The 29 reference contexts in paper N. VOROBIEVA A., Н. ВОРОБЬЕВА А. (2017) “РОЛЬ АНТИТРОМБИНА В ДИАГНОСТИКЕ И ИНТЕНСИВНОЙ ТЕРАПИИ ОСТРОГО ДВС-СИНДРОМА (обзор литературы и данные реальной клинической практики) // ROLE OF ANTITHROMBIN IN DIAGNOSTICS AND INTENSIVE THERAPY OF ACUTE DIC-SYNDROME (review of literature and evidence of actual clinical practice)” / spz:neicon:aterotromboz:y:2017:i:2:p:53-69

  1. Start
    2868
    Prefix
    АНТИТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ прогноз ряда форм сепсиса, акушерской патологии, инфекционно-септических состояний, травм, ожогов, оперативных вмешательств и всех критических состояний, сопровождающихся синдромом полиорганной недостаточности (ПОН)
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . Являясь одной из основных составляющих ПОН, острый ДВС-синдром в значительной степени предопределяет исход заболевания, а лечение его представляет трудную задачу и далеко не всегда бывает успешным.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3954
    Prefix
    В первую очередь нарушаются механизмы регуляции образования тромбина на фоне дефицита AT III в силу ряда причин. Во-первых, активность AT III снижается вследствие его продолжающегося потребления на фоне образования тромбина и других активированных протеаз, с которыми AT III способен образовывать комплексы
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Во-вторых, AT III разрушается эластазой активированных нейтрофилов. И наконец, вследствие развития дисфункции печени нарушается синтез AT III и происходит экстравазальная утечка данного ингибитора протеаз.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    4311
    Prefix
    И наконец, вследствие развития дисфункции печени нарушается синтез AT III и происходит экстравазальная утечка данного ингибитора протеаз. По мнению большинства авторов, наиболее важным тестом для диагностики и оценки тяжести ДВС-синдрома является мониторинг активности АТ III
    Exact
    [1, 2, 4—8]
    Suffix
    , так как при этом патологическом состоянии накапливается значительное количество активированных форм протеолитических ферментов, на нейтрализацию которых и используется данный антикоагулянт.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4837
    Prefix
    Исследование активности АТ III в динамике ДВС-синдрома позволяет судить о его потреблении активированными факторами свертывания крови и об эффективности терапии, в частности гепарином, СЗП, концентратами АТ III и антипротеазами, т. к. лечебный эффект гепарина резко ослабляется при уменьшении активности АТ III
    Exact
    [1, 9]
    Suffix
    . Немаловажно отметить, что в 2016 г. японские авторы включили обязательную лабораторную оценку функциональной активности АТ III в обновленную шкалу диагностики ДВС-синдрома [8]. Из литературных данных известно, что существуют как наследственные, так и приобретенные причины дефицита антитромбина III.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5025
    Prefix
    факторами свертывания крови и об эффективности терапии, в частности гепарином, СЗП, концентратами АТ III и антипротеазами, т. к. лечебный эффект гепарина резко ослабляется при уменьшении активности АТ III [1, 9]. Немаловажно отметить, что в 2016 г. японские авторы включили обязательную лабораторную оценку функциональной активности АТ III в обновленную шкалу диагностики ДВС-синдрома
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Из литературных данных известно, что существуют как наследственные, так и приобретенные причины дефицита антитромбина III. Впервые наследственный дефицит антитромбина, клинически проявляющийся тромбофилией, был описан Egeberg в 1965 г.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5385
    Prefix
    Впервые наследственный дефицит антитромбина, клинически проявляющийся тромбофилией, был описан Egeberg в 1965 г. По некоторым данным, присутствие наследственного дефицита AT III в общей популяции составляет до 0,003%
    Exact
    [9]
    Suffix
    , а среди пациентов с клинически значимыми эпизодами венозного тромбоэмболизма до 3—5% [10, 11]. В настоящее время хорошо изучено два основных типа наследственного дефицита AT III. Так, первый тип обусловлен низким уровнем AT III с нормальной функциональной активностью, а при втором типе AT III присутствует в плазме крови в нормальном количестве, но его функциональная активность нарушена.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5480
    Prefix
    По некоторым данным, присутствие наследственного дефицита AT III в общей популяции составляет до 0,003% [9], а среди пациентов с клинически значимыми эпизодами венозного тромбоэмболизма до 3—5%
    Exact
    [10, 11]
    Suffix
    . В настоящее время хорошо изучено два основных типа наследственного дефицита AT III. Так, первый тип обусловлен низким уровнем AT III с нормальной функциональной активностью, а при втором типе AT III присутствует в плазме крови в нормальном количестве, но его функциональная активность нарушена.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    7327
    Prefix
    Другие замещения связаны с менее выраженным снижением активности энзима. Клинически «ген Wibble» ассоциируется с повышенным риском тромбоза, который проявляется в более раннем возрасте, как правило, от десяти до двадцати лет
    Exact
    [12]
    Suffix
    . В практике интенсивной терапии и медицины критических состояний наибольшее распространение, а значит, и клиническое значение имеет приобретенный дефицит AT III, который возникает вследствие его повышенного потребления.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    8266
    Prefix
    Также известны другие известные механизмы приобретенного дефицита AT III, включающие нарушение синтетической функции при хронических заболеваниях печени, недоношенности и потери белков при нефротическом синдроме или асците. В конце 70-х — середине 80-х гг. ХХ в. появились первые работы, в которых приводились данные результатов исследования АТ III при ДВС-синдроме
    Exact
    [13—15]
    Suffix
    . В этих и последующих публикациях было подтверждено закономерное снижение активности АТ III в ходе развития синдрома ДВС вследствие его потребления тромбином и другими плазменными сериновыми протеазами, что создает состояние гепаринорезистентности и способствует прогрессированию тромбинемии [16].
    (check this in PDF content)

  10. Start
    8581
    Prefix
    В этих и последующих публикациях было подтверждено закономерное снижение активности АТ III в ходе развития синдрома ДВС вследствие его потребления тромбином и другими плазменными сериновыми протеазами, что создает состояние гепаринорезистентности и способствует прогрессированию тромбинемии
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Данный факт имел большое значение для понимания главных механизмов патогенеза ДВС-синдрома и явился основой для разработки принципиально нового направления в интенсивной терапии ДВС-синдрома, основанного на введении больших доз свежезамороженной плазмы и мини- доз гепарина на фоне удаления патологических ингибиторов факторов свертывания крови.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    10016
    Prefix
    Всегда необходимо обязательное проведение целого комплекса лечебных мероприятий. Обобщая современные данные литературы, патогенетические принципы интенсивной терапии ДВС-синдрома можно свести к следующему
    Exact
    [2, 3, 5, 17]
    Suffix
    : устранение или уменьшение действия провоцирующего пускового фактора – этиотропная терапия (сепсис, шок, травма); предупреждение дальнейшего внутрисосудистого свертывания крови; элиминация из кровотока микротромбов и агрегатов клеток, активных патологических факторов свертывания — активная детоксикация; восстановление нормального функционирования системы гемостаза и реологических свойств крови; к
    (check this in PDF content)

  12. Start
    11724
    Prefix
    Основными механизмами действия комплекса «АТ III — гепарин» является блокирование процесса трансформации протромбина в тромбин, ингибирование образованного тромбина, а также активированного фактора Х (Ха)
    Exact
    [4, 10, 13]
    Suffix
    . Известно, что на долю АТ III приходится до 80% всей антикоагулянтной активности плазмы [18—21]. Концентрация АТ III в плазме здорового человека составляет 0,15—0,18 мг/мл, а его активность колеблется в пределах 80—120% [12].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    11827
    Prefix
    Основными механизмами действия комплекса «АТ III — гепарин» является блокирование процесса трансформации протромбина в тромбин, ингибирование образованного тромбина, а также активированного фактора Х (Ха) [4, 10, 13]. Известно, что на долю АТ III приходится до 80% всей антикоагулянтной активности плазмы
    Exact
    [18—21]
    Suffix
    . Концентрация АТ III в плазме здорового человека составляет 0,15—0,18 мг/мл, а его активность колеблется в пределах 80—120% [12]. Период полужизни молекулы АТ III в циркулирующей крови в физиологических условиях составляет около 55—60 ч, но при остром ДВС-синдроме он резко сокращается до 3—4 ч, что всегда следует учитывать при заместительной интенсивной терапии данного состояния.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    11958
    Prefix
    Известно, что на долю АТ III приходится до 80% всей антикоагулянтной активности плазмы [18—21]. Концентрация АТ III в плазме здорового человека составляет 0,15—0,18 мг/мл, а его активность колеблется в пределах 80—120%
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Период полужизни молекулы АТ III в циркулирующей крови в физиологических условиях составляет около 55—60 ч, но при остром ДВС-синдроме он резко сокращается до 3—4 ч, что всегда следует учитывать при заместительной интенсивной терапии данного состояния.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    12912
    Prefix
    Антикоагулянтный эффект АТ III прежде всего связан со способностью данного белка ингибировать различные соединения и факторы (рис. 1), участвующие в процессе свертывания крови, и в первую очередь это тромбин, Ха-фактор, а также XIIa-, Xia-, IXa-факторы. Необходимо учитывать, что при остром ДВС-синдроме период полужизни АТ III сокращается до 4 ч и менее
    Exact
    [12]
    Suffix
    , в связи с чем может возникнуть потребность в перманентном введении концентрата антитромбина под контролем его активности в плазме крови. По некоторым данным, при адекватной коррекции дефицита АТ III интенсивность и длительность течения ДВС может быть значительно сокращена, что позволяет добиться существенного повышения выживаемости больных.
    (check this in PDF content)

  16. Start
    14020
    Prefix
    С другой стороны, хорошо известно, что сама по себе интенсивная гепаринизация может приводить к дальнейшему снижению уровня активности АТ III, обусловленного увеличением его потребления и активацией липопротеидлипазы
    Exact
    [22]
    Suffix
    . На основании мнений различных авторов можно сделать два основных вывода. Во-первых, поддержание достаточно высокого уровня АТ III (зачастую выше нормы) является абсолютно необходимым условием успешной терапии ДВС-синдрома любой этиологии.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    15373
    Prefix
    Поскольку АТ III является основным ингибитором тромбина, представляется особо интересным и патогенетически оправданным использование его препаратов при интенсивной терапии ДВС-синдрома. В настоящее время фармацевтические компании наладили выпуск лечебных препаратов АТ III как из донорской плазмы, так и рекомбинантных
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . Концентрат АТ III был получен из человеческой плазмы и впервые использован в терапевтической практике еще в 1974 г. Препарат концентрата АТ III представляет собой стабильный свободный от консервантов лиофилизированный препарат, получаемый из пулированной человеческой плазмы путем сложной переработки с использованием усовершенствованного метода холодового этанолового фракциониров
    (check this in PDF content)

  18. Start
    16479
    Prefix
    Рандомизированное исследование сравнительной эффективности лечения ДВС-синдрома гепарином, концентратом АТ III или сочетанием АТ III-гепарин показало, что у пациентов с ДВС-синдромом, имевших уровень АТ III 52,6 ± 9,7% от нормы, введение концентратов АТ III до восстановления нормального уровня ингибитора было значительно более эффективным, чем лечение только одним гепарином
    Exact
    [14, 15]
    Suffix
    . РИСУНОК 1.Участие антитромбина III в инактивации тромбина и других факторов свертывания крови (Цит. по В.Г. Лычеву, 1985) Однако следует отметить, что у пациентов с массивными травмами сочетание концентрата АТ III с гепарином не только не дало дополнительных преимуществ по сравнению с АТ III, но и потребовало достоверно большего объема переливания крови, что объясняется повышенной к
    (check this in PDF content)

  19. Start
    17012
    Prefix
    Лычеву, 1985) Однако следует отметить, что у пациентов с массивными травмами сочетание концентрата АТ III с гепарином не только не дало дополнительных преимуществ по сравнению с АТ III, но и потребовало достоверно большего объема переливания крови, что объясняется повышенной кровоточивостью при комбинированной терапии
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Необходимо учитывать, что восстановление активности АТ III снижено у пациентов с тромбозом и ДВС, а также у пациентов, которые находятся на длительной заместительной терапии гепаринами. При введении АТ III, меченого радиоактивным изотопом, здоровым людям, его период полувыведения составляет от 2,8 до 4,8 суток.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    20085
    Prefix
    В рандомизированном контролируемом исследовании на 170 пациентах (85 пациентов — введение концентрата АТ III при его исходной активности ниже 80%, 85 пациентов — введение гепарина по 300 МЕ/час при постоянной его инфузии) было показано снижение смертности в группе АТ III (13%) против контроля (31%, р < 0,005)
    Exact
    [14, 15, 23]
    Suffix
    . Метаанализ терапии концентратом АТ III у пациентов с септическим шоком и ДВС-синдромом, проведенный Levi M. и соавт. в 1999 г., показал статически значимое снижение смертности от септического шока и ДВС-пациентов, получавших концентрат АТ III (47% в группе контроля и 32% в группе АТ III).
    (check this in PDF content)

  21. Start
    20894
    Prefix
    Последующими работами Maki M. и соавт. (1987), Albert J. и соавт. (1992) было показано, что показатели свертывающей системы крови, фибринолиза, а также проявления системного воспалительного ответа нормализовались быстрее при использовании в терапии ДВС-синдрома концентрата АТ III
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Влиянию концентрата АТ III на проявления органной дисфункции у пациентов с шоком было посвящено рандомизированное плацебоконтролируемое исследование Inthorn D. и соавт. (1997). Концентрат АТ III вводили под лабораторным контролем его активности в плазме до уровня 120% в течение 14 суток.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    21819
    Prefix
    Сходные результаты, свидетельствующие о целесообразности применения концентрата антитромбина III в подобных ситуациях, были также продемонстрированы Hinshaw LB в 1990 г. О позитивном влиянии терапии с применением концентрата антитромбина III на состояние пациентов с травмой, отягощенной развитием ДВС-синдрома, также указывали в 2004 г. Miniello S. и соавт.
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Существуют отдельные данные, что терапия концентратом AT III предотвращает развитие ПОН и улучшает выживаемость у пациентов, находящихся в критических состояниях. Восстановление уровня AT III в экспериментальной модели ДВС-синдрома адекватно блокирует системную активацию коагуляции, снижает выраженность органной дисфункции и улучшает исход.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    23931
    Prefix
    Интересно, что данный эффект нивелируется добавлением гепарина. Антагонизм гепарина обусловлен тем, что AT III стимулирует продукцию простациклина, связываясь с гепарино-подобными молекулами на мембранах эндотелиалъных клеток
    Exact
    [1, 2, 23]
    Suffix
    . Эффективность концентрата AT III также определяется методом введения препарата и фармакокинетическими особенностями при различных состояниях. Aibiki М и соавт. (2007) изучили фармакокинетические параметры концентрата AT III у пациентов в критических состояниях.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    29199
    Prefix
    Хотя в группе терапии концентратом AT III наблюдалась большая частота геморрагических эпизодов, смертельные случаи, обусловленные развитием тяжелого кровотечения, отсутствовали в обеих группах. Повышение частоты геморрагических эпизодов ранее не было замечено в клинических контролируемых исследованиях II фазы применения высоких доз концентрата АТ III
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . Анализируя результаты исследования KyberSept, следует отметить, что исследования, показавшие отсутствие положительного эффекта концентрата AT III на выживаемость, были посвящены изучению концентрата AT III у пациентов с сепсисом, а не собственно ДВС-синдромом, т. е. неясно у какой доли пациентов можно было поставить диагноз ДВС-синдрома в соответствии с современными критериями.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    30840
    Prefix
    Однако доступные в настоящее время данные не позволяют оценить безопасность препарата в отношении развития геморрагических осложнений и окончательно оценить его эффективность в клинической практике
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Следует отметить, что выбранные для достижения уровня AT III, близкого к 100%, дозы препарата существенно отличаются в различных исследованиях. В одном из исследований пациенты с ДВС были разделены на группу 50 ЕД/кг/сут и 100 ЕД/кг/сут для достижения сверхнормального уровня активности AT III более 150% и более 200% соответственно.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    31664
    Prefix
    Обе группы продемонстрировали преходящее снижение фрагментов протромбина 1+2 и ТАТ, что было связано с наличием в концентрате гепарина, при этом уровень тромбоцитов и показатели гемостаза оставались неизменны. Новый систематический Кохрановский обзор по использованию концентрата АТ III был опубликован Allingstrup M, Wetterslev J, Ravn FB, Mњller AM, Afshari A. в 2016 г.
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Данный обзор был опубликован в 2008 г. и обновлен в 2015 г. Основной целью метаанализа явилась оценка влияния концентрата AT III на смертность у критических пациентов и развития побочных явлений на фоне данной терапии.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    33091
    Prefix
    ; Kobayashi 2003; Langely 1993; Lavrentieva 2008; Maki 2000; Mitchell 2003; Muntean 1989; Neporada 2008A; Nishiyama 2011; Palareti 1995; Schmidt 1998; Schorr 2000; Schuster 1997; Smith-Erichsen 1996; Vorobyeva 2007; Warren 2001;Waydhas 1998), из них 2 пилотных клинических исследования были проведены в России в г. Архангельске (Neporada-Vorobyeva 2008A; Vorobyeva 2007)
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . Анализ смертности в РКИ не показал существенного влияния концентрата АТ III изза гетерогенности групп пациентов, при этом анализ подгрупп показал увеличение риска кровотечения при травме и улучшение исхода по СПОН у пациентов с сепсисом в группе концентрата AT III [23].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    33368
    Prefix
    Анализ смертности в РКИ не показал существенного влияния концентрата АТ III изза гетерогенности групп пациентов, при этом анализ подгрупп показал увеличение риска кровотечения при травме и улучшение исхода по СПОН у пациентов с сепсисом в группе концентрата AT III
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Таким образом, в течение более чем 15 лет концентрат АТ III успешно используется в профилактике и терапии у пациентов с приобретенным дефицитом АТ III на фоне острого ДВС-синдрома. На базе ГБУЗ АО Первая городская клиническая больница им.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    33874
    Prefix
    Архангельска нами было проведено пилотное исследование по изучению эффективности использования концентрата АТ III (Baxter) у пациентов с острым ДВС-синдромом на фоне снижения активности АТ III ниже 50% в реальной клинической практике
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ Наше ретроспективное исследование включало анализ реанимационных карт всех пациентов, находившихся в ОАРИТ в период с января по июнь 2008 г. Отбор пациентов для дальнейшего анализа осуществлялся по критериям синдрома системного воспалительного ответа (ССВО): отбирались пациенты, у которых хотя бы в течение суток присутствовали 3 и более признака ССВО.
    (check this in PDF content)