известно, что МГ, после связывания с протеина$ зами, приобретает не только возможность связывать дополнительные регуляторные субстанции [8], но и очень короткий период полувыведения (не более 5 мин) образованных комплексов из циркуляции
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Однако определенная часть комплексов МГ$ПЛ все же остается в циркуляции, как в норме, так и при развитии различных патологий [8, 15]. Показано, что уровень МГ$ПЛ в сыворотке крови повышается при сепсисе, эмфиземе, периодонтите, ревматоидном ар$ трите и некоторых других воспалительных заболе$ ваниях [18].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    17757
    Prefix
    Известно, что МГ, после связывания с протеина$ зами, приобретает не только возможность связывать дополнительные регуляторные субстанции [8], но и очень короткий период полувыведения (не более 5 мин) образованных комплексов из циркуляции [13]. Однако определенная часть комплексов МГ$ПЛ все же остается в циркуляции, как в норме, так и при развитии различных патологий
    Exact
    [8, 15]
    Suffix
    . Показано, что уровень МГ$ПЛ в сыворотке крови повышается при сепсисе, эмфиземе, периодонтите, ревматоидном ар$ трите и некоторых других воспалительных заболе$ ваниях [18]. Этот феномен некоторыми авторами объясняется тем, что молекула макроглобулина, на$ тивная, либо в комплексе с протеиназой, поврежда$ ется супероксидными анионами и гипохлоридопос$ редованными продуктами окисления, образующими$
    (check this in PDF content)

  20. Start
    17928
    Prefix
    Однако определенная часть комплексов МГ$ПЛ все же остается в циркуляции, как в норме, так и при развитии различных патологий [8, 15]. Показано, что уровень МГ$ПЛ в сыворотке крови повышается при сепсисе, эмфиземе, периодонтите, ревматоидном ар$ трите и некоторых других воспалительных заболе$ ваниях
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Этот феномен некоторыми авторами объясняется тем, что молекула макроглобулина, на$ тивная, либо в комплексе с протеиназой, поврежда$ ется супероксидными анионами и гипохлоридопос$ редованными продуктами окисления, образующими$ ся при активации нейтрофилов во время острого воспаления [14].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    18212
    Prefix
    Этот феномен некоторыми авторами объясняется тем, что молекула макроглобулина, на$ тивная, либо в комплексе с протеиназой, поврежда$ ется супероксидными анионами и гипохлоридопос$ редованными продуктами окисления, образующими$ ся при активации нейтрофилов во время острого воспаления
    Exact
    [14]
    Suffix
    . По крайней мере, установлено, что МГ, выделенный из синовиальной жидкости при ревматоидном артрите, сильно окислен и обладает сниженной функциональной активностью [19]. Та$ кая поврежденная молекула МГ обладает не только сниженной способностью ингибировать протеиназы, но и низкой аффинностью к LRP $ специфическому рецептору МГ [17].
    (check this in PDF content)

  22. Start
    18378
    Prefix
    молекула макроглобулина, на$ тивная, либо в комплексе с протеиназой, поврежда$ ется супероксидными анионами и гипохлоридопос$ редованными продуктами окисления, образующими$ ся при активации нейтрофилов во время острого воспаления [14]. По крайней мере, установлено, что МГ, выделенный из синовиальной жидкости при ревматоидном артрите, сильно окислен и обладает сниженной функциональной активностью
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Та$ кая поврежденная молекула МГ обладает не только сниженной способностью ингибировать протеиназы, но и низкой аффинностью к LRP $ специфическому рецептору МГ [17]. В то же время показано, что по$ добное окисление ни в коей мере не влияет на спо$ собность МГ связываться с сигнальными Fc рецеп$ торами и запускать активацию макрофагов [17].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    18540
    Prefix
    По крайней мере, установлено, что МГ, выделенный из синовиальной жидкости при ревматоидном артрите, сильно окислен и обладает сниженной функциональной активностью [19]. Та$ кая поврежденная молекула МГ обладает не только сниженной способностью ингибировать протеиназы, но и низкой аффинностью к LRP $ специфическому рецептору МГ
    Exact
    [17]
    Suffix
    . В то же время показано, что по$ добное окисление ни в коей мере не влияет на спо$ собность МГ связываться с сигнальными Fc рецеп$ торами и запускать активацию макрофагов [17]. Более того, экспрессия МГ сигнальных рецепторов усиливается в культурах синовиальных фиброблас$ тов, полученных от пациентов с ревматоидным арт$ ритом, по сравнению с контролем [12].
    (check this in PDF content)

  24. Start
    18713
    Prefix
    Та$ кая поврежденная молекула МГ обладает не только сниженной способностью ингибировать протеиназы, но и низкой аффинностью к LRP $ специфическому рецептору МГ [17]. В то же время показано, что по$ добное окисление ни в коей мере не влияет на спо$ собность МГ связываться с сигнальными Fc рецеп$ торами и запускать активацию макрофагов
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Более того, экспрессия МГ сигнальных рецепторов усиливается в культурах синовиальных фиброблас$ тов, полученных от пациентов с ревматоидным арт$ ритом, по сравнению с контролем [12]. Таким обра$ зом, мы считаем, что антитела к молекуле МГ и об$ разуемые МГ$IgG комплексы являются звеном ран$ него иммунного ответа на инвазию внешнего пато$ гена, либо избыточную пролиферацию собственных клеток.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    18947
    Prefix
    В то же время показано, что по$ добное окисление ни в коей мере не влияет на спо$ собность МГ связываться с сигнальными Fc рецеп$ торами и запускать активацию макрофагов [17]. Более того, экспрессия МГ сигнальных рецепторов усиливается в культурах синовиальных фиброблас$ тов, полученных от пациентов с ревматоидным арт$ ритом, по сравнению с контролем
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Таким обра$ зом, мы считаем, что антитела к молекуле МГ и об$ разуемые МГ$IgG комплексы являются звеном ран$ него иммунного ответа на инвазию внешнего пато$ гена, либо избыточную пролиферацию собственных клеток.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    20099
    Prefix
    Однако развитие данного неспецифического ме$ ханизма может иметь весьма неприятные послед$ ствия для людей с врожденными дефектами синтеза МГ. Показано, что вариации гена МГ связаны со сте$ пенью тяжести РА, а носители генотипа с делеция$ ми гена, кодирующего МГ относятся к группе риска развития раннего активного и тяжелого РА
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Мы предполагаем, что накопление комплексов МГ$IgG при каком$либо серьезном либо длительном инфек$ ционном заболевании у людей с врожденным дефек$ том синтеза МГ приводит избыточному накоплению вышеупомянутых комплексов в циркуляции.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    21525
    Prefix
    , приводит не только к активации макрофагов и последующему синтезу провоспалительных цитоки$ нов, но и к определенной задержке в утилизации транспортируемых МГ цитокинов, с последующим накоплением последних в циркуляции. Отсутствие корреляций между комплексами МГ$IgG либо МГ$ ПЛ и изученными цитокинами может быть объяс$ нено тем, что молекула МГ может связывать несколь$ ко цитокинов одновременно
    Exact
    [4, 8]
    Suffix
    , а также тем, что в циркуляции одновременно присутствуют как нор$ мальные молекулы МГ с быстрым периодом полу$ выведения, так и длительно циркулирующие по$ врежденные формы. Отсутствие стопроцентной кор$ реляции между МГ$IgG и МГ$ПЛ и несколько боль$ шая, по сравнению с уровнями МГ$IgG концентра$ ция МГ$ПЛ в норме, при РеА и 1 ст РА подтвержда$ ет это предположение.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    22250
    Prefix
    Во$ первых, эти крупные иммунокомплексы (ведь в их составе дополнительно могут быть и цитокины) мо$ гут осаждаться на тканях мишенях. Частично сохра$ ненная литическая активность плазмина в составе комплексов (молекула МГ никогда не ингибирует связанные протеиназы полностью
    Exact
    [13]
    Suffix
    ) приводит к повреждению клеток микроокружения, а цитокины активируют специфический клеточный иммунный ответ. Гибель клеток и выброс их содержимого при$ водит не только к дополнительному образованию дефектных форм МГ в зоне воспаления, но и к обра$ зованию аутоантител на ранее недоступные антиге$ ны.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    22701
    Prefix
    Гибель клеток и выброс их содержимого при$ водит не только к дополнительному образованию дефектных форм МГ в зоне воспаления, но и к обра$ зованию аутоантител на ранее недоступные антиге$ ны. Показательно, что в отличие от МГ$IgG комп$ лексов, значительное накопление РФ$IgМ обычно наблюдается только через полгода, а то и год, после инициации РА
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Таким образом, процесс прини$ мает формы каскадного развития с последующим расширением зоны поражения и увеличением коли$ чества очагов, благодаря все большему увеличению повреждающих МГ$IgG и других агентов в цирку$ ляции.
    (check this in PDF content)