The 48 reference contexts in paper D. Kazanskii B., Д. Казанский Б. (2014) “ПРИРОДА АЛЛОГЕННОГО ОТВЕТА // ORIGINS OF ALLOGENEIC RESPONSE” / spz:neicon:mimmun:y:2005:i:6:p:477-488

  1. Start
    6345
    Prefix
    Частоты аллореактивных Т$клеток могут достигать 2$5% всей популяции Т$клеток, тогда как Т$клетки, реагирующие на растворимые или вирус$ ные антигены, обычно составляют один на 10000 в том же самом пуле Т$клеток
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Для объяснения феномена аллореактивности были предложены две модели распознавания алло$ антигена Т$клетками. Модель прямого аллогенного распознавания предполагает взаимодействие Т$кле$ точного рецептора прямо с аллогенной молекулой MHC, связанной с пептидом, происходящим из ал$ логенной антигенпрезентирующей клетки (АПК).
    (check this in PDF content)

  2. Start
    7648
    Prefix
    Реализация такого пути возможна в результате пре$ зентации аллогенных пептидов, происходящих из клеток трансплантата, захваченных путем эндоци$ тоза дендритными клетками реципиента, и после$ дующего кросс$примирования Т$лимфоцитов реци$ пиента
    Exact
    [5, 7, 21]
    Suffix
    . Существуют убедительные свидетельства в пользу того, что оба типа распознавания имеют ме$ сто в ответах на трансплантат. Детальное исследо$ вание соотношения «прямых» и «непрямых» отве$ тов на аллоантигены было проведено Жилем Бе$ нишу с использованием метода ELISPOT, позво$ ляющего определить продукцию цитокинов от$ дельными клетками.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    8335
    Prefix
    В различные временные точ$ ки после пересадки полностью аллогенного транс$ плантата кожи мышей B10.A (KkIkDdLd) реципиен$ там BALB/c (KdIdDdLd) доля индуцированных «не$ прямых» ответов составляла от 1 до 10%. Преобла$ дание «прямых» ответов (98%) сохранялось и во вторичном ответе, который тестировали через 6 недель после отторжения аллотрансплантата
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . В аналогичном исследовании «прямых» и «непря$ мых» ответов клеток CD8+, продуцирующих IFNγ, частоты Т$клеток, распознающих аллоантиген пря$ мо, были выше в 30$60 раз [62]. То, в какой мере тот или иной тип распознавания будет иметь мес$ то, зависит от вида трансплантата, характера анти$ генных различий и доступности костимуляторных лигандов АПК [12, 28].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    8506
    Prefix
    Преобла$ дание «прямых» ответов (98%) сохранялось и во вторичном ответе, который тестировали через 6 недель после отторжения аллотрансплантата [5, 6]. В аналогичном исследовании «прямых» и «непря$ мых» ответов клеток CD8+, продуцирующих IFNγ, частоты Т$клеток, распознающих аллоантиген пря$ мо, были выше в 30$60 раз
    Exact
    [62]
    Suffix
    . То, в какой мере тот или иной тип распознавания будет иметь мес$ то, зависит от вида трансплантата, характера анти$ генных различий и доступности костимуляторных лигандов АПК [12, 28]. Феномен прямого аллогенного распознавания трудно объясним в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировк
    (check this in PDF content)

  5. Start
    8684
    Prefix
    В аналогичном исследовании «прямых» и «непря$ мых» ответов клеток CD8+, продуцирующих IFNγ, частоты Т$клеток, распознающих аллоантиген пря$ мо, были выше в 30$60 раз [62]. То, в какой мере тот или иной тип распознавания будет иметь мес$ то, зависит от вида трансплантата, характера анти$ генных различий и доступности костимуляторных лигандов АПК
    Exact
    [12, 28]
    Suffix
    . Феномен прямого аллогенного распознавания трудно объясним в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировку», направ$ ленную на формирование способности Т$клеточно$ го репертуара распознавать чужеродные антигены только в контексте молекул MHC хозяина.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    9139
    Prefix
    в рамках общепринятой гипотезы онтогенетического происхождения MHC$рестрик$ ции, согласно которой Т$лимфоциты проходят в тимусе «адаптивную дифференцировку», направ$ ленную на формирование способности Т$клеточно$ го репертуара распознавать чужеродные антигены только в контексте молекул MHC хозяина. Хотя экспериментальная основа этой гипотезы суще$ ственно размыта работами последнего десятилетия
    Exact
    [3, 39, 40, 48, 60, 66]
    Suffix
    , она до сих пор разделяется боль$ шинством иммунологов. По всей видимости, имен$ но безоговорочное принятие гипотезы «адаптивной дифференцировки» послужило причиной множе$ ства попыток доказать, что непрямое распознавание является центральным механизмом индукции отве$ та на трансплантат даже тогда, когда донор и реци$ пиент различаются лишь по главным антигенам ги$ стосовместимости и совпадают по
    (check this in PDF content)

  7. Start
    9955
    Prefix
    В подтверждение своей концепции авторы ссылались на ряд работ, показавших, что молекулы MHC класса II мыши и человека часто презентиру$ ют пептиды, происходящие из белков, вовлеченных в процессинг, в том числе, самих молекул MHC клас$ са II
    Exact
    [9, 51, 52]
    Suffix
    . К тому же, в ряде работ был достиг$ нут успех в идентификации пептидов молекул MHC, вовлеченных в непрямое аллогенное распоз$ навание [10, 11, 33]. Для демонстрации «непрямого распознавания» они использовали технику лизиса АПК донора гипотоническим шоком или разруше$ ния ультразвуком и замораживанием/оттаиванием перед их добавлением в MLR, исходя из увереннос$ ти, что таким образом «прямой» путь
    (check this in PDF content)

  8. Start
    10099
    Prefix
    В подтверждение своей концепции авторы ссылались на ряд работ, показавших, что молекулы MHC класса II мыши и человека часто презентиру$ ют пептиды, происходящие из белков, вовлеченных в процессинг, в том числе, самих молекул MHC клас$ са II [9, 51, 52]. К тому же, в ряде работ был достиг$ нут успех в идентификации пептидов молекул MHC, вовлеченных в непрямое аллогенное распоз$ навание
    Exact
    [10, 11, 33]
    Suffix
    . Для демонстрации «непрямого распознавания» они использовали технику лизиса АПК донора гипотоническим шоком или разруше$ ния ультразвуком и замораживанием/оттаиванием перед их добавлением в MLR, исходя из увереннос$ ти, что таким образом «прямой» путь презентации аллоантигена становится невозможным.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    11101
    Prefix
    для под$ тверждения «непрямого» пути – блокадой антите$ лами к презентирующему аллелю MHC, использо$ ванием АПК мышей, дефицитных в экспрессии MHC, или использованием АПК рекомбинантных мышей, экспрессирующих другие презентирующие аллели. Более того, не проводилось фенотипирова$ ние пролиферирующих клеток, исходя из уверенно$ сти, что в такой MLR a priori пролиферируют клет$ ки CD4+
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Для исследования ответов на аллогенные моле$ кулы MHC класса I мы использовали сходную сис$ тему, в которой мышей C57BL/10 (H$2b), иммуни$ зировали клетками мастоцитомы P815 (H$2d), а ре$ стимуляцию в MLR in vitro проводили через 2 меся$ ца нормальными спленоцитами мышей C57BL/10 (H$2b), B10.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    12905
    Prefix
    Они распознавали им$ мунизирующий аллоантиген «прямо», поскольку пролиферативный ответ клеток памяти мышей R101 блокировался антителами к молекуле H$2Kb и не развивался, если в качестве стимуляторов в MLR использовали клетки нокаутов по молекулам TAP и β2$микроглобулина на генетической основе мышей C57BL/6 (H$2b)
    Exact
    [31, 45]
    Suffix
    . Эти результаты подтверж$ даются данными, полученными в исследованиях ответов клеток памяти на мутантные молекулы MHC. Распознавание клетками памяти молекулы H$2Kb нарушается как мутацией в регионе, связы$ вающем пептид (остаток 77 мутанта bm3), так и в регионе, связывающем TCR (остатки 173 и 174 му$ танта bm4), но не мутацией в молекуле MHC класса II (остатки 67, 70 и 71 β$цепи молекулы Ab). [32
    (check this in PDF content)

  11. Start
    13302
    Prefix
    Распознавание клетками памяти молекулы H$2Kb нарушается как мутацией в регионе, связы$ вающем пептид (остаток 77 мутанта bm3), так и в регионе, связывающем TCR (остатки 173 и 174 му$ танта bm4), но не мутацией в молекуле MHC класса II (остатки 67, 70 и 71 β$цепи молекулы Ab).
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Таким образом, даже в условиях, благоприятству$ ющих «непрямому» распознаванию – таких как им$ мунизация клетками аллогенных опухолей, не яв$ ляющимися профессиональными АПК, в иммунном ответе доминируют Т$клетки CD8+, распознающие аллоантиген в соответствии с моделью «прямого аллогенного распознавания». 2.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    13985
    Prefix
    Различные аллельные формы молекул MHC пре$ зентируют различные спектры пептидов эндогенных и экзогенных антигенов. Специфичность и эффек$ тивность связывания молекул MHC с пептидами определяется наличием в структуре пептидов моти$ вов из определенных аминокислотных остатков, несущих якорную функцию
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Таким образом, различные молекулы MHC презентируют Т$лимфо$ цитам различные пептиды одного и того же антиге$ на. Эта закономерность очень важна, поскольку мо$ жет представлять собой альтернативное объяснение и реальную молекулярную основу MHC$рестрик$ ции.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    14985
    Prefix
    Очевидно, что в аллогенном ответе спектры пептидов, презентируемых Т$клет$ кам аллогенными АПК, практически полностью от$ личаются от спектра пептидов, презентируемых соб$ ственными АПК реципиента, обусловливая высо$ кую антигенность аллогенных клеток. Есть работы, показывающие, что аллореактивные Т$клетки могут распознавать детерминанты моле$ кул MHC, не зависящие от связанного пептида
    Exact
    [42, 58]
    Suffix
    . Тем не менее, большинство свидетельств ука$ зывает на то, что пептиднезависимое распознавание является относительно редким событием и что ал$ лореактивные клетки распознают аллогенные моле$ кулы MHC в ассоциации с пептидами, часто с вы$ сокой специфичностью [2, 24, 50].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    15247
    Prefix
    Тем не менее, большинство свидетельств ука$ зывает на то, что пептиднезависимое распознавание является относительно редким событием и что ал$ лореактивные клетки распознают аллогенные моле$ кулы MHC в ассоциации с пептидами, часто с вы$ сокой специфичностью
    Exact
    [2, 24, 50]
    Suffix
    . Зависимость ал$ лореактивных Т$клеток памяти CD8+ от пептидов, связанных с аллогенными молекулами MHC, была выявлена и нами. Клетки памяти CD8+ мышей B10.D2(R101) (KdIdDb), полученные в ответе на клетки тимомы EL4 (KbDb), пролиферируют в MLR в ответе на аллогенные стимуляторы мышей C57BL/ 6 (KbDb) дикого типа, подвергнутые острому тепло$ вому шоку.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    15847
    Prefix
    Пролиферация отсутствует, если в ка$ честве стимуляторов использовать клетки нокаутов по молекулам TAP. Это свидетельствует о зависи$ мости прямого распознавания молекулы H$2Kb на поверхности аллогенной АПК от пептидов, связан$ ных с этой молекулой
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Интересные и убедитель$ ные данные о роли пептидов в аллореактивности были получены в системе “single MHC/peptide”, использующей трансгенных мышей pEα, все моле$ кулы MHC класса II которых представлены инди$ видуальным комплексом молекулы Ab с пептидом AA 52$68 молекулы Eα, а также мышей DM$KO, у которых молекулы класса II связаны с индивиду$ альным пептидом CLIP, происходящим из инвари$ антной
    (check this in PDF content)

  16. Start
    17519
    Prefix
    Вырожденное распознавание пептида и высокая чувствительность к пептидному лиганду являются двумя главными свойствами аллореактивных Т$кле$ ток, которые вносят существенный вклад в силу ал$ логенных ответов
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Таким образом, аллогенный ответ является зависимым от пептидов, связанных с аллогенными молекулами MHC, и значительный процент клонов, активированных аллогенными мо$ лекулами MHC, распознает эти пептиды специфич$ но.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    18592
    Prefix
    Более того, у мышей bm3 с нокаутированным геном TAP клетки CD8+ обра$ зуются в тимусе и в больших количествах накапли$ ваются в периферических лимфоидных органах, что свидетельствует о возможности прохождения пози$ тивной селекции на этой молекуле, хотя ее экспрес$ сия на поверхности клетки нестабильна в отсутствие связанных с ней пептидов
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Группой Сингера было показано, что аллогенное распознавание мо$ лекулы H$2Kb цитотоксическими Т$лимфоцитами может быть подавлено пептидом той же молекулы AA163$174, что свидетельствует о существовании региона для связывания тяжелой цепи молекулы MHC с TCR [53, 54].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    18848
    Prefix
    Группой Сингера было показано, что аллогенное распознавание мо$ лекулы H$2Kb цитотоксическими Т$лимфоцитами может быть подавлено пептидом той же молекулы AA163$174, что свидетельствует о существовании региона для связывания тяжелой цепи молекулы MHC с TCR
    Exact
    [53, 54]
    Suffix
    . Пептиды из C$концевых учас$ тков α$спиралей, не содержащие мотивов для свя$ зывания с молекулами MHC реципиентов B10. D2(R101), тем не менее, вызывают клеточно$опос$ редованную супрессию аллогенного иммунного от$ вета и даже продление жизни аллогенного транс$ плантата кожи после внутривенного введения реци$ пиентам [8].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    19168
    Prefix
    Пептиды из C$концевых учас$ тков α$спиралей, не содержащие мотивов для свя$ зывания с молекулами MHC реципиентов B10. D2(R101), тем не менее, вызывают клеточно$опос$ редованную супрессию аллогенного иммунного от$ вета и даже продление жизни аллогенного транс$ плантата кожи после внутривенного введения реци$ пиентам
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Ряд доказательств взаимодействия TCR с остатками молекул MHC был получен с ис$ пользованием мутантных молекул MHC. Некоторые точечные мутации в боковых α$спиралях молекул MHC не оказывают влияния на спектр связанных с ними пептидов, но, тем не менее, вызывают интен$ сивный аллогенный ответ [18, 22].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    19458
    Prefix
    Ряд доказательств взаимодействия TCR с остатками молекул MHC был получен с ис$ пользованием мутантных молекул MHC. Некоторые точечные мутации в боковых α$спиралях молекул MHC не оказывают влияния на спектр связанных с ними пептидов, но, тем не менее, вызывают интен$ сивный аллогенный ответ
    Exact
    [18, 22]
    Suffix
    . Подробный ана$ лиз аллоантигенных свойств молекулы H$2Kd был проведен группой Марики Пла. Было показано, что мутации в позициях 62, 65, 69, 72, 152, 163, 166 α$ спиралей, локализованные вне области, связываю$ щей пептид, могут быть антигенными.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    19994
    Prefix
    Авторы про$ анализировали репертуар пептидов, которые связы$ вались с индивидуальными мутантными молекула$ ми и не обнаружили никакой корреляции между пептидами, презентируемыми этими мутантными формами и их способностью вызывать первичный аллогенный ответ
    Exact
    [43]
    Suffix
    . Были также предприняты попытки определить конкретные аминокислотные остатки, вовлеченные в распознавание молекул MHC класса I аллореактивными и ауторестрикти$ рованными цитотоксическими Т$лимфоцитами (CTL).
    (check this in PDF content)

  22. Start
    20535
    Prefix
    С использованием больших панелей ауторе$ стриктированных и аллореактивных клонов CTL и мишеней, экспрессирующих мутантные молекулы с измененными остатками, было показано, что их рас$ познавание аллореактивными и ауторестриктиро$ ванными клонами зависит от одних и тех же остат$ ков тяжелых цепей, формирующих общие паттер$ ны распознавания
    Exact
    [25, 59]
    Suffix
    . Картирование относи$ тельных энергий взаимодействия TCR с остатками тяжелой цепи молекулы MHC с использованием аланинового мутагенеза показало, что около 2/3 поверхности и энергии взаимодействий в интерфей$ се между TCR и молекулой MHC принадлежит вза$ имодействию рецептора с тяжелой цепью молеку$ лы гистосовместимости класса I [38].
    (check this in PDF content)

  23. Start
    20868
    Prefix
    Картирование относи$ тельных энергий взаимодействия TCR с остатками тяжелой цепи молекулы MHC с использованием аланинового мутагенеза показало, что около 2/3 поверхности и энергии взаимодействий в интерфей$ се между TCR и молекулой MHC принадлежит вза$ имодействию рецептора с тяжелой цепью молеку$ лы гистосовместимости класса I
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Эти данные свидетельствуют о том, что феномен аллореактив$ ности не может быть полностью объяснен одними лишь различиями в репертуаре пептидов, презенти$ руемых различными молекулами MHC. Не менее важную роль играют остатки боковых α$спиралей, способные к прямому взаимодействию с TCR.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    22596
    Prefix
    Несколько аминокислотных остатков пептида формируют внешнюю поверхность комп$ лекса молекула MHC$пептид и, таким образом, до$ ступны для взаимодействия с TCR. По этой причи$ не наиболее вариабельные регионы CDR3α и CDR3β цепи молекулы TCR обладают наилучшим доступом к наиболее вариабельной части лиганда $ пептиду
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Сходный принцип организации взаи$ модействия TCR/MHC оказался у аллоспецифичес$ кого TCR Bm3.3, взаимодействующего с молекулой MHC класса I H$2Kb, связанной с естественно про$ цессированным октапептидом (pBM1: INFDFNTI).
    (check this in PDF content)

  25. Start
    24525
    Prefix
    Такие особенности взаимодействия могут лежать в основе вырожденности распознава$ ния пептидов в аллогенном ответе. Для частной ком$ бинации TCR/MHC/пептид разнообразие пепти$ дов, которые могли бы успешно участвовать во вза$ имодействии с TCR Bm3.3, возросло бы в 400 раз
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Данные рентгеноструктурного анализа являют$ ся самым ярким подтверждением прямого взаимо$ действия TCR с аллогенной молекулой MHC. Они не выявили принципиальных отличий аллореактив$ ных и ауторестриктированных TCR в топологии их взаимодействия с MHC/пептидными комплексами.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    25788
    Prefix
    Кросс$реактивность обнаружилась и у полученного нами аллореактивного клона клеток памяти CD8+ MCC$1, полученного в ответе на ал$ логенную молекулу H$2Kb. Помимо иммунизирую$ щего антигена он способен активироваться в ответе на H$2Dd(Ld) и H$2Dq(Lq). Вместе с тем его TCR не имеет существенных различий в длине CDR3$реги$ онов α$ и β$цепи
    Exact
    [45]
    Suffix
    . По всей видимости, вырож$ денность распознавания является важной чертой механизма иммунного ответа, позволяющей Т$клет$ кам эффективно распознать огромное количество потенциальных пептидных последовательностей, связанных с молекулами MHC, со специфичностью достаточной для того, чтобы отличить “свое” от “чу$ жого” [17].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    26102
    Prefix
    По всей видимости, вырож$ денность распознавания является важной чертой механизма иммунного ответа, позволяющей Т$клет$ кам эффективно распознать огромное количество потенциальных пептидных последовательностей, связанных с молекулами MHC, со специфичностью достаточной для того, чтобы отличить “свое” от “чу$ жого”
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Спектр представленных работ позволяет сделать вывод о том, что принципиальных отличий между распознаванием пептида в контексте сингенной и аллогенной молекулами MHC не существует. Оба типа взаимодействия способны индуцировать спе$ цифический иммунный ответ на индивидуальные комплексы молекула MHC/пептид и оба типа мо$ гут проявлять неразборчивость в распознавании комбинаций других молекул MHC с
    (check this in PDF content)

  28. Start
    27233
    Prefix
    Возврат к гипотезе Ерне Есть ли основания полагать, что способность ре$ пертуара Т$рецепторов взаимодействовать с MHC предопределена генетически? Двумя независимыми группами исследователей показано, что в тимусе неселектированный репертуар Т$клеточных рецеп$ торов обладает врожденной способностью к распоз$ наванию молекул MHC
    Exact
    [66, 40]
    Suffix
    . Первая группа по$ казала, что более 20% тимоцитов до прохождения позитивной и негативной селекции способны рас$ познавать молекулы MHC. Авторы основывались на том, что на клетках, распознавших молекулы MHC, индуцируется экспрессия поверхностного активаци$ онного маркера CD69 [40].
    (check this in PDF content)

  29. Start
    27513
    Prefix
    Первая группа по$ казала, что более 20% тимоцитов до прохождения позитивной и негативной селекции способны рас$ познавать молекулы MHC. Авторы основывались на том, что на клетках, распознавших молекулы MHC, индуцируется экспрессия поверхностного активаци$ онного маркера CD69
    Exact
    [40]
    Suffix
    . В работе Церрана и Руле в качестве модели были использованы Т$клетки из тимусов мышей, которые лишены экспрессии моле$ кул MHC. Такие клетки представляют собой DP лимфоциты, имеющие репертуар рецепторов, не прошедший ни позитивную, ни негативную селек$ цию на молекулах MHC.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    28468
    Prefix
    Этот факт говорит о врожденной предрасположенности TCR к взаимодействию с молекулами MHC. Эво$ люция сформировала гены TCR так (в особенности CDR1 и CDR2 районы V$сегментов), что их продук$ ты предпочтительно взаимодействуют с боковыми α$спиралями молекул MHC
    Exact
    [66]
    Suffix
    . Эти результаты способны до основания потряс$ ти привычную картину мира, сложившуюся в созна$ нии иммунологов. Ведь они означают, что: 1) пред$ почтение во взаимодействии TCR с MHC не явля$ ется следствием селекции в тимусе; 2) репертуар Т$ лимфоцитов исходно и заведомо специфичен ко всем вариантам классических молекул MHC вида, что предполагает коэволюцию трех независимых генетических локусов (α
    (check this in PDF content)

  31. Start
    29240
    Prefix
    Работа Янга и Стаусса (2002) стала логическим продолжением этих работ. Авторы показали, что MHC$рестриктированное распознавание пептидов также является врожденным свойством, внутренне присущим репертуару Т$клеток и не требует тимус$ ной селекции молекулами MHC
    Exact
    [65]
    Suffix
    . В этом свете самым интересным является воп$ рос о том, каковы структурные основания для та$ кой генетической предрасположенности. Главной особенностью продуктов главного комплекса гисто$ совместимости (MHC) является исключительный внутривидовой полиморфизм, который, как полага$ ют, имеет целью презентацию максимально возмож$ ного числа потенциальных патогенных пептидов.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    30193
    Prefix
    Значительная вариабельность (шесть и более вариантов замен) обнаруживается лишь в 38 позициях аминокислот$ ных остатков из 179. Но локализация лишь 9 из них указывает на возможность влияния на связывание пептида, тогда как 16 находятся в позициях, способ$ ных влиять на связывание с TCR
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Тем не менее, число возможных гаплотипов MHC в реальной по$ пуляции может исчисляться сотнями. Генам, коди$ рующим Vα и Vβ$сегменты Т$клеточного рецепто$ ра такой обширный полиморфизм не свойственен.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    30686
    Prefix
    Субсемейства генов TCRV, обнаруженные у мыши и человека, имеют высокое сиквенсное сходство. Оно более выражено у гомологичных пар генов од$ ного субсемейства у разных видов, чем у членов раз$ личных субсемейств, что указывает на трансвидо$ вую эволюцию генов TCR
    Exact
    [14, 15]
    Suffix
    . Эти факты ука$ зывают на то, что, несмотря на разнообразие, созда$ ваемое реаранжировкой генов TCR, и множествен$ ность гаплотипов MHC, взаимодействие TCR с молекулами MHC генетически детерминировано и опосредовано консервативными взаимодействиями их структур.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    31134
    Prefix
    , созда$ ваемое реаранжировкой генов TCR, и множествен$ ность гаплотипов MHC, взаимодействие TCR с молекулами MHC генетически детерминировано и опосредовано консервативными взаимодействиями их структур. Функционально это выражается в том, что в процессе аллогенного ответа зачастую наблю$ дается сужение репертуара активированных Т$кле$ ток, несущих TCR с определенными вариантами Vα и Vβ
    Exact
    [23, 36, 37, 61]
    Suffix
    . Это же имеет место и в ходе тимусной селекции. Определенные варианты Vα «предпочитают» взаимодействовать с молекулами определенного класса MHC. Т$клетки, несущие та$ кие TCRVα предпочтительно дифференцируются в клетки CD8+ (реактивные к молекулам MHC клас$ са I) либо в CD4+ (реактивные к молекулам MHC класса II).
    (check this in PDF content)

  35. Start
    31620
    Prefix
    Т$клетки, несущие та$ кие TCRVα предпочтительно дифференцируются в клетки CD8+ (реактивные к молекулам MHC клас$ са I) либо в CD4+ (реактивные к молекулам MHC класса II). Такое врожденное свойство определяет$ ся районами CDR1 и CDR2 цепи Vα и точечные мутации в этих районах способны поменять диффе$ ренцировку клеток c CD4+ на CD8+
    Exact
    [20, 56, 57]
    Suffix
    . Важно отметить, что гипотеза о генетической предрасположенности репертуара к распознаванию молекул гистосовместимости, была предложена Ерне еще в 1971 г. Согласно ей “специфичность ан$ тител определяется структурными V$генами, кото$ рые кодируют аминокислотные последовательнос$ ти вариабельных регионов полипептидных цепей антител.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    33306
    Prefix
    Этот процесс создает как толерантность к «своему», так и разнообразие антигенчувствитель$ ных клеток, отражающее разнообразие антител. Пролиферация лимфоцитов, экспрессирующих V$ гены субпопуляции A, создает антигенчувствитель$ ные клетки, которые ответственны за аллоагрес$ сию”
    Exact
    [30]
    Suffix
    . Несмотря на то, что этой гипотезе уже бо$ лее 30 лет, ее актуальность в наши дни поражает. 4. Несколько спорных вопросов или «Что происходит на самом деле?» Феномен аллореактивности часто пытаются объяснить в терминах кросс$реактивности со “сво$ им” и такое объяснение можно встретить в подав$ ляющем большинстве современных учебников им$ мунологии.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    34174
    Prefix
    распознавания и гипотезой онтогенетического про$ исхождения MHC$рестрикции, согласно которой репертуар Т$лимфоцитов «обучается» распознава$ нию антигенных пептидов в контексте собственных молекул MHC хозяина в процессе позитивной се$ лекции в тимусе. С этой гипотезой до сих пор со$ гласно большинство иммунологов, хотя критичес$ кая масса противоречащих ей фактов, по$видимо$ му, давно преодолена
    Exact
    [3, 34, 39, 41, 48, 60, 65]
    Suffix
    . В све$ те этой гипотезы взаимодействие Т$клеток с алло$ генными молекулами MHC является перекрестной реакцией репертуара, «обученного» распознавать собственные молекулы MHC организма. Сторонни$ ков “кросс$реактивного” толкования природы алло$ генных ответов впору было бы спросить, часто ли они наблюдают перекрестные реакции, значитель$ но превышающие по интенсивности специфичес$ кую?
    (check this in PDF content)

  38. Start
    37555
    Prefix
    Одна$ ко в реальности это не так и значительная часть ва$ риабельных остатков находится в положениях, опре$ деляющих связывание с TCR, не влияющих на спе$ цифичность связывания пептидов и, тем не менее, придающих молекулам MHC аллоантигенные свой$ ства
    Exact
    [1, 43]
    Suffix
    . Смысл такого полиморфизма совершен$ но непонятен, если исходить из традиционных пред$ ставлений об антигенпрезентирующей функции мо$ лекул MHC. Но его можно понять, если исходить из предлагаемой гипотезы, в центре которой стоят имен$ но аллоантигенные свойства молекул MHC.
    (check this in PDF content)

  39. Start
    39067
    Prefix
    Отчасти это находит подтверждение в наблюдении, что толерантность к «своему» является MHC$рестриктированной. Клон CTL 27.B2, полученный в ответе мышей bm1 на сти$ муляторы B6, распознает один и тот же пептид в контексте аллогенной молекулы H$2Kb, но не син$ генной молекулы H$2Kbm1
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Это соображение подкрепляется также сходством генетического кон$ троля MHC$рестрикции и толерантности к «свое$ му», наследование которых имеет кодоминантный характер. Гипотеза, предложенная Ерне, разрешила загад$ ку доминантного наследования аллоантигенности предсуществованием способности репертуара рас$ познавать трансплантационные антигены, что зало$ жено в самой структуре V$генов.
    (check this in PDF content)

  40. Start
    39558
    Prefix
    Гипотеза, предложенная Ерне, разрешила загад$ ку доминантного наследования аллоантигенности предсуществованием способности репертуара рас$ познавать трансплантационные антигены, что зало$ жено в самой структуре V$генов. Поразительно точ$ ное предвидение Ерне нашло прямое эксперимен$ тальное подтверждение в работе Церрана и Руле
    Exact
    [66]
    Suffix
    . Открытие закономерностей презентации пеп$ тидов молекулами MHC показало, что спектры пеп$ тидов, которые презентируют аллельные формы молекул MHC, различаются [50]. Важность презен$ тации широкого репертуара пептидов для развития интенсивного аллогенного ответа была показана в работе Ковалика и ван Каера [34].
    (check this in PDF content)

  41. Start
    39720
    Prefix
    Поразительно точ$ ное предвидение Ерне нашло прямое эксперимен$ тальное подтверждение в работе Церрана и Руле [66]. Открытие закономерностей презентации пеп$ тидов молекулами MHC показало, что спектры пеп$ тидов, которые презентируют аллельные формы молекул MHC, различаются
    Exact
    [50]
    Suffix
    . Важность презен$ тации широкого репертуара пептидов для развития интенсивного аллогенного ответа была показана в работе Ковалика и ван Каера [34]. Таким образом, сегодня можно утверждать, что высокая интенсив$ ность аллогенного ответа объясняется двумя особен$ ностями Т$клеточного распознавания: 1) генетичес$ ки обусловленной способностью репертуара к взаи$ модействию со спектром молекул MHC вид
    (check this in PDF content)

  42. Start
    39864
    Prefix
    Открытие закономерностей презентации пеп$ тидов молекулами MHC показало, что спектры пеп$ тидов, которые презентируют аллельные формы молекул MHC, различаются [50]. Важность презен$ тации широкого репертуара пептидов для развития интенсивного аллогенного ответа была показана в работе Ковалика и ван Каера
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Таким образом, сегодня можно утверждать, что высокая интенсив$ ность аллогенного ответа объясняется двумя особен$ ностями Т$клеточного распознавания: 1) генетичес$ ки обусловленной способностью репертуара к взаи$ модействию со спектром молекул MHC вида; 2) спе$ цифичностью негативной селекции, сохраняющей способность репертуара ответить на пептиды, пре$ зентируемые в контексте аллогенных молекул
    (check this in PDF content)

  43. Start
    40785
    Prefix
    Тем не менее, в реак$ ции тимоцитов на собственные MHC можно найти много черт сходства с реакцией зрелого репертуара на трансплантационные антигены. Оба типа реак$ ций зависят от одних и тех же костимулирующих лигандов и корецепторов
    Exact
    [46, 47]
    Suffix
    . Оба типа показы$ вают зависимость от авидности взаимодействий Т$ клеток с АПК, хотя, по всей видимости, тимоциты имеют более низкий порог активации по сравнению зо зрелыми периферическими Т$клетками [4, 55].
    (check this in PDF content)

  44. Start
    40990
    Prefix
    Оба типа реак$ ций зависят от одних и тех же костимулирующих лигандов и корецепторов [46, 47]. Оба типа показы$ вают зависимость от авидности взаимодействий Т$ клеток с АПК, хотя, по всей видимости, тимоциты имеют более низкий порог активации по сравнению зо зрелыми периферическими Т$клетками
    Exact
    [4, 55]
    Suffix
    . Позитивная селекция, очевидно, может быть анало$ гом периферических взаимодействий Т$клеток с собственными MHC, необходимыми для их выжи$ вания [63]. Негативная селекция в тимусе имеет явное сходство с периферической делецией Т$кле$ ток в ответ на высокоаффинное связывание с эндо$ генными суперантигенами [13].
    (check this in PDF content)

  45. Start
    41139
    Prefix
    Оба типа показы$ вают зависимость от авидности взаимодействий Т$ клеток с АПК, хотя, по всей видимости, тимоциты имеют более низкий порог активации по сравнению зо зрелыми периферическими Т$клетками [4, 55]. Позитивная селекция, очевидно, может быть анало$ гом периферических взаимодействий Т$клеток с собственными MHC, необходимыми для их выжи$ вания
    Exact
    [63]
    Suffix
    . Негативная селекция в тимусе имеет явное сходство с периферической делецией Т$кле$ ток в ответ на высокоаффинное связывание с эндо$ генными суперантигенами [13]. Существенное раз$ личие состоит лишь в том, что эффективное взаи$ модействие тимоцитов с собственными молекула$ ми MHC в тимусе приводит к их делеции, тогда как реакция зрелых Т$клеток на аллоантигены – к при$ обретению эффекторных функ
    (check this in PDF content)

  46. Start
    41298
    Prefix
    Позитивная селекция, очевидно, может быть анало$ гом периферических взаимодействий Т$клеток с собственными MHC, необходимыми для их выжи$ вания [63]. Негативная селекция в тимусе имеет явное сходство с периферической делецией Т$кле$ ток в ответ на высокоаффинное связывание с эндо$ генными суперантигенами
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Существенное раз$ личие состоит лишь в том, что эффективное взаи$ модействие тимоцитов с собственными молекула$ ми MHC в тимусе приводит к их делеции, тогда как реакция зрелых Т$клеток на аллоантигены – к при$ обретению эффекторных функций [44].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    41539
    Prefix
    Существенное раз$ личие состоит лишь в том, что эффективное взаи$ модействие тимоцитов с собственными молекула$ ми MHC в тимусе приводит к их делеции, тогда как реакция зрелых Т$клеток на аллоантигены – к при$ обретению эффекторных функций
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Таким об$ разом, тимусная селекция может рассматриваться как аллогенная реакция пре$селектированного ре$ пертуара на собственные трансплантационные ан$ тигены, которая протекает в течение всей жизни организма.
    (check this in PDF content)

  48. Start
    43211
    Prefix
    Благодарности Автор считает своим долгом отметить, что от$ дельные положения высказанной гипотезы содер$ жатся в целом ряде работ, инициированных идеей Ерне, а затем открытием Йенса Церрана и Давида Руле
    Exact
    [26, 27, 29, 30, 63, 64]
    Suffix
    . Экспериментальные исследования автора, упо$ мянутые в работе были бы невозможными без под$ держки грантов РФФИ 02$04$49042 и 05$04$49793, а также программы «Вакцины нового поколения и медицинские диагностические системы будущего».
    (check this in PDF content)