The 26 references with contexts in paper И. Таран Н., Т. Мартынюк В., С. Наконечников Н., И. Чазова Е. (2016) “ИННОВАЦИЯ В МЕДИКАМЕНТОЗНОМ ЛЕЧЕНИИ ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКОЙ ЛЕГОЧНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ: СТИМУЛЯТОР РАСТВОРИМОЙ ГУАНИЛАТЦИКЛАЗЫ — РИОЦИГУАТ” / spz:neicon:aterotromboz:y:2016:i:2:p:14-26

1
Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP et al. Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. J Am CollCardiol, 2013, 62(Suppl): 92-99.
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=4401
    Prefix
    тромбоэмболическая легочная гипертензия (ХТЭЛГ) является заболеванием, которое часто диагностируется на поздней стадии с низким функциональным классом (ФК) легочной гипертензии III или IV (ВОЗ) и приводит к тяжелой правожелудочковой недостаточности. ХТЭЛГ является уникальной формой легочной гипертензии (ЛГ), поскольку она потенциально излечима с помощью хирургического лечения
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Повышение легочного сосудистого сопротивления (ЛСС) и давления в легочной артерии (ДЛА) возникает вследствие механической обструкции легочного сосудистого русла на уровне артерии эластического типа (легочный ствол; долевые, сегментарные, субсегментарные легочные артерии) за счет организованных тромбов.

  2. In-text reference with the coordinate start=5189
    Prefix
    Морфологическим субстратом ХТЭЛГ являются также генерализованный спазм артериол малого круга кровообращения вследствие высвобождения из тромбоцитов и эндотелия вазоконстриктивных субстанций, вторичное тромбообразование, прогрессивное ремоделирование дистальных легочных сосудов
    Exact
    [1]
    Suffix
    . В результате реакции легочных артерий на эмбол и выделения биологически активных веществ происходит повреждение эндотелия сосудов с последующей гиперпродукцией вазоконстрикторных и прокоагулянтных веществ.

  3. In-text reference with the coordinate start=6426
    Prefix
    При изучении коагуляционных изменений волчаночный антикоагулянт обнаруживается примерно у 10% пациентов, у 20% выявляются антифосфолипидные антитела. У 39% пациентов с ХТЭЛГ обнаруживается повышенныи плазменный уровень фактора VIII — белка, связанного как с первичной, так и с повторной венозной тромбоэмболией
    Exact
    [1, 3]
    Suffix
    . Верификация диагноза ХТЭЛГ основана на выявлении прекапиллярной ЛГ (среднее давление в легочной артерии ≥25 мм рт. ст., давление заклинивания в легочной артерии ≤15 мм рт. ст., легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) >2 единиц по Вуду) у больных с множественными хроническими/организованными окклюзирующими тромбами/эмболами в эластичных легочных артериях (основной, долевой, с

  4. In-text reference with the coordinate start=7478
    Prefix
    томографии с ангиопульмонографией (МСКТ) для ХТЭЛГ характерны поражения легочных артерий в виде хронических тотальных окклюзий (мешотчатые и клиновидные поражения), кольцевидных стенозов, внутрисосудистых структур в виде мембран и перемычек. В современной классификации ЛГ ХТЭЛГ, наряду с другими обструкциями легочной артерии (опухоли, сосудистые аномалии, эмболы), представляет группу IV
    Exact
    [1]
    Suffix
    . Частота развития ЛГ после перенесенной острой ТЭЛА варьируется от 0,1 до 0,5%. Считается, что ХТЭЛГ является часто встречающейся формой заболевания. Тем не менее истинную распространенность определить достаточно сложно, поскольку до 60% больных могут не иметь в анамнезе перенесенной острой ТЭЛА или тромбоза глубоких вен нижних конечностей [7].

  5. In-text reference with the coordinate start=9173
    Prefix
    Экспертным считается центр, выполняющий как минимум 20 ЛТЭЭ в год с летальностью менее 10% [3]. После оперативного лечения у большинства больных удается значительно снизить ЛСС и уменьшить риск развития декомпенсации правого желудочка
    Exact
    [1, 4]
    Suffix
    . Без лечения прогноз у пациентов неблагоприятный. По данным исследований, десятилетняя выживаемость больных при среднем ДЛА, равном 31—40 мм рт. ст., составляет 50%, а при уровне 41—50 мм рт. ст. и более 50 мм рт. ст. — 20 и 5% соответственно [4, 8].

2
Чазова И.Е., Авдеев С.Н., Царева Н.А., Мартынюк Т.В., Волков А.В., Наконечников С.Н. Клинические рекомендации по диагностике и лечению легочной гипертензии. Терапевтический архив, 2014, 9: 4–23.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=4899
    Prefix
    возникает вследствие механической обструкции легочного сосудистого русла на уровне артерии эластического типа (легочный ствол; долевые, сегментарные, субсегментарные легочные артерии) за счет организованных тромбов. Тромботические массы должны сохраняться в легочных артериях крупного и среднего калибра спустя по крайней мере 3 мес. от начала эффективной антикоагулянтной терапии
    Exact
    [2, 3]
    Suffix
    . Морфологическим субстратом ХТЭЛГ являются также генерализованный спазм артериол малого круга кровообращения вследствие высвобождения из тромбоцитов и эндотелия вазоконстриктивных субстанций, вторичное тромбообразование, прогрессивное ремоделирование дистальных легочных сосудов [1].

  2. In-text reference with the coordinate start=12196
    Prefix
    и контролировать течение этого заболевания с помощью простаноидов, антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) — препаратов, используемых для лечения как ЛАГ, так и ХТЭЛГ. При выборе медикаментозной тактики ведения пациента мишенями при ХТЭЛГ являются дефицит оксида азота (NO) и простациклина, а также повышенная продукция эндотелина-1
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Нарушение продукции NO играет важную роль в патогенезе ХТЭЛГ. Эндогенный NO образуется из L-аргинина при помощи кальций-зависимой NO-синтазы. Под действием фермента NO-синтазы (NOS), представленной в организме тремя изоформами: NOS-1 — нейрональной или мозговой, NOS-2 — индуцируемой (i-NOS) или макрофагальной (mNOS), NOS-3 — eNOS, происходит окисление L-аргинина до L-цитруллина, NO и

3
Galie N, Hoeper MM, Humbert M et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology and the European Respiratory Society, endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation. Eur Heart J, 2009, 30(20): 2493-537.
Total in-text references: 6
  1. In-text reference with the coordinate start=4899
    Prefix
    возникает вследствие механической обструкции легочного сосудистого русла на уровне артерии эластического типа (легочный ствол; долевые, сегментарные, субсегментарные легочные артерии) за счет организованных тромбов. Тромботические массы должны сохраняться в легочных артериях крупного и среднего калибра спустя по крайней мере 3 мес. от начала эффективной антикоагулянтной терапии
    Exact
    [2, 3]
    Suffix
    . Морфологическим субстратом ХТЭЛГ являются также генерализованный спазм артериол малого круга кровообращения вследствие высвобождения из тромбоцитов и эндотелия вазоконстриктивных субстанций, вторичное тромбообразование, прогрессивное ремоделирование дистальных легочных сосудов [1].

  2. In-text reference with the coordinate start=6426
    Prefix
    При изучении коагуляционных изменений волчаночный антикоагулянт обнаруживается примерно у 10% пациентов, у 20% выявляются антифосфолипидные антитела. У 39% пациентов с ХТЭЛГ обнаруживается повышенныи плазменный уровень фактора VIII — белка, связанного как с первичной, так и с повторной венозной тромбоэмболией
    Exact
    [1, 3]
    Suffix
    . Верификация диагноза ХТЭЛГ основана на выявлении прекапиллярной ЛГ (среднее давление в легочной артерии ≥25 мм рт. ст., давление заклинивания в легочной артерии ≤15 мм рт. ст., легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) >2 единиц по Вуду) у больных с множественными хроническими/организованными окклюзирующими тромбами/эмболами в эластичных легочных артериях (основной, долевой, с

  3. In-text reference with the coordinate start=8820
    Prefix
    Решение о хирургической тактике ведения пациента с ХТЭЛГ или патогенетической медикаментозной терапии должно приниматься экспертным центром на основе междисциплинарного обсуждения среди кардиологов, радиологов, хирургов-экспертов. Тромбэндартерэктомия из легочных артерий (ЛТЭЭ) является методом выбора для таких пациентов, т. к. это потенциально радикальный метод лечения
    Exact
    [3, 8]
    Suffix
    . Как правило, пациент не должен считаться неоперабельным, пока не получено заключение хирурга-эксперта. Экспертным считается центр, выполняющий как минимум 20 ЛТЭЭ в год с летальностью менее 10% [3].

  4. In-text reference with the coordinate start=9026
    Prefix
    Как правило, пациент не должен считаться неоперабельным, пока не получено заключение хирурга-эксперта. Экспертным считается центр, выполняющий как минимум 20 ЛТЭЭ в год с летальностью менее 10%
    Exact
    [3]
    Suffix
    . После оперативного лечения у большинства больных удается значительно снизить ЛСС и уменьшить риск развития декомпенсации правого желудочка [1, 4]. Без лечения прогноз у пациентов неблагоприятный.

  5. In-text reference with the coordinate start=11671
    Prefix
    Пациенты с персистирующей или рецидивирующей ЛГ после выполненной операции ЛТЭЭ могут также являться кандидатами для медикаментозного лечения. Однако использование медикаментозной терапии у операбельных пациентов с тяжелой гемодинамикой в качестве подготовки к проведению ЛТЭЭ пока не поддерживается научными доказательствами
    Exact
    [3, 6]
    Suffix
    . Интенсивные исследования в области ХТЭЛГ, проведенные за последнюю четверть века, позволили улучшить возможности лечения и контролировать течение этого заболевания с помощью простаноидов, антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) — препаратов, используемых для лечения как ЛАГ, так и ХТЭЛГ.

  6. In-text reference with the coordinate start=13384
    Prefix
    DOI: 10.1136/troraxjnI-2015-207170) гуляцию продукции циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), и постсинтетическим окислением NO. Таким образом, для лечения ХТЭЛГ возможно использование субстрата для синтеза NO — L-аргинина, применение ингаляционного NO, ИФДЭ-5, генотерапии и т. д.
    Exact
    [3]
    Suffix
    . NO регулирует вазодилатацию легочных сосудов, активируя растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках резистивных сосудов (артерии, артериолы), повышая уровень цГМФ, который запускает каскад реакций, в конечном счете приводящих к снижению тонуса гладкой мускулатуры сосудов.

4
Легочная гипертензия. Под ред. И.Е. Чазовой, Т.В. Мартынюк. М.: Практика, 2015. С. 563-605.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=5763
    Prefix
    Кроме того, такие факторы, как аномальный фибриноген, иммунологические, воспалительные или инфекционные механизмы, могут выступать триггерами патологического ремоделирования крупных и мелких легочных сосудов. В дальнейшем прогрессирование изменений сосудистой стенки и формирование ЛГ могут способствовать тромбообразованию in situ
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Финалом заболевания, как и при других формах ЛГ, становятся тяжелая дисфункция правого желудочка (ПЖ) и сердечная недостаточность. В отличие от острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при ХТЭЛГ отсутствует линейная зависимость между степенью повышения ЛСС и выраженностью обструктивного поражения легочных сосудов [5].

  2. In-text reference with the coordinate start=9173
    Prefix
    Экспертным считается центр, выполняющий как минимум 20 ЛТЭЭ в год с летальностью менее 10% [3]. После оперативного лечения у большинства больных удается значительно снизить ЛСС и уменьшить риск развития декомпенсации правого желудочка
    Exact
    [1, 4]
    Suffix
    . Без лечения прогноз у пациентов неблагоприятный. По данным исследований, десятилетняя выживаемость больных при среднем ДЛА, равном 31—40 мм рт. ст., составляет 50%, а при уровне 41—50 мм рт. ст. и более 50 мм рт. ст. — 20 и 5% соответственно [4, 8].

  3. In-text reference with the coordinate start=9424
    Prefix
    Без лечения прогноз у пациентов неблагоприятный. По данным исследований, десятилетняя выживаемость больных при среднем ДЛА, равном 31—40 мм рт. ст., составляет 50%, а при уровне 41—50 мм рт. ст. и более 50 мм рт. ст. — 20 и 5% соответственно
    Exact
    [4, 8]
    Suffix
    . Однако до 40% пациентов считаются технически неоперабельными, и у 17—31% пациентов развивается персистирующая или рецидивирующая ЛГ после проведенной ЛТЭЭ [9—11]. У 20—50% пациентов проведение хирургического лечения ХТЭЛГ не представляется возможным из-за дистального поражения легочных артерий, когда крайне высок риск рецидива ЛГ в раннем послеоперационном периоде; при выраженной

  4. In-text reference with the coordinate start=10276
    Prefix
    легких, способствующих нарушению вентиляционно-перфузионного соотношения в послеоперационном периоде; риске развития посткапиллярной ЛГ в послеоперационном периоде или полиорганной недостаточности; pиске кровотечения в послеоперационном периоде; наличии других противопоказаний к проведению искусственного кровообращения с циркуляторным арестом; отказе пациента от операции
    Exact
    [4]
    Suffix
    . Одним из альтернативных хирургических методов лечения ХТЭЛГ при невозможности выполнения ЛТЭЭ является баллонная ангиопластика [6]. Еще в 1973 г. Мозер и Браунвальд обнаружили, что в дистальных легочных артериях развивается микроваскулопатия, аналогичная изменениям при идиопатической легочной гипертензии: гипертрофия медии, пролиферация интимы, тромботические и плексиформные измен

5
Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med, 2001, 345: 1465-72.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=6102
    Prefix
    Финалом заболевания, как и при других формах ЛГ, становятся тяжелая дисфункция правого желудочка (ПЖ) и сердечная недостаточность. В отличие от острой тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) при ХТЭЛГ отсутствует линейная зависимость между степенью повышения ЛСС и выраженностью обструктивного поражения легочных сосудов
    Exact
    [5]
    Suffix
    . При изучении коагуляционных изменений волчаночный антикоагулянт обнаруживается примерно у 10% пациентов, у 20% выявляются антифосфолипидные антитела. У 39% пациентов с ХТЭЛГ обнаруживается повышенныи плазменный уровень фактора VIII — белка, связанного как с первичной, так и с повторной венозной тромбоэмболией [1, 3].

6
Чазова И.Е., Мартынюк Т.В., Чернявский А.М., Мершин К.В., Данилов Н.М., Матчин Ю.Г. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению хронической тромбоэмболической легочной гипертензии, 2015, 35-44.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=6860
    Prefix
    основана на выявлении прекапиллярной ЛГ (среднее давление в легочной артерии ≥25 мм рт. ст., давление заклинивания в легочной артерии ≤15 мм рт. ст., легочное сосудистое сопротивление (ЛСС) >2 единиц по Вуду) у больных с множественными хроническими/организованными окклюзирующими тромбами/эмболами в эластичных легочных артериях (основной, долевой, сегментарной, субсегментарной)
    Exact
    [6]
    Suffix
    . По данным вентиляционно-перфузионной сцинтиграфии легких при ХТЭЛГ обнаруживаются дефекты перфузии в долевых и сегментарных зонах при отсутствии нарушений вентиляции. При проведении мультиспиральной компьютерной томографии с ангиопульмонографией (МСКТ) для ХТЭЛГ характерны поражения легочных артерий в виде хронических тотальных окклюзий (мешотчатые и клиновидные поражения), кольцевидн

  2. In-text reference with the coordinate start=10413
    Prefix
    ЛГ в послеоперационном периоде или полиорганной недостаточности; pиске кровотечения в послеоперационном периоде; наличии других противопоказаний к проведению искусственного кровообращения с циркуляторным арестом; отказе пациента от операции [4]. Одним из альтернативных хирургических методов лечения ХТЭЛГ при невозможности выполнения ЛТЭЭ является баллонная ангиопластика
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Еще в 1973 г. Мозер и Браунвальд обнаружили, что в дистальных легочных артериях развивается микроваскулопатия, аналогичная изменениям при идиопатической легочной гипертензии: гипертрофия медии, пролиферация интимы, тромботические и плексиформные изменения мелких артерий и артериол [12].

  3. In-text reference with the coordinate start=11671
    Prefix
    Пациенты с персистирующей или рецидивирующей ЛГ после выполненной операции ЛТЭЭ могут также являться кандидатами для медикаментозного лечения. Однако использование медикаментозной терапии у операбельных пациентов с тяжелой гемодинамикой в качестве подготовки к проведению ЛТЭЭ пока не поддерживается научными доказательствами
    Exact
    [3, 6]
    Suffix
    . Интенсивные исследования в области ХТЭЛГ, проведенные за последнюю четверть века, позволили улучшить возможности лечения и контролировать течение этого заболевания с помощью простаноидов, антагонистов рецепторов эндотелина (АРЭ), ингибиторов фосфодиэстеразы 5-го типа (ИФДЭ-5) — препаратов, используемых для лечения как ЛАГ, так и ХТЭЛГ.

  4. In-text reference with the coordinate start=30765
    Prefix
    Помимо внушительных данных, касающихся улучшения Д6МХ, данный препарат положительно влиял на результаты ряда вторичных конечных точек. Таким образом, внедрение риоцигуата в клиническую практику можно назвать настоящим прорывом в лечении пациентов с ХТЭЛГ. ТАБЛИЦА 4.Рекомендации по лечению пациентов с ХТЭЛГ
    Exact
    [6]
    Suffix
    Рекомендация КлассУровень рекомендаций доказательности Риоцигуат рекомендуется для лечения больных с симптомами ХТЭЛГ в случае неоперабельной формы по заключению экспертной комиссии,IВ включающей как минимум одного опытного хирурга, или при персистирующей/резидуальной ХТЭЛГ после легочной ТЭЭ ЛАГ-специфические препараты могут быть назначены для лечения пациентов с симптомами ХТЭЛГ в случае невоз

7
Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health Riociguat (Adempas): Management of Inoperable Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension, 2015 Jul.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=7978
    Prefix
    Тем не менее истинную распространенность определить достаточно сложно, поскольку до 60% больных могут не иметь в анамнезе перенесенной острой ТЭЛА или тромбоза глубоких вен нижних конечностей
    Exact
    [7]
    Suffix
    . Оптимальное медикаментозное лечение для пациентов с ХТЭЛГ включает антикоагулянты и диуретики, кислородотерапию в случае сердечной недостаточности или гипоксемии. Пожизненная антикоагулянтная терапия рекомендована даже после тромбэндартерэктомии, однако нет данных об эффективности и безопасности новых пероральных антикоагулянтов.

8
Wilkens H, Lang I, Behr J et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): Updated Recommendations of the Cologne Consensus Conference 2011. Int J Cardiol, 2011, 154: 54-60.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=8820
    Prefix
    Решение о хирургической тактике ведения пациента с ХТЭЛГ или патогенетической медикаментозной терапии должно приниматься экспертным центром на основе междисциплинарного обсуждения среди кардиологов, радиологов, хирургов-экспертов. Тромбэндартерэктомия из легочных артерий (ЛТЭЭ) является методом выбора для таких пациентов, т. к. это потенциально радикальный метод лечения
    Exact
    [3, 8]
    Suffix
    . Как правило, пациент не должен считаться неоперабельным, пока не получено заключение хирурга-эксперта. Экспертным считается центр, выполняющий как минимум 20 ЛТЭЭ в год с летальностью менее 10% [3].

  2. In-text reference with the coordinate start=9424
    Prefix
    Без лечения прогноз у пациентов неблагоприятный. По данным исследований, десятилетняя выживаемость больных при среднем ДЛА, равном 31—40 мм рт. ст., составляет 50%, а при уровне 41—50 мм рт. ст. и более 50 мм рт. ст. — 20 и 5% соответственно
    Exact
    [4, 8]
    Suffix
    . Однако до 40% пациентов считаются технически неоперабельными, и у 17—31% пациентов развивается персистирующая или рецидивирующая ЛГ после проведенной ЛТЭЭ [9—11]. У 20—50% пациентов проведение хирургического лечения ХТЭЛГ не представляется возможным из-за дистального поражения легочных артерий, когда крайне высок риск рецидива ЛГ в раннем послеоперационном периоде; при выраженной

9
Freed DH, Thomson BM, Berman M et al. Survival after pulmonary thromboendarterectomy: effect of residual pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 141: 383-387.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9589
    Prefix
    По данным исследований, десятилетняя выживаемость больных при среднем ДЛА, равном 31—40 мм рт. ст., составляет 50%, а при уровне 41—50 мм рт. ст. и более 50 мм рт. ст. — 20 и 5% соответственно [4, 8]. Однако до 40% пациентов считаются технически неоперабельными, и у 17—31% пациентов развивается персистирующая или рецидивирующая ЛГ после проведенной ЛТЭЭ
    Exact
    [9—11]
    Suffix
    . У 20—50% пациентов проведение хирургического лечения ХТЭЛГ не представляется возможным из-за дистального поражения легочных артерий, когда крайне высок риск рецидива ЛГ в раннем послеоперационном периоде; при выраженной дисфункции правого желудочка; тяжелых заболеваниях легких, способствующих нарушению вентиляционно-перфузионного соотношения в послеоперационном периоде; риске

10
Lang IM. Managing chronic thromboembolic pulmonary hypertension: pharmacological treatment options. EurRespir Rev,2009, 18: 24-28.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9589
    Prefix
    По данным исследований, десятилетняя выживаемость больных при среднем ДЛА, равном 31—40 мм рт. ст., составляет 50%, а при уровне 41—50 мм рт. ст. и более 50 мм рт. ст. — 20 и 5% соответственно [4, 8]. Однако до 40% пациентов считаются технически неоперабельными, и у 17—31% пациентов развивается персистирующая или рецидивирующая ЛГ после проведенной ЛТЭЭ
    Exact
    [9—11]
    Suffix
    . У 20—50% пациентов проведение хирургического лечения ХТЭЛГ не представляется возможным из-за дистального поражения легочных артерий, когда крайне высок риск рецидива ЛГ в раннем послеоперационном периоде; при выраженной дисфункции правого желудочка; тяжелых заболеваниях легких, способствующих нарушению вентиляционно-перфузионного соотношения в послеоперационном периоде; риске

11
Mayer E, Jenkins D, Lindner J et al. Surgical management and outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from an international prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg, 2011, 141: 702-710.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=9589
    Prefix
    По данным исследований, десятилетняя выживаемость больных при среднем ДЛА, равном 31—40 мм рт. ст., составляет 50%, а при уровне 41—50 мм рт. ст. и более 50 мм рт. ст. — 20 и 5% соответственно [4, 8]. Однако до 40% пациентов считаются технически неоперабельными, и у 17—31% пациентов развивается персистирующая или рецидивирующая ЛГ после проведенной ЛТЭЭ
    Exact
    [9—11]
    Suffix
    . У 20—50% пациентов проведение хирургического лечения ХТЭЛГ не представляется возможным из-за дистального поражения легочных артерий, когда крайне высок риск рецидива ЛГ в раннем послеоперационном периоде; при выраженной дисфункции правого желудочка; тяжелых заболеваниях легких, способствующих нарушению вентиляционно-перфузионного соотношения в послеоперационном периоде; риске

12
Piazza G, Goldhaber SZ. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N. Engl. J. Med., 2011, 364: 351-360.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=10716
    Prefix
    Мозер и Браунвальд обнаружили, что в дистальных легочных артериях развивается микроваскулопатия, аналогичная изменениям при идиопатической легочной гипертензии: гипертрофия медии, пролиферация интимы, тромботические и плексиформные изменения мелких артерий и артериол
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Таким образом, микрососудистое поражение легочного русла при ХТЭЛГ может быть основанием для использования препаратов, одобренных для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Проведенные рандомизированные исследования имеют доказательства улучшения ФК и гемодинамических параметров у пациентов с ХТЭЛГ.

13
Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med, 1995, 333: 214-21.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=14470
    Prefix
    снижения активации рГЦ — димерного, гем-содержащего, чувствительного к окислительновосстановительным реакциям фермента, который катализирует синтез вторичного мессенджера NO-цГМФ. цГМФ обладает рядом биологических эффектов, а именно вазорелаксацией и ингибированием фиброза, пролиферативных процессов гладкомышечной стенки, апоптоза, процесса воспаления и агрегации тромбоцитов
    Exact
    [13]
    Suffix
    . До недавних пор единственной терапевтической стратегией воздействия на цепочку NO – рГЦ — цГМФ и замедление деградации цГМФ являлось использование ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ИФДЭ-5), таких как силденафил.

14
Stasch JP, Pacher P, Evgenov OV. Soluble guanylatecyclase as an emerging therapeutic target in cardiopulmonary disease. Circulation, 2011, 123: 2263-2273.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15108
    Prefix
    , ассоциированные с применением ИФДЭ-5, привели к возникновению интереса к тестированию новых агентов, модулирующих связь NO, которые могут также успешно использоваться в клинической практике. В связи со значительным снижением продукции цГМФ в легочных сосудах пациенты с легочной артериальной гипертензией до 60% случаев недостаточно отвечают на терапию ИФДЭ-5 силденафилом
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Таким образом, возможность воздействия на рГЦ путем ее стимуляции и возникновение дальнейшей вазодилатации, антипролиферативного и антифиброзирующего эффекта явились весьма привлекательными факторами для более тщательного исследования данного механизма.

15
Leuchte HH, Schwaiblmair M, Baumgartner RA, Neurohr CF, Kolbe T, Behr J. Hemodynamic response to sildenafil, nitric oxide, and iloprost in primary pulmonary hypertension. Chest, 2004, 125: 580-586.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=15454
    Prefix
    Таким образом, возможность воздействия на рГЦ путем ее стимуляции и возникновение дальнейшей вазодилатации, антипролиферативного и антифиброзирующего эффекта явились весьма привлекательными факторами для более тщательного исследования данного механизма. Прямая стимуляция рГЦ направлена на компенсацию сниженной биодоступности NO
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Было создано два разных класса агонистов гуанилатциклазы. Первый из них представлен стимуляторами гуанилатциклазы или гемзависимыми активаторами (BAY 41-2272, BAY 41-8543, BAY 63-2521, риоцигуат), которые стимулируют нативный комплекс Fe2+-гуанилатциклаза в синергизме с NO.

  2. In-text reference with the coordinate start=15985
    Prefix
    Второй класс — это активаторы гуанилатциклазы или гем-независимые активаторы (BAY 58-2667, цинацигуат; HMR-1766, атацигуат). Они активируют Fe3+ или гем-свободную форму фермента, что обеспечивает дополнительный по отношению к NO эффект
    Exact
    [15, 16]
    Suffix
    . Каждый из указанных классов лекарственных препаратов продемонстрировал позитивные эффекты на экспериментальных моделях ЛГ. Одни из первых стимуляторов рГЦ, такие как пиразолопиридин BAY 41-2272 и BAY 41-8543, продемонстрировали положительные эффекты на экспериментальных моделях ЛГ у крыс, но были ассоциированы с неблагоприятными свойствами фармакокинетики и метаболизма эксперимента

16
Mittendorf J, Weigand S, Alonso-Alij C. Discovery of Riociguat (BAY 63-2521): A Potent, Oral Stimulator of Soluble GuanylateCyclase for the Treatment of Pulmonary Hypertension. Chem Med Chem, 2009 May 11, 4(Issue 5): 853-865.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=15985
    Prefix
    Второй класс — это активаторы гуанилатциклазы или гем-независимые активаторы (BAY 58-2667, цинацигуат; HMR-1766, атацигуат). Они активируют Fe3+ или гем-свободную форму фермента, что обеспечивает дополнительный по отношению к NO эффект
    Exact
    [15, 16]
    Suffix
    . Каждый из указанных классов лекарственных препаратов продемонстрировал позитивные эффекты на экспериментальных моделях ЛГ. Одни из первых стимуляторов рГЦ, такие как пиразолопиридин BAY 41-2272 и BAY 41-8543, продемонстрировали положительные эффекты на экспериментальных моделях ЛГ у крыс, но были ассоциированы с неблагоприятными свойствами фармакокинетики и метаболизма эксперимента

17
Grimminger F, Weimann G, Frey R et al. First acute haemodynamic study of soluble guanylatecyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension. Eur Respir J, 2009, 33: 785-92.
Total in-text references: 3
  1. In-text reference with the coordinate start=16832
    Prefix
    Риоцигуат — первый представитель нового класса лекарственных препаратов — стимуляторов рГЦ. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от оксида азота
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Наличие двойного действия за счет синергизма с эндогенным NO и NO-независимой стимуляции растворимой гуанилатциклазы, вероятно, будет являться залогом более выраженного эффекта риоцигуата по сравнению с ИФДЭ-5.

  2. In-text reference with the coordinate start=17231
    Prefix
    Наличие двойного действия за счет синергизма с эндогенным NO и NO-независимой стимуляции растворимой гуанилатциклазы, вероятно, будет являться залогом более выраженного эффекта риоцигуата по сравнению с ИФДЭ-5. Фармакологические эффекты последних зависят непосредственно от исходной экспрессии NO, которая при ХТЭЛГ угнетена. Механизм действия риоцигуата представлен на рисунке 2
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . В экспериментальных исследованиях ЛГ с ангиопролиферативными изменениями была спровоцирована у крыс с помощью использования комбинации антагонистов рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста SU5416 и гипоксии.

  3. In-text reference with the coordinate start=18776
    Prefix
    При назначении в течение 12 нед. риоцигуат улучшал переносимость физических нагрузок, Д6МХ и гемодинамические параметры [21]. Лечение характеризовалось хорошей переносимостью при назначении препарата в дозах максимально до 2,5 мг 3 р./сут. РИСУНОК 2. Риоцигуат: механизм действия
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    Позитивные результаты II фазы клинических исследований с риоцигуатом явились предпосылкой для изучения препарата в III фазе исследований с целью оценки клинической эффективности данного препарата при ХТЭЛГ.

18
Lang M et al. The soluble guanylatecyclase stimulator riociguat ameliorates pulmonary hypertension induced by hypoxia and SU5416 in rats.BMC Pharmacology, 2011, 11(Suppl 1): P43.
Total in-text references: 4
  1. In-text reference with the coordinate start=16832
    Prefix
    Риоцигуат — первый представитель нового класса лекарственных препаратов — стимуляторов рГЦ. Он сенсибилизирует рГЦ к эндогенному NO путем стабилизации связи NO-рГЦ. Риоцигуат также напрямую стимулирует рГЦ через другой участок связи, независимо от оксида азота
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . Наличие двойного действия за счет синергизма с эндогенным NO и NO-независимой стимуляции растворимой гуанилатциклазы, вероятно, будет являться залогом более выраженного эффекта риоцигуата по сравнению с ИФДЭ-5.

  2. In-text reference with the coordinate start=17231
    Prefix
    Наличие двойного действия за счет синергизма с эндогенным NO и NO-независимой стимуляции растворимой гуанилатциклазы, вероятно, будет являться залогом более выраженного эффекта риоцигуата по сравнению с ИФДЭ-5. Фармакологические эффекты последних зависят непосредственно от исходной экспрессии NO, которая при ХТЭЛГ угнетена. Механизм действия риоцигуата представлен на рисунке 2
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    . В экспериментальных исследованиях ЛГ с ангиопролиферативными изменениями была спровоцирована у крыс с помощью использования комбинации антагонистов рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста SU5416 и гипоксии.

  3. In-text reference with the coordinate start=18017
    Prefix
    Риоцигуат, в отличие от силденафила, заметно увеличил сердечный выброс в сравнении с плацебо (60,8 ± 0,8 мл/мин, p < 0,05). Риоцигуат значительно уменьшил гипертрофию правого желудочка, в сравнении с силденафилом (0,55 ± 0,02, p < 0,05)
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Такжебыло продемонстрировано, что прямая фармакологическая стимуляция рГЦ с помощью BAY 41-2272 приводит к вазодилатации легочных сосудов у ягнят [19]; улучшению гемодинамики и структурных изменений, связанных с воздействием монокроталина и гипоксии у крыс и мышей [20].

  4. In-text reference with the coordinate start=18776
    Prefix
    При назначении в течение 12 нед. риоцигуат улучшал переносимость физических нагрузок, Д6МХ и гемодинамические параметры [21]. Лечение характеризовалось хорошей переносимостью при назначении препарата в дозах максимально до 2,5 мг 3 р./сут. РИСУНОК 2. Риоцигуат: механизм действия
    Exact
    [17, 18]
    Suffix
    Позитивные результаты II фазы клинических исследований с риоцигуатом явились предпосылкой для изучения препарата в III фазе исследований с целью оценки клинической эффективности данного препарата при ХТЭЛГ.

19
Evgenov OV, Ichinose F, Evgenov NV, Gnoth MJ, Falkowski GE et al. Soluble guanylatecyclase activator reverses acute pulmonary hypertension and augments the pulmonary vasodilator response to inhaled nitric oxide in awake lambs. Circulation,2004, 110: 2253-2259.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18173
    Prefix
    Риоцигуат значительно уменьшил гипертрофию правого желудочка, в сравнении с силденафилом (0,55 ± 0,02, p < 0,05) [18]. Такжебыло продемонстрировано, что прямая фармакологическая стимуляция рГЦ с помощью BAY 41-2272 приводит к вазодилатации легочных сосудов у ягнят
    Exact
    [19]
    Suffix
    ; улучшению гемодинамики и структурных изменений, связанных с воздействием монокроталина и гипоксии у крыс и мышей [20]. В многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании II фазы риоцигуат назначался в т.ч. больным ХТЭЛГ [21].

20
Dumitrascu R, Weissmann N, Ghofrani HA, Dony E, Beuerlein K et al. Activation of soluble guanylatecyclase reverses experimental pulmonary hypertension and vascular remodeling. Circulation, 2006 Jan 17, 113 (2): 286-295.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=18295
    Prefix
    Такжебыло продемонстрировано, что прямая фармакологическая стимуляция рГЦ с помощью BAY 41-2272 приводит к вазодилатации легочных сосудов у ягнят [19]; улучшению гемодинамики и структурных изменений, связанных с воздействием монокроталина и гипоксии у крыс и мышей
    Exact
    [20]
    Suffix
    . В многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании II фазы риоцигуат назначался в т.ч. больным ХТЭЛГ [21]. Динамика результатов теста 6-минутной ходьбы показана в таблице 1. При назначении в течение 12 нед. риоцигуат улучшал переносимость физических нагрузок, Д6МХ и гемодинамические параметры [21].

21
Ghofrani HA et al. Riociguat for chronic thromboembolic pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension: a phase II study. Eur Respir J, 2010, 36: 792-799.
Total in-text references: 2
  1. In-text reference with the coordinate start=18416
    Prefix
    Такжебыло продемонстрировано, что прямая фармакологическая стимуляция рГЦ с помощью BAY 41-2272 приводит к вазодилатации легочных сосудов у ягнят [19]; улучшению гемодинамики и структурных изменений, связанных с воздействием монокроталина и гипоксии у крыс и мышей [20]. В многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании II фазы риоцигуат назначался в т.ч. больным ХТЭЛГ
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Динамика результатов теста 6-минутной ходьбы показана в таблице 1. При назначении в течение 12 нед. риоцигуат улучшал переносимость физических нагрузок, Д6МХ и гемодинамические параметры [21].

  2. In-text reference with the coordinate start=18613
    Prefix
    В многоцентровом открытом неконтролируемом исследовании II фазы риоцигуат назначался в т.ч. больным ХТЭЛГ [21]. Динамика результатов теста 6-минутной ходьбы показана в таблице 1. При назначении в течение 12 нед. риоцигуат улучшал переносимость физических нагрузок, Д6МХ и гемодинамические параметры
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Лечение характеризовалось хорошей переносимостью при назначении препарата в дозах максимально до 2,5 мг 3 р./сут. РИСУНОК 2. Риоцигуат: механизм действия [17, 18] Позитивные результаты II фазы клинических исследований с риоцигуатом явились предпосылкой для изучения препарата в III фазе исследований с целью оценки клинической эффективности данного препарата при ХТЭЛГ.

22
Ghofrani HA et al. Riociguat for the Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension. N Engl J Med, 2013, 369: 319-29.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=21851
    Prefix
    Сравнение средних значений Д6МХ c исходными показателями между пациентами групп плацебо и риоцигуата в CHEST-1 Катетеризация правых отделов сердца была выполнена в начале и в конце исследования 233 пациентам. Статистически значимое снижение ЛСС (-246 дин*c*cм-5) было выявлено в группе риоцигуата по сравнению с таковым в группе плацебо
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Улучшение других гемодинамических параметров, большинство из которых не являлись конечной точкой, представлено в таблице 2. В целом 237 пациентов после завершения участия в исследовании CHEST-1 были включены в длительное исследование CHEST-2.

23
Simonneau G, D’Armini AM, Ghofrani HA et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a long-term extension study (CHEST-2). Eur Respir J,2015 May, 45(5): 1293302.
Total in-text references: 5
  1. In-text reference with the coordinate start=22979
    Prefix
    К 1-му году исследования CHEST-2 Д6МХ увеличилась до +59 ± 58 м в группе пациентов, ранее принимавших риоцигуат (n = 114), +37 ± 69 м — у пациентов, ранее находившихся в группе плацебо (n = 58), и +51 ± 62 м — в общей популяции (n = 172) (рис. 4). В общей популяции среднее значение ± СО Д6МХ было 409 ± 96 м (n = 172) к 1-му году наблюдения по сравнению с исходным 351 ± 78 м (n = 237)
    Exact
    [23]
    Suffix
    . К 1-му году ФК по ВОЗ улучшился/стабилизировался/ухудшился у 50/45/4% пациентов соответственно в бывшей группе риоцигуата (n = 117), у 39/59/2% пациентов соответственно в бывшей группе плацебо (n = 59) и у 47/50/3% пациентов в общей популяции (n = 176) (рис. 4).

  2. In-text reference with the coordinate start=25091
    Prefix
    Пациенты из группы плацебо CHEST-1 показали схожие результаты после перевода на риоцигуат в исследовании CHEST-2. К концу 1-гогода в общей популяции, уровень NT-proBNP снизился на -416 ± 1321 пг/мл (n = 149) в сравнении с исходным уровнем (n = 204)
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Улучшение показателей шкалы одышки по Боргу наблюдалось в группе риоцигуата к концу CHEST-1 (n = 154), что поддерживалось к 12-й нед. CHEST-2 (n = 145) и к 1-му году лечения (n = 113). Пациенты в бывшей группе плацебо показали начальные изменения уже в конце исследования CHEST-1 (n = 81), с дальнейшим улучшением показателей после начала приема риоцигуата в исследовании CHEST

  3. In-text reference with the coordinate start=25544
    Prefix
    Пациенты в бывшей группе плацебо показали начальные изменения уже в конце исследования CHEST-1 (n = 81), с дальнейшим улучшением показателей после начала приема риоцигуата в исследовании CHEST-2 к 12-й нед. (n = 75) и 1-му году (n = 58) (табл. 3)
    Exact
    [23—25]
    Suffix
    . Более того, улучшение данных шкалы Европейского опросника качества жизни наблюдалось в бывшей группе риоцигуата к концу CHEST-1 (n = 153) и продолжалось в CHEST-2 к 12-й нед. (n = 147) и 1-му году (n = 114).

  4. In-text reference with the coordinate start=26225
    Prefix
    в течение исследования CHEST-1 (n = 80), но при этом продемонстрировали умеренную положительную динамику после начала приема риоцигуата в CHEST-2 к 12-й нед. (n = 76) и 1-му году (n = 59) (табл. 3). Выживаемость больных к 1-му году наблюдения в исследовании CHEST-2 составила 97% (93% worst-case анализ), уровень пациентов без клинического ухудшения составил 88% (86% worst-case анализ)
    Exact
    [23]
    Suffix
    . К марту 2014 г. 172 пациента находились на постоянном лечении риоцигуатом, 171 пациент принимал лечение более 2-х лет в рамках исследований CHEST-1 и CHEST-2, и 18 пациентов переключились на коммерческий препарат.

  5. In-text reference with the coordinate start=26959
    Prefix
    Было зарегистрировано 7 (3%) синкопальных состояний (серьезные НЯ), связанных с риоРИСУНОК 4. Средние изменения Д6МХ от исходного уровня у пациентов с ХТЭЛГ на фоне приема риоцигуата в исследованиях CHEST-1 и CHEST-2
    Exact
    [23]
    Suffix
    цигуатом; 4 (2%) легочных кровотечения (серьезные НЯ), не связанных с приемом препарата. Ко 2-му году наблюдения в исследовании СHEST-2 по сравнению с исходными данными CHEST-1 наблюдалось увеличение среднего значения ± CО ДТ6МХ на +50 ± 68 м (n = 162).

24
Minai OA, Bonner N, Mathai SC, Busse D et al. Assessment Of Patient-Reported Health Status In Chronic Thromboembolic Pulmonary Arterial Hypertension Patients Treated With Riociguat: 2-Year Results From The Chest-2 Extension Study. Value Health, 2015 Nov, 18(7): A398-9.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25544
    Prefix
    Пациенты в бывшей группе плацебо показали начальные изменения уже в конце исследования CHEST-1 (n = 81), с дальнейшим улучшением показателей после начала приема риоцигуата в исследовании CHEST-2 к 12-й нед. (n = 75) и 1-му году (n = 58) (табл. 3)
    Exact
    [23—25]
    Suffix
    . Более того, улучшение данных шкалы Европейского опросника качества жизни наблюдалось в бывшей группе риоцигуата к концу CHEST-1 (n = 153) и продолжалось в CHEST-2 к 12-й нед. (n = 147) и 1-му году (n = 114).

25
Hoeper MM, McLaughlin VV, Dalaan AM, Satoh T, GaliП N. Treatment of pulmonary hypertension. Lancet Respir Med, 2016 Apr, 4 (4): 323-36.
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=25544
    Prefix
    Пациенты в бывшей группе плацебо показали начальные изменения уже в конце исследования CHEST-1 (n = 81), с дальнейшим улучшением показателей после начала приема риоцигуата в исследовании CHEST-2 к 12-й нед. (n = 75) и 1-му году (n = 58) (табл. 3)
    Exact
    [23—25]
    Suffix
    . Более того, улучшение данных шкалы Европейского опросника качества жизни наблюдалось в бывшей группе риоцигуата к концу CHEST-1 (n = 153) и продолжалось в CHEST-2 к 12-й нед. (n = 147) и 1-му году (n = 114).

26
Simonneau G, D’Armini AM, Ghofrani H-A et al. Latebreaking abstract: Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension (CTEPH): 2-year results from the CHEST-2 long-term extension. Eur Respir J,2014 Sep, 44(Suppl 58). Link:
Total in-text references: 1
  1. In-text reference with the coordinate start=27602
    Prefix
    Ко 2-му году наблюдения ФК по ВОЗ улучшился/стабилизировался/ухудшился у 39/58/3% пациентов (n = 172). Ко 2-му году выживаемость составила 93%, 15 пациентов (10%) начали комбинированную ЛАГ-специфическую терапию
    Exact
    [26]
    Suffix
    . В октябре 2013 г. риоцигуат был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (США) как первый прямой стимулятор рГЦ для использования у пациентов с ЛАГ и ХТЭЛГ.