The 31 reference contexts in paper N. Paleev R., P. Paleev N., E. Ostrovsky I., V. Karandashov I., N. Sanina P., N. Khishova N., O. Moskalets V., A. Linnik P., A. Makarkov N., Н. Палеев Р., Ф. Палеев Н., Е. Островский И., В. Карандашов И., Н. Санина П., Н. Хишова Н., О. Москалец В., А. Линник П., А. Макарков Н. (2014) “Эволюция представлений о роли иммунной системы в патогенезе воспалительных поражений миокарда: Th17 - опосредованные механизмы иммунорегуляции // THE EVOLUTION OF UNDERSTANDING OF THE IMMUNE SYSTEM'S ROLE IN THE PATHOGENESIS OF INFLAMMATORY MYOCARDIAL DISEASES: TH17-MEDIATED IMMUNE MECHANISMS” / spz:neicon:ksma:y:2014:i:1:p:191-195

  1. Start
    494
    Prefix
    поражения миокарда представляют собой гетерогенную группу заболеваний, различающихся как этиологией (вирусные, бактериальные, грибковые инфекции, протозойные инвазии и гельминтозы, действие токсинов, физических и химических факторов, аутоиммунные механизмы и реакции гиперчувствительности), так и уникальным для каждой фазы воспалительного процесса сочетанием патогенетических механизмов
    Exact
    [3, 36]
    Suffix
    . В клинической практике врач чаще всего сталкивается с вариантами заболевания, для которых пусковым фактором и одним из ведущих механизмов патогенеза явилась вирусная инфекция: вирусные инфекционные и инфекционно-иммунные миокардиты [2, 23].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    748
    Prefix
    В клинической практике врач чаще всего сталкивается с вариантами заболевания, для которых пусковым фактором и одним из ведущих механизмов патогенеза явилась вирусная инфекция: вирусные инфекционные и инфекционно-иммунные миокардиты
    Exact
    [2, 23]
    Suffix
    . Не претендуя на исчерпывающую полноту освещения проблемы воспалительных поражений миокарда, настоящий обзор посвящен обсуждению недавно выявленных механизмов УДК 616.127-002 Н. р. пАЛЕЕВ, ф.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3817
    Prefix
    Роль иммунных механизмов на различных фазах вирусного поражения миокарда Полученные в экспериментальных моделях результаты, нашедшие в последующем подтверждение в клинической практике, позволили сформулировать концепцию о фазовом течении вирус-индуцированного миокардита и выявить ключевые механизмы патогенеза для каждой из фаз заболевания
    Exact
    [36, 12]
    Suffix
    . Ключевым событием острой фазы вирусного миокардита является внедрение вирусной частицы, обладающей тропизмом к сократительному миокарду, в клетку-мишень, что приводит к повреждению или гибели кардиомиоцита.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    6863
    Prefix
    Включение механизмов самоограничения, прежде всего за счет активации регуляторных иммунокомпетентных клеток, а также поддержания баланса субпопуляций эффекторных Т-лимфоцитов, о которых речь пойдет ниже, обеспечивает физиологическое затухание иммунных реакций после элиминации вирусного патогена
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Продолжительность подострой фазы вирусного миокардита составляет от нескольких недель до нескольких месяцев. Таким образом, подострая фаза вирусного миокардита имеет следующие характеристики: ● подострый вирусный миокардит развивается в том случае, если механизмы неспецифической противовирусной защиты, в том числе реализуемые макрофагами и NK-клетками, не смогли обеспечить
    (check this in PDF content)

  5. Start
    8669
    Prefix
    специфическими иммунными механизмами и поддерживается в течение продолжительного времени, приводя к утрате сократительного миокарда, дилатации полостей сердца и увеличению доли соединительно-тканного компонента вследствие избыточной продукции профиброгенных цитокинов. Ведущую роль в гибели кардиомиоцитов играют механизмы апоптоза. Изменения в миокарде приобретают необратимый характер
    Exact
    [1, 21]
    Suffix
    . Таким образом, важнейшими характеристиками хронической фазы миокардита являются следующие: ● специфические иммунные механизмы лежат в основе прогрессирующего повреждения миокарда; ● иммунный ответ носит патологический характер, что выражается в неспособности иммунной системы к элиминации вируса или в несостоятельности механизмов самоограничения иммунного ответа; ● ви
    (check this in PDF content)

  6. Start
    9307
    Prefix
    , что выражается в неспособности иммунной системы к элиминации вируса или в несостоятельности механизмов самоограничения иммунного ответа; ● вирусный геном может присутствовать в клетках сердца либо заболевание приобретает аутоиммунный характер. Это необходимо учитывать при выборе врачебной тактики – назначении противовирусных препаратов или иммуносупрессивной терапии
    Exact
    [14]
    Suffix
    ; ● апоптоз кардиомиоцитов становится ведущим механизмом утраты сократительного миокарда; ● ремоделирование миокарда носит, как правило, необратимый характер. Приведенная выше концепция носит общий характер.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    9803
    Prefix
    В частности, она не учитывает тропность вирусов к различным клеткам миокарда: кардиомиоцитам (энтеровирусы), эндотелию сосудов (парвовирусы, вирусы герпеса) или фибробластам, которая определяет своеобразие клинической картины заболевания, его течение и прогноз
    Exact
    [10, 9, 25]
    Suffix
    . Тем не менее эта концепция прекрасно иллюстрирует ведущую роль иммунных механизмов при воспалительных поражениях миокарда [2, 4, 5]. Дисбаланс регуляторных и эффекторных Т-клеточных иммунных механизмов при миокардите Центральное место в патогенетической парадигме миокардита отводится балансу основных субпопуляций хелперных Т-лимфоцитов и регуляторных Т-клеток, а также продуцируемы
    (check this in PDF content)

  8. Start
    9939
    Prefix
    , она не учитывает тропность вирусов к различным клеткам миокарда: кардиомиоцитам (энтеровирусы), эндотелию сосудов (парвовирусы, вирусы герпеса) или фибробластам, которая определяет своеобразие клинической картины заболевания, его течение и прогноз [10, 9, 25]. Тем не менее эта концепция прекрасно иллюстрирует ведущую роль иммунных механизмов при воспалительных поражениях миокарда
    Exact
    [2, 4, 5]
    Suffix
    . Дисбаланс регуляторных и эффекторных Т-клеточных иммунных механизмов при миокардите Центральное место в патогенетической парадигме миокардита отводится балансу основных субпопуляций хелперных Т-лимфоцитов и регуляторных Т-клеток, а также продуцируемых ими цитокинов.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    10742
    Prefix
    цитокинов, прежде всего интерлейкина (ИЛ) 1, ИЛ 6, фактора некроза опухоли α (ФНО-α), а также ИЛ 12, продуцируемых макрофагами и дендритными клетками и являющихся факторами дифференцировки T-хелперных клеток (Th) 1-го типа – Th1, в патогенезе миокардита. Таким образом, миокардит стали рассматривать в рамках Th1/Th2 иммунорегуляторной парадигмы как типичный пример Th1 патологии
    Exact
    [34]
    Suffix
    . Дальнейшие исследования, однако, показали важную роль иных иммунорегуляторных механизмов. Так, у животных, утративших способность синтезировать интерферон γ (ИФН-γ) или рецептор к этому цитокину, являющемуся специфическим маркером Th1 клеточной субпопуляции, миокардит протекал тяжелее, чем в контрольной группе.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    11446
    Prefix
    Более тяжелое течение миокардита было связано с нарушением апоптоза активированных эффекторных CD4+лимфоцитов, инфильтрирующих миокард, а также с неспособностью CD8+лимфоцитов ИФН-γ- опосредованным образом подавлять иммунные реакции (это наблюдение также косвенно указывало на супрессорную иммунорегуляторную функцию ИФН-γ при миокардите)
    Exact
    [6, 31]
    Suffix
    . Общая характеристика Th17-опосредованных механизмов иммунорегуляции В середине 90-х годов был описан цитокин, первоначально получивший название антигена цитотоксических Т-лимфоцитов 8 (CTLA-8), а затем ИЛ 17 [45].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    11667
    Prefix
    Общая характеристика Th17-опосредованных механизмов иммунорегуляции В середине 90-х годов был описан цитокин, первоначально получивший название антигена цитотоксических Т-лимфоцитов 8 (CTLA-8), а затем ИЛ 17
    Exact
    [45]
    Suffix
    . Позднее ИЛ 17 был обозначен как ИЛ 17А, поскольку поиск гомологичных последовательностей генома позволил идентифицировать пять цитокинов, обладающих высокой степенью структурного сходства с ИЛ 17 – от ИЛ 17B до ИЛ 17F, и сформулировать концепцию «семейства ИЛ 17» [19, 49].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    11943
    Prefix
    Позднее ИЛ 17 был обозначен как ИЛ 17А, поскольку поиск гомологичных последовательностей генома позволил идентифицировать пять цитокинов, обладающих высокой степенью структурного сходства с ИЛ 17 – от ИЛ 17B до ИЛ 17F, и сформулировать концепцию «семейства ИЛ 17»
    Exact
    [19, 49]
    Suffix
    . Хотя ИЛ 17 был открыт более 15 лет тому назад, лишь недавно удалось охарактеризовать клетки, являющиеся уникальными продуцентами этого цитокина. Основным источником ИЛ 17А и ИЛ 17F является субпопуляция активированных CD4+ Т-лимфоцитов, получившая название Т-хелперов типа 17, или Th17.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    12450
    Prefix
    Помимо ИЛ 17А и ИЛ 17F, Th17 клетки секретируют также другие цитокины, в частности, ИЛ 6, ИЛ 21, ИЛ 22, ИЛ26, ФНО-α, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, хемокины CXCL8 и CCL20
    Exact
    [7, 29, 41]
    Suffix
    . Ключевым транскрипционным фактором для Th17-лимфоцитов является RORγt; соответствующий ему ген RORC иногда упоминается в литературе как синоним транскрипционного фактора RORγТ применительно к человеку [27, 35].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    12671
    Prefix
    Ключевым транскрипционным фактором для Th17-лимфоцитов является RORγt; соответствующий ему ген RORC иногда упоминается в литературе как синоним транскрипционного фактора RORγТ применительно к человеку
    Exact
    [27, 35]
    Suffix
    . Транскрипционные факторы RORα, STAT3, IRF4 и AP-1 также необходимы для экспансии и функциональной активности Th17-лимфоцитов, однако не являются уникальными для этой Т-клеточной субпопуляции. CD161 – это гликопротеид человека, аналогичный мышиному рецептору NK-клеток Р1, представленному на естественных киллерных клетках грызунов.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    13235
    Prefix
    CD161 экспрессирован на большинстве человеческих NKклеток и некоторой части CD4+ и CD8+ лимфоцитов. Коэкспрессия маркеров CD4 и CD161 позволяет фенотипически охарактеризовать Th17- субпопуляцию лимфоцитов человека
    Exact
    [11]
    Suffix
    . Th17-лимфоциты и продуцируемые ими провоспалительные цитокины участвуют в реализации защитных механизмов, направленных против вне- и внутриклеточных бактериальных патогенов, при грибковых и вирусных инфекциях.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    13576
    Prefix
    Th17-лимфоциты и продуцируемые ими провоспалительные цитокины участвуют в реализации защитных механизмов, направленных против вне- и внутриклеточных бактериальных патогенов, при грибковых и вирусных инфекциях. При этом, однако, они могут способствовать развитию избыточной воспалительной реакции и деструкции тканей
    Exact
    [16, 22, 24]
    Suffix
    . С другой стороны, Th17-цитокины являются факторами патогенеза различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, системной красной волчанки, энцефаломиелита и рассеянного склероза, астмы, склерита, увеита, воспалительных заболеваний кишечника, диабета, реакции отторжения трансплантата и др. [17, 28, 40].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    13933
    Prefix
    С другой стороны, Th17-цитокины являются факторами патогенеза различных воспалительных и аутоиммунных заболеваний, в том числе ревматоидного артрита, системной красной волчанки, энцефаломиелита и рассеянного склероза, астмы, склерита, увеита, воспалительных заболеваний кишечника, диабета, реакции отторжения трансплантата и др.
    Exact
    [17, 28, 40]
    Suffix
    . Особое место, которое цитокины семейства ИЛ 17 занимают в процессах иммунорегуляции млекопитающих, объясняется, вероятно, филогенетической древностью этого защитного механизма. Ген, обладающий высокой степенью гомологии с ИЛ 17D человека (идентичность 21%), обнаружен в геноме тихо- океанской устрицы Crassostrea Gigas.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    14483
    Prefix
    Ген, обладающий высокой степенью гомологии с ИЛ 17D человека (идентичность 21%), обнаружен в геноме тихо- океанской устрицы Crassostrea Gigas. Бактериальное инфицирование Crassostrea Gigas приводило к быстрому и значительному усилению транскрипции гена в гемоцитах моллюска, что указывало на его потенциальную защитную функцию
    Exact
    [32, 33]
    Suffix
    . В геноме асцидии Ciona Intestinalis выявлен ген, на 27% идентичный по структуре цитоплазматическому региону рецептора ИЛ 17 млекопитающих; биологическая роль этого белка, однако, пока не установлена [38].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    14697
    Prefix
    В геноме асцидии Ciona Intestinalis выявлен ген, на 27% идентичный по структуре цитоплазматическому региону рецептора ИЛ 17 млекопитающих; биологическая роль этого белка, однако, пока не установлена
    Exact
    [38]
    Suffix
    . Роль Th17-субпопуляции Т-лимфоцитов в иммунопатогенезе миокардита Иммунизация мышей миозином закономерно приводила к развитию выраженного воспаления сердечной мышцы, проявлявшегося лимфоцитарной, макрофагальной и гранулоцитарной инфильтрацией миокарда.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    16067
    Prefix
    Оказалось, что предварительная иммунизация мышей ИЛ 17 вызывала продукцию антиИЛ 17 антител и предотвращала развитие миокардита. Тем самым было показано, что ось «ИЛ 23 – ИЛ 17» является важным иммунным механизмом при воспалительных поражениях сердца
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Ключевая роль ИЛ 6 в индукции, но не поддержании ИЛ 17-опосредованного миозин-индуцированного миокардита была показана Yamashita и соавт. Предварительное введение антител к рецептору ИЛ 6 предотвращало развитие воспаления и подавляло экспрессию ИЛ 17 и RORγt в миокарде, однако введение антител через 7 дней после иммунизации миозином не оказывало влияния на выраженность миокардита [43].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    16459
    Prefix
    Предварительное введение антител к рецептору ИЛ 6 предотвращало развитие воспаления и подавляло экспрессию ИЛ 17 и RORγt в миокарде, однако введение антител через 7 дней после иммунизации миозином не оказывало влияния на выраженность миокардита
    Exact
    [43]
    Suffix
    . В недавних исследованиях была использована другая модель миокардита. Внутриперитонеальное введение мышам кардиотропного вируса Коксаки В3 вызывало заболевание, сходное с вирусным миокардитом человека.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    17098
    Prefix
    При этом было выявлено увеличение числа лимфоидных клеток, продуцирующих ИЛ 17. Концентрации ИЛ 17 и ИЛ 23 в сыворотке мышей и уровень мРНК ИЛ 17 и ИЛ 23 в миокарде увеличивались к 7-му дню и достигали максимальных значений к 28-му дню после заражения кардиотропным вирусом
    Exact
    [30, 44]
    Suffix
    . Введение антител к ИЛ 17 приводило к уменьшению выраженности признаков поражения миокарда, снижению уровня ИЛ 17 в сыворотке крови, числа Th17 клеток в селезенке, мРНК ИЛ 17, ФНО-α и ИЛ 1β, содержания ИЛ 17 и RORγt в миокарде, при этом угнеталась выработка аутоантител к аденин-нуклеотид-транслокатору (одна из основных «мишеней» гуморального иммунного ответа при миокардите).
    (check this in PDF content)

  23. Start
    17682
    Prefix
    α и ИЛ 1β, содержания ИЛ 17 и RORγt в миокарде, при этом угнеталась выработка аутоантител к аденин-нуклеотид-транслокатору (одна из основных «мишеней» гуморального иммунного ответа при миокардите). Напротив, было отмечено повышение концентрации ИФН-γ в сыворотке крови, доли Th1 CD4+ лимфоцитов и CD8+ клеток в селезенке, а также экспрессии мРНК ИФН-γ и содержания ИФН-γ в миокарде
    Exact
    [13, 47, 48]
    Suffix
    . Таким образом, блокада ИЛ 17-зависимых механизмов смещала иммунорегуляторный баланс в сторону превалирования Th1 процессов. Антитела к ИЛ 17 подавляли репликацию вируса в организме животных, инфицированных Коксаки В3.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    18173
    Prefix
    Тем самым было показано свойство ИЛ 17 поддерживать репликацию кардиотропного вируса, вероятно, за счет антагонизма с Th1 CD4+ лимфоцитами и CD8+ клетками, которые являются продуцентами ИФН-γ, обладающего противовирусной активностью
    Exact
    [48, 42]
    Suffix
    . Таким образом, представления о ведущей роли Th1- опосредованных иммунорегуляторных механизмов в патогенезе острого миокардита были дополнены сведениями о важной роли Th17 клеток в воспалительном поражении миокарда.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    18777
    Prefix
    В клинической практике в около 1/3 случаев острого миокардита наблюдается прогрессирование заболевания с развитием дилатации, характеризующейся прогрессирующим нарастанием симптомов хронической сердечной недостаточности
    Exact
    [20]
    Suffix
    . В исследованиях Baldeviano и соавт. было показано, что введение мышам иммуногенного пептидного фрагмента миозина приводило к формированию клинической картины миокардита [8]. Доля Th17 CD4+ лимфоцитов достигала 13% от общего числа Т-хелперных клеток, инфильтрирующих миокард, Th1-лимфоциты составляли 8%, при этом Th17-клетки помимо ИЛ 17А секретировали также ФНО-α и ИЛ 6, то есть им
    (check this in PDF content)

  26. Start
    18962
    Prefix
    практике в около 1/3 случаев острого миокардита наблюдается прогрессирование заболевания с развитием дилатации, характеризующейся прогрессирующим нарастанием симптомов хронической сердечной недостаточности [20]. В исследованиях Baldeviano и соавт. было показано, что введение мышам иммуногенного пептидного фрагмента миозина приводило к формированию клинической картины миокардита
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Доля Th17 CD4+ лимфоцитов достигала 13% от общего числа Т-хелперных клеток, инфильтрирующих миокард, Th1-лимфоциты составляли 8%, при этом Th17-клетки помимо ИЛ 17А секретировали также ФНО-α и ИЛ 6, то есть имели высокопатогенный фенотип.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    19965
    Prefix
    Напротив, животные, дефектные по гену ИЛ 17А, оказались полностью «защищены» от дилатации желудочков, показатели центральной гемодинамики у них не отличались от контрольной группы неиммунизированных животных. Признаки фиброза миокарда у ИЛ 17А дефицитных животных также были значительно менее выражены
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Эти данные хорошо согласуются с результатами исследований Han и соавт., показавших, что число Th1 клеток и концентрация ИФН-γ в сыворотке крови повышались уже через неделю после иммунизации крыс Lewis миозином, достигая максимума к 4-й неделе и затем снижаясь.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    20381
    Prefix
    согласуются с результатами исследований Han и соавт., показавших, что число Th1 клеток и концентрация ИФН-γ в сыворотке крови повышались уже через неделю после иммунизации крыс Lewis миозином, достигая максимума к 4-й неделе и затем снижаясь. Напротив, число Th17-лимфоцитов и концентрация ИЛ 17 росли начиная со 2 – 4-й недели и оставались высокими до 6–8-й недели эксперимента
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Таким образом, была показана ключевая роль Th17-опосредованных механизмов в прогрессировании острого миокардита с формированием дилатации [8, 15, 39]. Единичные работы посвящены изучению роли Th17-опосредованных механизмов в иммунопатогенезе острого миокардита и дилатационной кардиомиопатии человека.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    20531
    Prefix
    Напротив, число Th17-лимфоцитов и концентрация ИЛ 17 росли начиная со 2 – 4-й недели и оставались высокими до 6–8-й недели эксперимента [15]. Таким образом, была показана ключевая роль Th17-опосредованных механизмов в прогрессировании острого миокардита с формированием дилатации
    Exact
    [8, 15, 39]
    Suffix
    . Единичные работы посвящены изучению роли Th17-опосредованных механизмов в иммунопатогенезе острого миокардита и дилатационной кардиомиопатии человека. Значительное увеличение числа Th1-7 и Th1-лимфоцитов периферической крови, усиление экспрессии транскрипционного фактора RORγt в мононуклеарных клетках периферической крови и повышение сывороточных уровней ИЛ 17 и ИФН-γ были обнаруж
    (check this in PDF content)

  30. Start
    21042
    Prefix
    Значительное увеличение числа Th1-7 и Th1-лимфоцитов периферической крови, усиление экспрессии транскрипционного фактора RORγt в мононуклеарных клетках периферической крови и повышение сывороточных уровней ИЛ 17 и ИФН-γ были обнаружено у больных острым вирусным миокардитом по сравнению с контрольной группой здоровых доноров
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Были отмечены усиление экспрессии мРНК ИЛ 17 и увеличение продукции ИЛ 17 стимулированными in vitro лимфоцитами больных дилатационной кардиомиопатией [26]. Несмотря на сравнительно небольшое число исследований и зачастую противоречивость получаемых результатов, представленные в литературе сведения указывают на несомненное участие Th17-хелперных клеток и ИЛ 17 в иммунопатогенез
    (check this in PDF content)

  31. Start
    21200
    Prefix
    транскрипционного фактора RORγt в мононуклеарных клетках периферической крови и повышение сывороточных уровней ИЛ 17 и ИФН-γ были обнаружено у больных острым вирусным миокардитом по сравнению с контрольной группой здоровых доноров [46]. Были отмечены усиление экспрессии мРНК ИЛ 17 и увеличение продукции ИЛ 17 стимулированными in vitro лимфоцитами больных дилатационной кардиомиопатией
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Несмотря на сравнительно небольшое число исследований и зачастую противоречивость получаемых результатов, представленные в литературе сведения указывают на несомненное участие Th17-хелперных клеток и ИЛ 17 в иммунопатогенезе воспалительных поражений миокарда.
    (check this in PDF content)