The 21 reference contexts in paper O. Kit I., D. Vodolazhsky I., D. Kutilin S., T. Moiseenko I., I. Nikitin S., E. Frantsiyants M., О. Кит И., Д. Водолажский И., Д. Кутилин С., Т. Моисеенко И., И. Никитин С., Е. Франциянц М. (2016) “Изменение экспрессии эстроген-регуляторных генов при малигнизации тканей тела матки // Changes in expression of estrogen-regulatory genes in malignancy uterine tissues” / spz:neicon:ksma:y:2016:i:2:p:84-90

  1. Start
    4479
    Prefix
    По данным ВОЗ, в 2014 году во всем мире было зафиксировано около 320 тысяч новых случаев рака тела матки, что ставит данную патологию на шестое место по распространенности среди онкологических заболеваний у женщин в развитых странах
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Чаще всего заболевание начинается в постменопаузе, 25% случаев приходится на возраст моложе 50 лет и 5% – на возраст моложе 40 лет [18]. Общепринято, что ведущую роль в патогенезе данного заболевания играет гиперэстрогения эндогенного или экзогенного происхождения [6].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    4627
    Prefix
    По данным ВОЗ, в 2014 году во всем мире было зафиксировано около 320 тысяч новых случаев рака тела матки, что ставит данную патологию на шестое место по распространенности среди онкологических заболеваний у женщин в развитых странах [12]. Чаще всего заболевание начинается в постменопаузе, 25% случаев приходится на возраст моложе 50 лет и 5% – на возраст моложе 40 лет
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Общепринято, что ведущую роль в патогенезе данного заболевания играет гиперэстрогения эндогенного или экзогенного происхождения [6]. Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток, индуцируя синтез факторов роста и их рецепторов, в том числе эстрогеновый рецептор б типа (Erб или ESr1) [13].
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4762
    Prefix
    Чаще всего заболевание начинается в постменопаузе, 25% случаев приходится на возраст моложе 50 лет и 5% – на возраст моложе 40 лет [18]. Общепринято, что ведущую роль в патогенезе данного заболевания играет гиперэстрогения эндогенного или экзогенного происхождения
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток, индуцируя синтез факторов роста и их рецепторов, в том числе эстрогеновый рецептор б типа (Erб или ESr1) [13]. Увеличение концентрации эстрогенов в условиях дефицита прогестерона может приводить к гиперплазии тканей эндометрия, которая, несмотря на свою обратимость, способна прогрессировать в атипический вариант, предрасположенный
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4919
    Prefix
    Общепринято, что ведущую роль в патогенезе данного заболевания играет гиперэстрогения эндогенного или экзогенного происхождения [6]. Эстрогены стимулируют пролиферацию клеток, индуцируя синтез факторов роста и их рецепторов, в том числе эстрогеновый рецептор б типа (Erб или ESr1)
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Увеличение концентрации эстрогенов в условиях дефицита прогестерона может приводить к гиперплазии тканей эндометрия, которая, несмотря на свою обратимость, способна прогрессировать в атипический вариант, предрасположенный к перерождению в рак.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5431
    Prefix
    Одним из серьезных доказательств значения эстрогенов в патогенезе РТМ могут быть сведения о повышении частоты заболеваний у женщин после менопаузы, в течение длительного времени получавших заместительную терапию эстрогенсодержащими препаратами
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Одним из важных элементов патогенеза гормонозависимого рака является образование эстрогенов из андрогенов. Эта реакция катализируется микросомальным, НАДФН-зависимым ферментом – цитохромом Р450 19-го семейства (ароматаза).
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5750
    Prefix
    Эта реакция катализируется микросомальным, НАДФН-зависимым ферментом – цитохромом Р450 19-го семейства (ароматаза). Ген, кодирующий цитохром P-450 ароматазу, известен как CyP19 (15q21.2)
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Биологический эффект эстрогенов реализуется через их взаимодействие с рецепторами эстрогена, которые, в свою очередь, активируют генымишени во многих тканях. В настоящее время идентифицировано два вида Er: б и в, биологическое значение которых интенсивно изучается.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    6144
    Prefix
    В настоящее время идентифицировано два вида Er: б и в, биологическое значение которых интенсивно изучается. Так, показано, что повышенная экспрессия Erб (ESr1) сопровождает процессы трансформации во многих тканях
    Exact
    [3]
    Suffix
    , тогда как Erв (ESr2) играет ключевую роль в регуляции митотической активности, обеспечивая защиту от Erб-индуцированной гиперпролиферации [8]. Однако роль Erв в гормональном канцерогенезе остается до конца не изученной.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    6289
    Prefix
    Так, показано, что повышенная экспрессия Erб (ESr1) сопровождает процессы трансформации во многих тканях [3], тогда как Erв (ESr2) играет ключевую роль в регуляции митотической активности, обеспечивая защиту от Erб-индуцированной гиперпролиферации
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Однако роль Erв в гормональном канцерогенезе остается до конца не изученной. Показано, что содержание Erб может измениться в ответ на повышение концентрации эстрогенов, что, в свою очередь, приводит к усилению пролиферации в тканях-мишенях [13].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    6536
    Prefix
    Однако роль Erв в гормональном канцерогенезе остается до конца не изученной. Показано, что содержание Erб может измениться в ответ на повышение концентрации эстрогенов, что, в свою очередь, приводит к усилению пролиферации в тканях-мишенях
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Одним из механизмов этого процесса может быть увеличение активности ароматазы. Однако вопрос о том, как связаны эти два процесса, остается открытым. По данным M. Sasaki и соавторов [17], метаболическая активация эстрадиола является ключевым фактором в канцерогенезе эндометрия.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    6723
    Prefix
    Показано, что содержание Erб может измениться в ответ на повышение концентрации эстрогенов, что, в свою очередь, приводит к усилению пролиферации в тканях-мишенях [13]. Одним из механизмов этого процесса может быть увеличение активности ароматазы. Однако вопрос о том, как связаны эти два процесса, остается открытым. По данным M. Sasaki и соавторов
    Exact
    [17]
    Suffix
    , метаболическая активация эстрадиола является ключевым фактором в канцерогенезе эндометрия. Цитохромы Р450 1А1 (CyP1A1) и Р450 1В1 (CyP1B1) катализируют гидроксилирование 17-бета-эстрадиола (Е2) в С-2 и С-4 положении соответственно. 4-гидрокси эстрогены (метаболиты CyP1B1) получили особое внимание из-за их важной роли в злокачественной трансформации различных органов, включая эндометри
    (check this in PDF content)

  11. Start
    7224
    Prefix
    Р450 1А1 (CyP1A1) и Р450 1В1 (CyP1B1) катализируют гидроксилирование 17-бета-эстрадиола (Е2) в С-2 и С-4 положении соответственно. 4-гидрокси эстрогены (метаболиты CyP1B1) получили особое внимание из-за их важной роли в злокачественной трансформации различных органов, включая эндометрий, в котором CyP1B1 показывает высокий уровень экспрессии. В работе n. Hevir-Kene и T. L. riћner
    Exact
    [11]
    Suffix
    на модели клеточных линий рака эндометрия исследовали профили экспрессии рецепторов эстрогенов ESr1, ESr2, GPEr и 23 генов биосинтеза и метаболизма эстрогенов, и было показано, что в контрольных и опухолевых клеточных линиях гены рецепторов эстрогенов экспрессировались в разной степени, а также наблюдалось статистически значимое различие в профиле экспрессии генов SuLT2B1, CyP19
    (check this in PDF content)

  12. Start
    8389
    Prefix
    Для исследования относительной экспрессии генов послужили ткани матки (опухолевые и условно здоровые) 27 пациенток Юга России в возрасте 38–72 лет с гистологически подтвержденным диагнозом «рак тела матки», поступивших на лечение в РНИОИ ФГБУ МЗ РФ в 2014–2015 гг. Фрагменты тканей гомогенизировали в жидком азоте и проводили экстракцию суммарной РНК по методу P. Chomczynski и n. Sacchi
    Exact
    [5]
    Suffix
    . Полученные препараты РНК обрабатывали ДНКазой («Синтол», Россия) для удаления следов геномной ДНК. Синтез кДНК проводили с использованием коммерческих наборов «reverta-L» («Интерлабсервис», Россия).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    9565
    Prefix
    SynTaq ДНК-полимеразы с ингибирующими активность фермента антителами («Синтол», Россия), краситель EVA-Green (×1) и по 400 нМ прямого и обратного праймеров для референтного гена (актина, ACTB) или гена-мишени. rT-qPCr проводили на термоциклере «Bio-rad CfX96» («Bio-rad», США). Относительную экспрессию генетического локуса (rЕ) рассчитывали по формуле rЕ=2-ΔCt
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Далее вычисляли медиану [2] rЕоп опухолевых образцов и медиану rЕк контрольных (условно нормальная ткань) для каждого генетического локуса и рассчитывали соотношение относительной экспрессии генов в опухолевой ткани к нормальной ткани: rЕоп/rЕк.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    9594
    Prefix
    с ингибирующими активность фермента антителами («Синтол», Россия), краситель EVA-Green (×1) и по 400 нМ прямого и обратного праймеров для референтного гена (актина, ACTB) или гена-мишени. rT-qPCr проводили на термоциклере «Bio-rad CfX96» («Bio-rad», США). Относительную экспрессию генетического локуса (rЕ) рассчитывали по формуле rЕ=2-ΔCt [14]. Далее вычисляли медиану
    Exact
    [2]
    Suffix
    rЕоп опухолевых образцов и медиану rЕк контрольных (условно нормальная ткань) для каждого генетического локуса и рассчитывали соотношение относительной экспрессии генов в опухолевой ткани к нормальной ткани: rЕоп/rЕк.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    10010
    Prefix
    образцов и медиану rЕк контрольных (условно нормальная ткань) для каждого генетического локуса и рассчитывали соотношение относительной экспрессии генов в опухолевой ткани к нормальной ткани: rЕоп/rЕк. Статистический анализ выполняли с использованием прикладных пакетов программ «Microsoft Excel 2013» и «STATISTICA 8.0». Оценку различий проводили с использованием критерия Манна-Уитни
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    для порогового уровня статистической значимости р<0,05. Результаты исследования В ходе проведенного исследования обнаружено статистически достоверное увеличение экспрессии гена ESr1 на 124% (p<0,05) в опухолевой ткани по сравнению с условно здоровой тканью тела матки у пациенток в возрасте от 38 до 72 лет.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    12945
    Prefix
    от 38 до 55 лет; в – в группе пациенток от 56 до 72 лет Обсуждение результатов Обнаруженное статистически достоверное увеличение экспрессии гена ESr1 на 124% (p<0,05) в опухолевой ткани по сравнению с условно здоровой тканью тела матки в выборке пациенток в возрасте от 38 до 72 лет подтверждает данные о том, что повышенная экспрессия ESr1 вовлечена в процессы онкотрансформации
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Анализ вклада возрастной компоненты в гиперэкспрессию гена ESr1 в выборке пациенток в возрасте от 38 до 72 лет показал, что данный эффект обеспечивается особенностями экспрессии гена ESr1 у пациенток старше 55 лет (рис. 1в).
    (check this in PDF content)

  17. Start
    15260
    Prefix
    Сравнение экспрессии генов в опухолевой ткани относительно условно нормальной ткани матки у пациенток с аденокарциномой матки стадии G2: а – в возрасте от 38 до 55 лет; б – от 56 до 72 лет Отличия экспрессии описанных выше генов в опухолевой ткани относительно нормальной ткани тела матки вписываются в теорию локального синтеза эстрогенов
    Exact
    [4]
    Suffix
    , согласно которой нарушение регуляции тканеспецифичного промотора гена ароматазы (увеличение экспрессии гена CyP19A) приводит к усилению активности фермента и повышению концентрации эстрогенов. Это совместно с увеличением экспрессии генов CyP1A1 и CyP1B1 и, соответственно, активностью кодируемых ими ферментов приводит к метаболической активации эстрадиола (гидроксилированию) с образован
    (check this in PDF content)

  18. Start
    15801
    Prefix
    Это совместно с увеличением экспрессии генов CyP1A1 и CyP1B1 и, соответственно, активностью кодируемых ими ферментов приводит к метаболической активации эстрадиола (гидроксилированию) с образованием 2- и 4-гидрокси эстрогенов. В ответ на повышение концентрации эстрогенов меняются экспрессия ES r1 и количество ядерных рецепторов Erα
    Exact
    [13]
    Suffix
    , а также повышается экспрессия гена мембранных рецепторов эстрогена (GPEr) [9], что, в свою очередь, приводит к усилению пролиферации в тканях-мишенях. Данному эффекту должно препятствовать повышение экспрессии генов сульфотрансфераз SuLT1A1 и SuLT1E1, участвующих в инактивации эстрогенов в тканях-мишенях, путем их сульфатирования [19].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    15887
    Prefix
    генов CyP1A1 и CyP1B1 и, соответственно, активностью кодируемых ими ферментов приводит к метаболической активации эстрадиола (гидроксилированию) с образованием 2- и 4-гидрокси эстрогенов. В ответ на повышение концентрации эстрогенов меняются экспрессия ES r1 и количество ядерных рецепторов Erα [13], а также повышается экспрессия гена мембранных рецепторов эстрогена (GPEr)
    Exact
    [9]
    Suffix
    , что, в свою очередь, приводит к усилению пролиферации в тканях-мишенях. Данному эффекту должно препятствовать повышение экспрессии генов сульфотрансфераз SuLT1A1 и SuLT1E1, участвующих в инактивации эстрогенов в тканях-мишенях, путем их сульфатирования [19].
    (check this in PDF content)

  20. Start
    16166
    Prefix
    количество ядерных рецепторов Erα [13], а также повышается экспрессия гена мембранных рецепторов эстрогена (GPEr) [9], что, в свою очередь, приводит к усилению пролиферации в тканях-мишенях. Данному эффекту должно препятствовать повышение экспрессии генов сульфотрансфераз SuLT1A1 и SuLT1E1, участвующих в инактивации эстрогенов в тканях-мишенях, путем их сульфатирования
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Но наблюдаемое в нашем исследовании повышение экспрессии гена стероидной сульфатазы (STS), осуществляющей гидролиз сульфатов ряда стероидов, преобразуя их в активную форму, является противодействующей силой, направленной на снижение эффекта от транскрипционной активности SuLT1A1 и SuLT1E [15].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    16465
    Prefix
    Но наблюдаемое в нашем исследовании повышение экспрессии гена стероидной сульфатазы (STS), осуществляющей гидролиз сульфатов ряда стероидов, преобразуя их в активную форму, является противодействующей силой, направленной на снижение эффекта от транскрипционной активности SuLT1A1 и SuLT1E
    Exact
    [15]
    Suffix
    . В этой связи интересен тот факт, что на стадии G1 экспрессия гена стероидной сульфатазы STS в 1,9 раза превышает экспрессию гена сульфотрансферазы SuLT1E1, на стадии G2 у пациенток старше 55 лет в 2,5 раза, на стадии G3 всего в 1,1 раза.
    (check this in PDF content)