The 23 reference contexts in paper O. Leplina Yu., M. Tihonova A., Yu. Kozlov P., V. Stupak V., S. Nikonov D., A. Ostanin A., E. Chernykh R., О. Леплина Ю., М. Тихонова А., Ю. Козлов П., В. Ступак В., С. Никонов Д., А. Останин А., Е. Черных Р. (2014) “ЧАСТИЧНО–ЗРЕЛЫЕ ДЕНДРИТНЫЕ КЛЕТКИ КАК ПОТЕНЦИАЛЬНАЯ ОСНОВА ДЛЯ ИНДУКЦИИ ПРОТИВООПУХОЛЕВОГО ОТВЕТА У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ ГЛИОМАМИ // SEMI–MATURE DENDRITIC CELLS AS A POTENTIAL BASIS FOR THE INDUCTION OF ANTI–TUMOR RESPONSE IN PATIENTS WITH MALIGNANT GLIOMAS” / spz:neicon:mimmun:y:2005:i:4:p:365-374

  1. Start
    4145
    Prefix
    Поскольку ДК способны презентировать опухолеассоциированные антигены (ОАА) и запускать противоопухолевый иммунный ответ, иммунизация ДК, нагруженными опухолевыми антигенами (ДК-вакцины), рассматривается как один из новых подходов в иммунотерапии злокачественных опухолей
    Exact
    [25, 14, 23]
    Suffix
    . Действительно, клиническая апробация ДК-вакцин при меланоме, раке предстательной железы, раке почки, лимфомах и др. показала хорошую переносимость и у части больных (10-30%) сопровождалась клиническим эффектом в виде частичной и полной регрессии опухоли [6, 9, 10].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    4409
    Prefix
    Действительно, клиническая апробация ДК-вакцин при меланоме, раке предстательной железы, раке почки, лимфомах и др. показала хорошую переносимость и у части больных (10-30%) сопровождалась клиническим эффектом в виде частичной и полной регрессии опухоли
    Exact
    [6, 9, 10]
    Suffix
    . Злокачественные опухоли головного мозга (ЗОГМ) характеризуются крайне неблагоприятным прогнозом. Несмотря на комплексный подход, включающий хирургическое удаление опухоли, радио- и химиотерапию, результаты лечения данной патологии остаются неудовлетворительными.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    5055
    Prefix
    Возможность использования ДК-вакцин в лечении глиом была продемонстрирована в ряде исследований на экспериментальных животных с внутримозговыми опухолями. Иммунотерапия ДК приводила к генерации опухоль-специфических цитотоксических лимфоцитов и улучшала показатели выживаемости животных с внутримозговыми глиомами
    Exact
    [17, 13, 7]
    Suffix
    . Клинические испытания ДК-вакцин у человека также подтвердили возможность генерации специфического иммунного ответа и увеличение продолжительности жизни пациентов после проведенной терапии [26, 28, 12].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    5258
    Prefix
    Иммунотерапия ДК приводила к генерации опухоль-специфических цитотоксических лимфоцитов и улучшала показатели выживаемости животных с внутримозговыми глиомами [17, 13, 7]. Клинические испытания ДК-вакцин у человека также подтвердили возможность генерации специфического иммунного ответа и увеличение продолжительности жизни пациентов после проведенной терапии
    Exact
    [26, 28, 12]
    Suffix
    . Поскольку специфический для глиом антиген до сих пор не идентифицирован, источником антигена в этих исследованиях служили либо лизат опухолевых клеток [26], либо поверхностные пептидные антигены опухолевых клеток [28], либо гибриды опухолевых и дендритных клеток [12].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5421
    Prefix
    Клинические испытания ДК-вакцин у человека также подтвердили возможность генерации специфического иммунного ответа и увеличение продолжительности жизни пациентов после проведенной терапии [26, 28, 12]. Поскольку специфический для глиом антиген до сих пор не идентифицирован, источником антигена в этих исследованиях служили либо лизат опухолевых клеток
    Exact
    [26]
    Suffix
    , либо поверхностные пептидные антигены опухолевых клеток [28], либо гибриды опухолевых и дендритных клеток [12]. Важно отметить, что одним из ключевых вопросов при использовании ДК-вакцин является оптимальный выбор типа ДК.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5484
    Prefix
    Поскольку специфический для глиом антиген до сих пор не идентифицирован, источником антигена в этих исследованиях служили либо лизат опухолевых клеток [26], либо поверхностные пептидные антигены опухолевых клеток
    Exact
    [28]
    Suffix
    , либо гибриды опухолевых и дендритных клеток [12]. Важно отметить, что одним из ключевых вопросов при использовании ДК-вакцин является оптимальный выбор типа ДК. В клинической практике наибольшее распространение получил метод генерации ДК путем культивирования прилипающей фракции мононуклеарных клеток с GM-CSF и IL-4 (незрелые ДК) с последующей стимуляцией их конечной дифференцировки различными ф
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5533
    Prefix
    Поскольку специфический для глиом антиген до сих пор не идентифицирован, источником антигена в этих исследованиях служили либо лизат опухолевых клеток [26], либо поверхностные пептидные антигены опухолевых клеток [28], либо гибриды опухолевых и дендритных клеток
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Важно отметить, что одним из ключевых вопросов при использовании ДК-вакцин является оптимальный выбор типа ДК. В клинической практике наибольшее распространение получил метод генерации ДК путем культивирования прилипающей фракции мононуклеарных клеток с GM-CSF и IL-4 (незрелые ДК) с последующей стимуляцией их конечной дифференцировки различными факторами (зрелые ДК) [19, 24].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5910
    Prefix
    В клинической практике наибольшее распространение получил метод генерации ДК путем культивирования прилипающей фракции мононуклеарных клеток с GM-CSF и IL-4 (незрелые ДК) с последующей стимуляцией их конечной дифференцировки различными факторами (зрелые ДК)
    Exact
    [19, 24]
    Suffix
    . В качестве ДКвакцин используются как зрелые, так и незрелые ДК [15], однако какие из них являются более предпочтительными, остается неясным. Так, незрелые ДК лучше захватывают антиген, но слабо мигрируют и стимулируют Т-клетки, в то время как зрелые ДК обладают высокой миграционной и стимуляторной активностью, однако способность к захвату антигена у них снижена.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5985
    Prefix
    В клинической практике наибольшее распространение получил метод генерации ДК путем культивирования прилипающей фракции мононуклеарных клеток с GM-CSF и IL-4 (незрелые ДК) с последующей стимуляцией их конечной дифференцировки различными факторами (зрелые ДК) [19, 24]. В качестве ДКвакцин используются как зрелые, так и незрелые ДК
    Exact
    [15]
    Suffix
    , однако какие из них являются более предпочтительными, остается неясным. Так, незрелые ДК лучше захватывают антиген, но слабо мигрируют и стимулируют Т-клетки, в то время как зрелые ДК обладают высокой миграционной и стимуляторной активностью, однако способность к захвату антигена у них снижена.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6483
    Prefix
    захватывают антиген, но слабо мигрируют и стимулируют Т-клетки, в то время как зрелые ДК обладают высокой миграционной и стимуляторной активностью, однако способность к захвату антигена у них снижена. Кроме того, способность зрелых ДК активно секретировать IL-12 имеет транзиторный характер и снижается уже через 10-12 часов культивирования, что уменьшает их эффективность в индукции Th1 ответа
    Exact
    [14]
    Suffix
    . В последние годы в литературе появились данные о возможности быстрой генерации частично зрелых ДК путем культивирования моноцитов с GM-CSF и IFNα [21]. Важной отличительной особенностью данного типа ДК (IFN-ДК) является их высокая способность к захвату антигена, миграции и активации Th1-ответа [18].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6633
    Prefix
    Кроме того, способность зрелых ДК активно секретировать IL-12 имеет транзиторный характер и снижается уже через 10-12 часов культивирования, что уменьшает их эффективность в индукции Th1 ответа [14]. В последние годы в литературе появились данные о возможности быстрой генерации частично зрелых ДК путем культивирования моноцитов с GM-CSF и IFNα
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Важной отличительной особенностью данного типа ДК (IFN-ДК) является их высокая способность к захвату антигена, миграции и активации Th1-ответа [18]. Тем не менее, клиническая апробация IFN-ДК с целью генерации противоопухолевого ответа не проводилась.
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6781
    Prefix
    В последние годы в литературе появились данные о возможности быстрой генерации частично зрелых ДК путем культивирования моноцитов с GM-CSF и IFNα [21]. Важной отличительной особенностью данного типа ДК (IFN-ДК) является их высокая способность к захвату антигена, миграции и активации Th1-ответа
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Тем не менее, клиническая апробация IFN-ДК с целью генерации противоопухолевого ответа не проводилась. Учитывая дефект ДК у больных с опухолевым ростом, остается также невыясненной сама возможность генерации функционально полноценных IFN-ДК у больных злокачественными глиомами.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    8119
    Prefix
    Всем больным проводилось стандартное комплексное лечение, включающее операцию с удалением опухоли в пределах видимых границ и проведение лучевой терапии в стандартной дозе на область удаленной опухоли (55-60 Грэй). Комбинированную иммунотерапию с использованием ДК (КИТДК) проводили в режиме пилотных исследований в послеоперационном периоде в соответствии с разработанным патентом
    Exact
    [4]
    Suffix
    . ДК, нагруженные опухолевыми антигенами, использовались для геdocytosis. Moreover, the patient’s DCs effectively presented bacterial and tumor-associated antigens (TAA). Immunotherapy with autologous DCs allowed to induce the TAA-specific immune reactions, both in skin test in vivo and in vitro, in 50% patients with MG.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    11600
    Prefix
    Для этого ДК в концентрации 2 х 105/мл инкубировали в среде, содержащей FITC-декстран в конечной концентрации 1 мг/мл в течение 30 мин при 37°С или при 4°С (контроль) с последующей троекратной отмывкой в холодном забуференном физиологическом растворе, после чего оценивалась внутриклеточная экспрессия FITC-декстрана в дендритных клетках
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Аллостимуляторную активность ДК оценивали в реакции смешанной культуры лимфоцитов (СКЛ). В качестве отвечающих клеток использовались МНК доноров (0,2 х 106/лунку), которые культивировали в 96-луночных круглодонных планшетах для иммунологических исследований в среде RPMI-1640 (как описано выше) и 10% инактивированной сыворотки доноров АВ(IV) группы.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    13046
    Prefix
    Проба оценивалась через 48 ч по наличию папулы и гиперемии в месте введения. Реакцию ГЗТ in vitro оценивали в модифицированном тесте по продукции фактора торможения миграции лейкоцитов в ответ на стимуляцию клеток лейковзвеси опухолевым лизатом
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В качестве контрольного антигена использовали комплекс антигенов из мозговой ткани человека в аналогичной концентрации, любезно предоставленный д.м.н., профессором Аутеншлюсом А.И. (НИИ молекулярной биологии и биофизики СО РАМН, Новосибирск).
    (check this in PDF content)

  16. Start
    15776
    Prefix
    Полученные нами ранее результаты в совокупности с данными литературы свидетельствуют об изменении свойств моноцитов у больных ЗОГМ, в частности более низкой экспрессией HLA-DR антигенов и наличии супрессорной активности
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Поэтому на следующем этапе представлялось важным оценить принципиальную возможность получения полноценных ДК из моноцитов больных злокачественными глиомами. В таблице 3 предТабл. 1 ФЕНОТИПИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА IFN=ДК ЗДОРОВЫХ ДОНОРОВ Примечание: созревающим стимулом в 5=суточных культурах служила кондиционная среда моноцитов, n – число наблюдений, * =Рu<0,05 – достоверность различий по сравнени
    (check this in PDF content)

  17. Start
    19779
    Prefix
    пролиферативного ответа при использовании ДК больных был эквивалентен ответу в однонаправленной СКЛ доноров (10550±3420 имп/мин), где в качестве стимуляторов использовались митомицин-обработанные аллогенные МНК в соотношении 1:1. Ранее нами было показано, что больные с ЗОГМ характеризуются наличием иммунной недостаточности, одним из проявлений которой является снижение митогенной реактивности
    Exact
    [2, 3, 5]
    Suffix
    . Исследование ответа на PPD, который, как известно, активирует Th1, также выявило у больных 2-кратное снижение пролиферативной активности (13700±3430 vs 35920±6530 у здоровых доноров; PU<0,05).
    (check this in PDF content)

  18. Start
    25529
    Prefix
    Обсуждение Полученные за последние годы данные о способности ДК презентировать ОАА CD4 и СD8 Тклеткам, в том числе наивным Т-клеткам, и запускать противоопухолевый иммунный ответ послужило толчком к созданию нового типа вакцин на основе ДК
    Exact
    [14, 22]
    Suffix
    и их успешной клинической апробации [16, 24, 26]. Тем не менее, широкое внедрение ДК-вакцин в клинику тормозится рядом нерешенных вопросов, одним из которых является выбор оптимального типа ДК и источника ОАА.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    25575
    Prefix
    Обсуждение Полученные за последние годы данные о способности ДК презентировать ОАА CD4 и СD8 Тклеткам, в том числе наивным Т-клеткам, и запускать противоопухолевый иммунный ответ послужило толчком к созданию нового типа вакцин на основе ДК [14, 22] и их успешной клинической апробации
    Exact
    [16, 24, 26]
    Suffix
    . Тем не менее, широкое внедрение ДК-вакцин в клинику тормозится рядом нерешенных вопросов, одним из которых является выбор оптимального типа ДК и источника ОАА. Используемые в клинической практике зрелые и незрелые ДК, как два различных варианта, имеют свои преимущества и недостатки.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    27689
    Prefix
    Примечательно, что аналогичный тип ДК удалось сгенерировать и из фракции моноцитов у больных ЗОГМ. Нарушение созревания и дифференцировки ДК при опухолевом росте рассматривается как один из возможных механизмов дефекта противоопухолевого ответа
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Несмотря на изменение функциональной активности моноцитов при злокачественных глиомах, IFN-ДК генерировались у всех обследованных больных. Однако количество CD83+ клеток в популяции ДК у больных было достоверно ниже, что указывает на задержку созревания ДК при ЗОГМ.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    28216
    Prefix
    Исследование функциональных свойств IFNДК в группе больных показало, что половина из них обладает высокой поглотительной активностью, в частности способностью к рецептор-зависимому эндоцитозу. Как известно, это свойство характерно для незрелых клеток
    Exact
    [20]
    Suffix
    , и имеет принципиальное значение для эффективной нагрузки клеток антигеном. Наряду с тем IFN-ДК обладали выраженной аллостимуляторной активностью, сравнимой с ДК здоровых доноров, что указывает на их сохранную способность активировать Тклетки.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    29158
    Prefix
    Поскольку специфического опухолевого антигена при злокачественных глиомах не идентифицировано, в качестве источника антигена использовался лизат опухолевых клеток, что является достаточно эффективным антигеном по данным литературы и широко используется рядом авторов
    Exact
    [8, 26, 11]
    Suffix
    . ДК, нагруженные лизатом опухолевых клеток, стимулировали пролиферацию аутологичных МНК в присутствии IL-2. Возможность индуцировать иммунный ответ к ОАА была подтверждена и при использовании IFN-ДК in vivo.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    29953
    Prefix
    Полученные нами данные в целом согласуются с результатами Yu J.S. с соавторами, которые использовали для иммунизации ДК, полученные в процессе 6-дневного культивирования с GM-CSF и IL-4. Развитие противоопухолевого иммунного ответа в виде появления антигенспецифических цитотоксических Т-клеток регистрировалось у 4 из 9 иммунизированных пациентов
    Exact
    [28]
    Suffix
    . Таким образом, полученные нами данные обосновывают возможность использования нового типа ДК, а именно, частично зрелых IFN-ДК, для усиления противоопухолевого ответа и свидетельствуют о возможности генерации функционально полноценных IFN-ДК у больных ЗОГМ.
    (check this in PDF content)