The 27 reference contexts in paper V. Lyashenko A., D. Goldshtein V., A. Rzhaninova A., В. Ляшенко А., Д. Гольдштейн В., А. Ржанинова А. (2014) “ВОЗДЕЙСТВИЕ СТВОЛОВЫХ КЛЕТОК НА РАННИЕ ЭТАПЫ ФОРМИРОВАНИЯ ТРАНСПЛАНТАЦИОННОГО ИММУНИТЕТА // THE INFLUENCE OF STEM CELLS ON EARLY STAGES OF THE GRAFT IMMUNITY” / spz:neicon:mimmun:y:2005:i:6:p:489-494

  1. Start
    3151
    Prefix
    Обзоры В настоящее время трансплантация стволовых клеток (СК) превратилась в достаточно широкую клиническую область, в которой одной из проблем является совместимость перевиваемых клеток и тка$ ней реципиента. В последние годы, многие клинические и экспе$ риментальные работы
    Exact
    [23, 24]
    Suffix
    посвящены транс$ плантации мезенхимальных (МСК) и близких к ним по свойствам стромальных стволовых клеток (ССК) – аллогенных или аутологичных. Ещё одна разно$ видность трансплантируемых клеток – кроветвор$ ные (КСК), несущие маркёр – CD34 [26, 29, 30].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3394
    Prefix
    В последние годы, многие клинические и экспе$ риментальные работы [23, 24] посвящены транс$ плантации мезенхимальных (МСК) и близких к ним по свойствам стромальных стволовых клеток (ССК) – аллогенных или аутологичных. Ещё одна разно$ видность трансплантируемых клеток – кроветвор$ ные (КСК), несущие маркёр – CD34
    Exact
    [26, 29, 30]
    Suffix
    . Они часто используются для реципиентов, перенесших предварительное облучение или интенсивную имму$ нодепрессивную терапию. Все перечисленные разно$ видности СК могут быть получены из костного моз$ га, некоторых других органов или циркулирующей крови доноров.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3739
    Prefix
    Все перечисленные разно$ видности СК могут быть получены из костного моз$ га, некоторых других органов или циркулирующей крови доноров. Одна из причин давно установленного высоко$ го уровня приживления аллогенных СК
    Exact
    [2, 7]
    Suffix
    – ис$ но, МСК распознают лимфоциты помимо активнос$ ти антиген распознающего рецептора Т$лимфоци$ тов (TCR). В других исследованиях было отмечено, что лим$ фоциты крови аллогенного организма могут распоз$ навать облучённые, «чужие» МСК (однонаправлен$ ная MLR), но их ответ оказывается слабым, как бы подавленным [1, 6, 25, 35].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4113
    Prefix
    В других исследованиях было отмечено, что лим$ фоциты крови аллогенного организма могут распоз$ навать облучённые, «чужие» МСК (однонаправлен$ ная MLR), но их ответ оказывается слабым, как бы подавленным
    Exact
    [1, 6, 25, 35]
    Suffix
    . При работе с системой MLR, содержащей стро$ мальные клетки костного мозга человека и мононук$ леары крови аллогенного донора [35], лимфоциты не размножались, «не распознавали» чужеродность СК. Кроме того, стромальные СК оказывали подавляю$ щее действие на пролиферацию лимфоцитов, акти$ вированных моноклональными антителами, специ$ фичными относительно маркёров CD3 и CD28.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4251
    Prefix
    В других исследованиях было отмечено, что лим$ фоциты крови аллогенного организма могут распоз$ навать облучённые, «чужие» МСК (однонаправлен$ ная MLR), но их ответ оказывается слабым, как бы подавленным [1, 6, 25, 35]. При работе с системой MLR, содержащей стро$ мальные клетки костного мозга человека и мононук$ леары крови аллогенного донора
    Exact
    [35]
    Suffix
    , лимфоциты не размножались, «не распознавали» чужеродность СК. Кроме того, стромальные СК оказывали подавляю$ щее действие на пролиферацию лимфоцитов, акти$ вированных моноклональными антителами, специ$ фичными относительно маркёров CD3 и CD28.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4854
    Prefix
    Ав$ торы воспроизводили указанный феномен, исполь$ зуя также вместо живых СК среду их культивирова$ ния, но попытки выделить из этой среды «ингиби$ рующий» фактор в чистом виде пока что не описа$ ны. Далее было установлено, что СК способны «за$ щищаться» от специфического клона аллогенных цитотоксических лимфоцитов в системе «вето$эф$ фекта». В данной серии опытов
    Exact
    [22]
    Suffix
    лимфоциты крови человека инкубировали с облучёнными ал$ логенными клетками в течении 5 суток. При этом в культуре накапливались цитотоксические Т$лим$ фоциты, которые определяли по способности раз$ рушать соответствующие аллогенные лимфоциты, подвергнутые воздействию ФГА и нагруженные Cr51.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5641
    Prefix
    Авторы подчёркивают, что активные МСК могут быть аллогенными относительно цитотоксических Т$лимфоцитов или клеток$мишеней, т.е. эффект торможения был иммунологически не специфичен. Можно предположить, что вето$подобный эффект проявляется in vivo после трансплантации СК, пре$ дохраняя трансплантат от эффекторных Т$лимфо$ цитов
    Exact
    [6, 22]
    Suffix
    . В связи с изложенными данными, возникает вопрос о том, как воздействуют трансплантирован$ ные СК на функции иммунной системы реципи$ ентов. Возможно ли неспецифическое подавление клонообразования, в основе которого лежит раз$ множение активированных Т$лимфоцитов?
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6558
    Prefix
    Было отмечено, что динамика восста$ новления функций иммунной системы сходна для ходное отсутствие на поверхности этих мало диф$ ференцированных клеток белков HLA$системы ги$ стосовместимости, благодаря которому чужерод$ ность клеток слабо или не распознаётся лимфоци$ тами реципиента. Однако упомянутые белки по$ являются, например, на поверхности МСК после воздействия на них IFNγ
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Даже эмбриональ$ ные клетки, трансплантируемые в качестве КСК, начинают экспрессировать HLA белки в процессе дифференцировки [12]. При трансплантации КСК костного мозга облучённым реципиентам нередко наблюдается развитие реакции трансплантат про$ тив хозяина (РТПХ), что свидетельствует о дос$ таточной иммунной компетентности перевивае$ мых клеток [10, 34, 37].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6686
    Prefix
    Однако упомянутые белки по$ являются, например, на поверхности МСК после воздействия на них IFNγ [19]. Даже эмбриональ$ ные клетки, трансплантируемые в качестве КСК, начинают экспрессировать HLA белки в процессе дифференцировки
    Exact
    [12]
    Suffix
    . При трансплантации КСК костного мозга облучённым реципиентам нередко наблюдается развитие реакции трансплантат про$ тив хозяина (РТПХ), что свидетельствует о дос$ таточной иммунной компетентности перевивае$ мых клеток [10, 34, 37].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6905
    Prefix
    При трансплантации КСК костного мозга облучённым реципиентам нередко наблюдается развитие реакции трансплантат про$ тив хозяина (РТПХ), что свидетельствует о дос$ таточной иммунной компетентности перевивае$ мых клеток
    Exact
    [10, 34, 37]
    Suffix
    . Таким образом, «неузна$ ваемость» трансплантированных аллогенных СК нельзя считать абсолютной. В то же время, работы последних лет принесли чрезвычайно интересные сведения о способности не$ которых видов СК подавлять размножение активи$ рованных аллогенных лимфоцитов, препятствуя та$ ким образом образованию клонов, способных атако$ вать трансплантат [1, 7, 17, 34].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7263
    Prefix
    В то же время, работы последних лет принесли чрезвычайно интересные сведения о способности не$ которых видов СК подавлять размножение активи$ рованных аллогенных лимфоцитов, препятствуя та$ ким образом образованию клонов, способных атако$ вать трансплантат
    Exact
    [1, 7, 17, 34]
    Suffix
    . Более того, в присут$ ствии МСК in vitro заметно снижается уровень раз$ множения Т$лимфоцитов, индуцированный извест$ ными митогенами, например, ФГА [6, 18]. Таким образом, МСК, ССК и, возможно, КСК обладают способностью приостанавливать дифференцировку и размножение аллогенных Т$лимфоцитов при пря$ мом контакте с этими клетками.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    7425
    Prefix
    лет принесли чрезвычайно интересные сведения о способности не$ которых видов СК подавлять размножение активи$ рованных аллогенных лимфоцитов, препятствуя та$ ким образом образованию клонов, способных атако$ вать трансплантат [1, 7, 17, 34]. Более того, в присут$ ствии МСК in vitro заметно снижается уровень раз$ множения Т$лимфоцитов, индуцированный извест$ ными митогенами, например, ФГА
    Exact
    [6, 18]
    Suffix
    . Таким образом, МСК, ССК и, возможно, КСК обладают способностью приостанавливать дифференцировку и размножение аллогенных Т$лимфоцитов при пря$ мом контакте с этими клетками. Следует сразу же подчеркнуть то обстоятельство, что сходное по ре$ зультату действие СК могут оказывать и в системах, где мишенью являются аутологичные лимфоциты человека или изологичные – мыши [17, 22], т.е. при отсутствии
    (check this in PDF content)

  13. Start
    7794
    Prefix
    Таким образом, МСК, ССК и, возможно, КСК обладают способностью приостанавливать дифференцировку и размножение аллогенных Т$лимфоцитов при пря$ мом контакте с этими клетками. Следует сразу же подчеркнуть то обстоятельство, что сходное по ре$ зультату действие СК могут оказывать и в системах, где мишенью являются аутологичные лимфоциты человека или изологичные – мыши
    Exact
    [17, 22]
    Suffix
    , т.е. при отсутствии различий в маркёрах гистосовместимос$ ти. Подавляющее (или регуляторное) взаимодей$ ствие СК $ лимфоцит является, таким образом, им$ мунологически не специфичным. В некоторых экс$ периментах упомянутое действие охарактеризовано достаточно подробно.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    8080
    Prefix
    Подавляющее (или регуляторное) взаимодей$ ствие СК $ лимфоцит является, таким образом, им$ мунологически не специфичным. В некоторых экс$ периментах упомянутое действие охарактеризовано достаточно подробно. Так, в работе
    Exact
    [22]
    Suffix
    , выполненной с использовани$ ем лимфоцитов и МСК человека, были выявлены не$ которые характеристики действия МСК при задер$ жке размножения Т$лимфоцитов в присутствии ал$ логенных, облучённых клеток$мишеней (однонап$ равленная реакция размножения смешанных алло$ генных лимфоцитов in vitro (MLR)).
    (check this in PDF content)

  15. Start
    8892
    Prefix
    Очень важно наблюдение, согласно которому иммунорегулирующим действием в данной системе обладают как аутологичные, так и аллогенные отно$ сительно активных лимфоцитов МСК. Следователь$ случаев лечения собственными или аллогенными СК
    Exact
    [6, 33]
    Suffix
    . В обоих случаях восстановление нор$ мальных параметров иммунной системы оказыва$ ется длительным. Чрезвычайно интересны сведе$ ния о неравномерности этого восстановления во времени [3, 4, 16, 30] В первую очередь, нормаль$ ных величин достигает содержание в крови грану$ лоцитов (15$30 дней).
    (check this in PDF content)

  16. Start
    9078
    Prefix
    Следователь$ случаев лечения собственными или аллогенными СК [6, 33]. В обоих случаях восстановление нор$ мальных параметров иммунной системы оказыва$ ется длительным. Чрезвычайно интересны сведе$ ния о неравномерности этого восстановления во времени
    Exact
    [3, 4, 16, 30]
    Suffix
    В первую очередь, нормаль$ ных величин достигает содержание в крови грану$ лоцитов (15$30 дней). Затем – дендритных клеток и NK (несколько месяцев). Уровень В$лимфоци$ тов восстанавливается примерно в течении полу$ года, а общее количества CD3+ Т$клеток остаётся пониженным дольше и восстанавливается диффе$ ренцировано.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    9766
    Prefix
    Вначале формируется пул лимфоци$ тов, несущих антигены CD3+CD8+, затем – гораз$ до позже – пул Т$хелперов CD3+CD4+, необходи$ мых, в частности, для формирования и размноже$ ния клонов В$лимфоцитов, от числа которых за$ висит широта репертуара синтезируемых антител. Восстановление численности клеток CD3+CD4+ завершается в течении второго года после транс$ плантации
    Exact
    [11, 16, 21, 33]
    Suffix
    . Следует подчеркнуть чёткое отставание форми$ рования пула CD4+ лимфоцитов, показанное на де$ сятках наблюдений за реципиентами собственных СК [4]. Можно предположить, что такое отставание обусловлено присутствием избыточного количества СК в тимусе и других лимфоидных органах, ответ$ ственных за формирование новых клонов дифферен$ цированных Т$лимфоцитов.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    9922
    Prefix
    Восстановление численности клеток CD3+CD4+ завершается в течении второго года после транс$ плантации [11, 16, 21, 33]. Следует подчеркнуть чёткое отставание форми$ рования пула CD4+ лимфоцитов, показанное на де$ сятках наблюдений за реципиентами собственных СК
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Можно предположить, что такое отставание обусловлено присутствием избыточного количества СК в тимусе и других лимфоидных органах, ответ$ ственных за формирование новых клонов дифферен$ цированных Т$лимфоцитов.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    10315
    Prefix
    Можно предположить, что такое отставание обусловлено присутствием избыточного количества СК в тимусе и других лимфоидных органах, ответ$ ственных за формирование новых клонов дифферен$ цированных Т$лимфоцитов. Отмечено также, что ко$ личество лимфоцитов крови, способных ответить бласттрансформацией на воздействие митогенов, остаётся пониженным до шестого, девятого месяцев после трансплантации
    Exact
    [27, 34]
    Suffix
    . Пониженными оста$ ются также показатели полноты репертуара клонов Т$лимфоцитов, различающихся между собой строе$ нием лёгкой αβ$цепи TCR. Объём репертуара таких клонов определяли с помощью исследования фрак$ ционного состава пула молекул м$РНК, кодирующих β$цепь TCR [38].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    10586
    Prefix
    Пониженными оста$ ются также показатели полноты репертуара клонов Т$лимфоцитов, различающихся между собой строе$ нием лёгкой αβ$цепи TCR. Объём репертуара таких клонов определяли с помощью исследования фрак$ ционного состава пула молекул м$РНК, кодирующих β$цепь TCR
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Таким образом, было доказано замедление обра$ зования новых клонов Т$лимфоцитов в течение дли$ тельного времени после трансплантации СК. Изло$ женные наблюдения приводят к постановке вопро$ са о том, почему эволюция создала достаточно слож$ ный и многофакторный механизм защиты стволовых клеток от иммунологически активных лимфоцитов.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    11929
    Prefix
    накоплению в организме реципиента аллогенных иммунокомпетентных кле$ ток, удаётся наблюдать развитие устойчивого химе$ ризма $ одновременного наличия в кроветворных органах клеток реципиента и донора СК. Этому со$ стоянию соответствует устойчивая толерантность – в эксперименте на аллогенных мышах кожный лос$ кут у реципиентов СК соответствующей линии не отторгается в течение длительного времени
    Exact
    [15, 28, 32]
    Suffix
    . Но трансплантация аллогенных СК оказывается не единственным иммунологическим аспектом дан$ ной области трансплантологии. Неспецифическая иммунорегуляторная активность аутологичных, как и аллогенных СК позволяет ставить вопрос как о целевом применении СК для воздействия на иммун$ ную систему, так и о риске развития иммунодепрес$ сии в ряде вариантов лечебного использования СК.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    12609
    Prefix
    В настоящее время можно назвать несколько ва$ риантов использования МСК для воздействия на иммунную систему реципиента при аллогенной трансплантации клеток и тканей. 1) Индукция толерантности к ткани трансплан$ тируемой почки посредством параллельного введе$ ния реципиенту клеток костного мозга донора
    Exact
    [9, 20, 36]
    Suffix
    . 2) При трансплантации аллогенных КСК паци$ енту с ранее подавленным кроветворением, т.е. пос$ ле воздействия облучения или цитостатических средств, проводилось дополнительное введение им МСК с целью индуцировать становление толерант$ ности трансплантированных клеток к тканям реци$ пиента.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    12987
    Prefix
    донора [9, 20, 36]. 2) При трансплантации аллогенных КСК паци$ енту с ранее подавленным кроветворением, т.е. пос$ ле воздействия облучения или цитостатических средств, проводилось дополнительное введение им МСК с целью индуцировать становление толерант$ ности трансплантированных клеток к тканям реци$ пиента. Дополнительная трансплантация МСК по$ могала предупредить развитие у реципиента РТПХ
    Exact
    [8, 9, 10, 13]
    Suffix
    . 3) Учитывая способность СК к длительному пре$ быванию в организме реципиента, было предложе$ но использовать аутологичные или аллогенные СК в качестве клеток$носителей для генной терапии [5]. В эксперименте был осуществлён перенос ксеноген$ ного белка неомицин$фосфотрансферазы в организм обезьян резус в составе аутологичных СК костного мозга или же лимфоцитов периферической крови.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    13186
    Prefix
    Дополнительная трансплантация МСК по$ могала предупредить развитие у реципиента РТПХ [8, 9, 10, 13]. 3) Учитывая способность СК к длительному пре$ быванию в организме реципиента, было предложе$ но использовать аутологичные или аллогенные СК в качестве клеток$носителей для генной терапии
    Exact
    [5]
    Suffix
    . В эксперименте был осуществлён перенос ксеноген$ ного белка неомицин$фосфотрансферазы в организм обезьян резус в составе аутологичных СК костного мозга или же лимфоцитов периферической крови. Затем была определена продолжительность сохра$ нения клеток, экспрессирующих названный белок, в организме реципиента.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    13850
    Prefix
    Присутствие в организме СК, экспрессирующих ксеногенный белок, не при$ водило к развитию иммунного ответа против него; трансфецированный ген сохранялся в течении двух лет. Если тот же белок экспрессировался на поверх$ ности лимфоцитов обезьян, в организме реципиен$ та развивался иммунный ответ, и гибель клеток$но$ сителей происходила в течении нескольких недель
    Exact
    [14]
    Suffix
    . В клинике была предпринята удачная попытка лечить SCID (тяжёлый комбинированный иммуно$ дефицит) введением КСК, трансфецированных ге$ ном общей гамма$цепи иммуноглобулинов [31]. Влияние перевиваемых СК на состояние иммун$ ной системы не облучённых реципиентов (людей или животных) изучено недостаточно.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    14050
    Prefix
    Если тот же белок экспрессировался на поверх$ ности лимфоцитов обезьян, в организме реципиен$ та развивался иммунный ответ, и гибель клеток$но$ сителей происходила в течении нескольких недель [14]. В клинике была предпринята удачная попытка лечить SCID (тяжёлый комбинированный иммуно$ дефицит) введением КСК, трансфецированных ге$ ном общей гамма$цепи иммуноглобулинов
    Exact
    [31]
    Suffix
    . Влияние перевиваемых СК на состояние иммун$ ной системы не облучённых реципиентов (людей или животных) изучено недостаточно. Имеется сообще$ ние о повышении чувствительности мышей некото$ рых линий к трансплантации модельной меланомы мышей В$16 в случаях одновременной транспланта$ ции им меланомы и сингенных (В$16) СК костного мозга [8].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    14384
    Prefix
    Имеется сообще$ ние о повышении чувствительности мышей некото$ рых линий к трансплантации модельной меланомы мышей В$16 в случаях одновременной транспланта$ ции им меланомы и сингенных (В$16) СК костного мозга
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Таким образом, была показана возмож$ ность снижения противоопухолевой защиты под влиянием СК. В будущем иммунологический риск клиническо$ го применения различных видов СК, несомненно, будет исследован и минимизирован.
    (check this in PDF content)