The 32 reference contexts in paper E. Kropacheva S., O. Zemlyanskaya A., E. Panchenko P., A. Dobrovolsky B., E. Krivosheeva N., Е. Кропачева С., О. Землянская А., Е. Панченко П., А. Добровольский Б., Е. Кривошеева Н. (2017) “БЕЗОПАСНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ: ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ИХ РАЗВИТИЯ (результаты проспективного 15-летнего наблюдения) // SAFETY OF LONG-TERM THERAPY WITH WARFARIN: HEMORRHAGE FREQUENCY AND CLINICAL PREDICTORS (results of a prospective 15-year follow-up)” / spz:neicon:aterotromboz:y:2017:i:1:p:145-162

  1. Start
    261
    Prefix
    ВВЕДЕНИЕ Высокий риск тромбоэмболических осложнений определяет необходимость назначения антикоагулянтной терапии больным с фибрилляцией предсердий, венозным тромбозом и искусственными клапанами сердца
    Exact
    [1, 2]
    Suffix
    . В настоящее время в качестве пероральных антикоагулянтов врачу доступны антагонисты витамина К и прямые пероральные антикоагулянты (ингибиторы X-фактора и пероральный ингибитор тромбина). Долгое время варфарин БЕЗОПАСНОСТЬ ДЛИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ ВАРФАРИНОМ: ЧАСТОТА КРОВОТЕЧЕНИЙ И КЛИНИЧЕСКИЕ ПРЕДИКТОРЫ ИХ РАЗВИТИЯ (результаты проспективного 15-летнего наблюдения) Е.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    3504
    Prefix
    ПРАКТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ являлся единственным таблетированным антикоагулянтом, но и в настоящее время он попрежнему может считаться основным препаратом для рутинной клинической практики
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Оборотной стороной любой антитромботической терапии является повышение риска геморрагических осложнения [4—8]. Попытки стратификации риска кровотечений привели к разработке шкал, которые в свое время были валидизированы на больших когортах пациентов.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3616
    Prefix
    ПРАКТИЧЕСКИЕ ВОПРОСЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИКОАГУЛЯНТОВ являлся единственным таблетированным антикоагулянтом, но и в настоящее время он попрежнему может считаться основным препаратом для рутинной клинической практики [3]. Оборотной стороной любой антитромботической терапии является повышение риска геморрагических осложнения
    Exact
    [4—8]
    Suffix
    . Попытки стратификации риска кровотечений привели к разработке шкал, которые в свое время были валидизированы на больших когортах пациентов. Последние рекомендации очередной раз подчеркивают некорректность использования шкалы риска кровотечений для отказа от антикоагулянтной терапии, предлагая ориентироваться на возможность устранения модифицируемых факторов риска.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    4977
    Prefix
    виды, как малые незначимые геморрагии, не требующие консультации врача и усиления системы наблюдения, а также такие кровотечения, которые, будучи значимы для больного, не достигли критериев большого кровотечения. Деление всех геморрагических осложнений на большие, небольшие клинически значимые и малые было предусмотрено и в крупнейшем регистре больных с фибрилляцией предсердий GARFIELD
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Целью настоящего исследования явилось на основании проспективного 15-летнего наблюдения за пациентами, получающими терапию варфарином, оценить частоту развития больших и клинически значимых геморрагических осложнений, а также выявить клинические предикторы развития кровотечений.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    5914
    Prefix
    В настоящее исследование включено 315 пациентов, имеющих показания для длительной терапии варфарином: фибрилляция предсердий (ФП), тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии (ТГВ/ТЭЛА), искусственные клапаны сердца. Всем пациентам варфарин назначался в соответствии с существующим алгоритмом подбора индивидуальной дозы с достижением целевых значений МНО
    Exact
    [10]
    Suffix
    . На протяжении периода наблюдения значения МНО после подбора дозы контролировались 1 раз в 4—6 недель. Период наблюдения составил от 1 до 15 лет, в среднем 6,9 ± 4,75 года. Основой проводимого анализа послужили данные клинико-лабораторного обследования, информация о сопутствующей терапии, а также значения МНО в период подбора терапевтической дозы варфарина и на протяжении всего перио
    (check this in PDF content)

  6. Start
    6639
    Prefix
    Конечные точки: на протяжении периода наблюдения фиксировались геморрагические осложнения (ГО) в соответствии с критериями, принятыми как определение «больших», «клинически значимых» и «малых» в регистре больных с фибрилляцией предсердий GARFIELD (табл. 1)
    Exact
    [9]
    Suffix
    . МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ коагулограммы с определением протромбинового времени по Квику и расчет МНО проводился в лаборатории клинических проблем атеротромбоза непосредственно после получения образца крови.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    16850
    Prefix
    Однако варфарин по-прежнему является основным препаратом для рутинной клинической практики. Так, по результатам обсервационных исследований он назначался от трети до половины всех больных с впервые выявленной ФП
    Exact
    [1—3, 11]
    Suffix
    . Наше исследование было начато 15 лет назад, когда антагонисты витамина К не имели альтернативы в качестве препарата для длительной профилактики тромбоэмболических осложнений. При этом больные нашего исследования не являются искусственно отобранной когортой, но представляют собой обычных пациентов, обращающихся к врачу-кардиологу.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    17779
    Prefix
    При принятии решения о профилактике тромбоэмболических осложнений необходимо оценить соотношение риска инсульта и крупных кровотечений, способных вызвать инвалидность и даже смерть пациента. В последние годы было предложено несколько шкал для стратификации риска геморрагических осложнений у больных, принимающих варфарин
    Exact
    [12—15]
    Suffix
    . Основу их составляют такие общепризнанные факторы риска, как пожилой возраст, геморрагические осложнения в анамнезе, нарушение функции печени и почек, которые одновременно являются и факторами риска тромбоэмболий [7, 16—18].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    18006
    Prefix
    Основу их составляют такие общепризнанные факторы риска, как пожилой возраст, геморрагические осложнения в анамнезе, нарушение функции печени и почек, которые одновременно являются и факторами риска тромбоэмболий
    Exact
    [7, 16—18]
    Suffix
    . Однако существующие шкалы имеют свои ограничения и не всегда обладают высокой предсказательной значимостью [7, 15, 19]. Современные рекомендации подчеркивают некорректность использования шкалы риска кровотечений для отказа от антикоагулянтной терапии, предлагая ориентироваться на возможность устранения модифицируемых факторов риска.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    18126
    Prefix
    Основу их составляют такие общепризнанные факторы риска, как пожилой возраст, геморрагические осложнения в анамнезе, нарушение функции печени и почек, которые одновременно являются и факторами риска тромбоэмболий [7, 16—18]. Однако существующие шкалы имеют свои ограничения и не всегда обладают высокой предсказательной значимостью
    Exact
    [7, 15, 19]
    Suffix
    . Современные рекомендации подчеркивают некорректность использования шкалы риска кровотечений для отказа от антикоагулянтной терапии, предлагая ориентироваться на возможность устранения модифицируемых факторов риска.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    18635
    Prefix
    Но ряд факторов (возраст, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, хроническая болезнь почек) скорректировать невозможно. По данным крупных исследований, выполненных еще в 1990—2000-х гг., частота больших кровотечений при терапии варфарином составляет от 1,3 до 6,0% в год
    Exact
    [7, 12, 20—23]
    Suffix
    . При анализе исследований новых пероральных антикоагулянтов (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE) частота больших кровотечений в группах варфарина достигала 4%, а частота внутричерепных кровоизлияний, включая геморрагический инсульт, — 0,35—0,75% в год [5, 24, 25].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    19067
    Prefix
    При анализе исследований новых пероральных антикоагулянтов (RE-LY, ROCKET-AF, ARISTOTLE) частота больших кровотечений в группах варфарина достигала 4%, а частота внутричерепных кровоизлияний, включая геморрагический инсульт, — 0,35—0,75% в год
    Exact
    [5, 24, 25]
    Suffix
    . Оценка частоты развития ГО осложняется различными подходами к их классификации. Традиционные шкалы тяжести кровотечений TIMI, GUSTO, HORIZONS-AMI разработаны авторами одноименных исследований для оценки кровотечений у больных с ОКС.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    20468
    Prefix
    Research Consortium была предложена новая классификация BARC, включившая в себя наряду с фатальными и большими кровотечениями такие виды, как малые незначимые геморрагии, а также такие кровотечения, которые, будучи значимы для больного, не достигли критериев большого кровотечения. Классификация BARC в первую очередь ориентирована на больных, перенесших ЧКВ при всех типах ОКС
    Exact
    [26—28]
    Suffix
    , и вопрос о том, насколько правомочно переносить ее критерии оценки на больных, получающих длительную антикоагулянтную терапию, остается открытым. В классификации, предложенной еще в конце прошлого века Fihn и впоследствии дополненной [20, 21], для оценки безопасности длительной антикоагулянтной терапии использованы 3 категории: большие, жизнеугрожающие и малые геморрагические осложнения.
    (check this in PDF content)

  14. Start
    20712
    Prefix
    Классификация BARC в первую очередь ориентирована на больных, перенесших ЧКВ при всех типах ОКС [26—28], и вопрос о том, насколько правомочно переносить ее критерии оценки на больных, получающих длительную антикоагулянтную терапию, остается открытым. В классификации, предложенной еще в конце прошлого века Fihn и впоследствии дополненной
    Exact
    [20, 21]
    Suffix
    , для оценки безопасности длительной антикоагулянтной терапии использованы 3 категории: большие, жизнеугрожающие и малые геморрагические осложнения. Деление всех геморрагических осложнений на большие, небольшие клинически значимые и малые было предусмотрено и в крупнейшем регистре больных с фибрилляцией предсердий GARFIELD [9].
    (check this in PDF content)

  15. Start
    21053
    Prefix
    еще в конце прошлого века Fihn и впоследствии дополненной [20, 21], для оценки безопасности длительной антикоагулянтной терапии использованы 3 категории: большие, жизнеугрожающие и малые геморрагические осложнения. Деление всех геморрагических осложнений на большие, небольшие клинически значимые и малые было предусмотрено и в крупнейшем регистре больных с фибрилляцией предсердий GARFIELD
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Несомненным достоинством данной шкалы является учет и определение малых и клинически значимых кровотечений. Проспективное наблюдение за больными, получающими терапию варфарином, показало, что истинно малые, не требующие дополнительного обследования и лечения, геморрагические осложнения составляют треть от всех кровотечений и не связаны с последующим развитием у больных клинически зна
    (check this in PDF content)

  16. Start
    22993
    Prefix
    анализа предикторами развития больших и клинически значимых ГО у больных, длительно принимающих варфарин, были прием ИПН, лабильное МНО на протяжении терапии, наличие рецидивирующих малых геморрагий в анамнезе и терапия амиодароном. Основой безопасности терапии варфарином является нахождение значений МНО внутри целевого диапазона. Выполненные еще на рубеже веков работы
    Exact
    [20, 21, 28, 29]
    Suffix
    продемонстрировали драматичное увеличение риска ГО при повышении МНО, а исследование SPIRIT [30] показало, что риск внутричерепного кровоизлияния возрастает в 1,37 раза при увеличении МНО на каждые 0,5 единицы выше терапевтического диапазона.
    (check this in PDF content)

  17. Start
    23101
    Prefix
    Основой безопасности терапии варфарином является нахождение значений МНО внутри целевого диапазона. Выполненные еще на рубеже веков работы [20, 21, 28, 29] продемонстрировали драматичное увеличение риска ГО при повышении МНО, а исследование SPIRIT
    Exact
    [30]
    Suffix
    показало, что риск внутричерепного кровоизлияния возрастает в 1,37 раза при увеличении МНО на каждые 0,5 единицы выше терапевтического диапазона. Потенциально опасным повышением считается уровень МНО выше 4,0 [31—33].
    (check this in PDF content)

  18. Start
    23320
    Prefix
    Выполненные еще на рубеже веков работы [20, 21, 28, 29] продемонстрировали драматичное увеличение риска ГО при повышении МНО, а исследование SPIRIT [30] показало, что риск внутричерепного кровоизлияния возрастает в 1,37 раза при увеличении МНО на каждые 0,5 единицы выше терапевтического диапазона. Потенциально опасным повышением считается уровень МНО выше 4,0
    Exact
    [31—33]
    Suffix
    . Оценка исследований и регистров последних лет также продемонстрировала связь развития крупных кровотечений с отсутствием нахождения значений МНО внутри терапевтического диапазона [34—36]. Известно, что даже при отработанной системе патронажа существуют пациенты, значения МНО у которых имеют значительные колебания.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    23510
    Prefix
    Потенциально опасным повышением считается уровень МНО выше 4,0 [31—33]. Оценка исследований и регистров последних лет также продемонстрировала связь развития крупных кровотечений с отсутствием нахождения значений МНО внутри терапевтического диапазона
    Exact
    [34—36]
    Suffix
    . Известно, что даже при отработанной системе патронажа существуют пациенты, значения МНО у которых имеют значительные колебания. С практической точки зрения важно у такого больного уточнить возможные причины лабильных значений МНО, такие как сопутствующая лекарственная терапия, употребление в пищу биологических активных добавок, злоупотребление алкоголем.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    24275
    Prefix
    Кроме того, важно помнить о том, что доза варфарина является генетически детерминированной, и результатами многочисленных исследований показана связь между развитием кровотечений и генетически обусловленным изменением метаболизма варфарина
    Exact
    [37—39]
    Suffix
    . Развитием чрезмерной гипокоагуляции объясняется и риск кровотечений вследствие межлекарственных взаимодействий. Связь развития геморрагических осложнений с приемом омепразола описана в ряде работ [40—42].
    (check this in PDF content)

  21. Start
    24480
    Prefix
    Развитием чрезмерной гипокоагуляции объясняется и риск кровотечений вследствие межлекарственных взаимодействий. Связь развития геморрагических осложнений с приемом омепразола описана в ряде работ
    Exact
    [40—42]
    Suffix
    . Американской организацией по контролю за лекарственными препаратами и пищевыми продуктами (FDA) было подтверждено, что прием омепразола может замедлять выведение варфарина, что приводит к повышению МНО и тем самым провоцирует развитие кровотечения.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    25059
    Prefix
    Пациенты, получающие лечение омепразолом и варфарином, нуждаются в тщательном мониторировании значений МНО. При этом в отличие от омепразола назначение рабепразола не связано с развитием чрезмерной гипокоагуляции и кровотечениями
    Exact
    [40, 42]
    Suffix
    . В нашем исследовании подавляющее большинство больных, кроме двух пациентов, принимали омепразол, а результаты проведенного дискриминантного анализа указывают на наличие достоверной связи развития кровотечений с приемом омепразола.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    25508
    Prefix
    Предиктором развития геморрагических осложнений при терапии варфарином оказалась терапия амиодароном, причиной чему также является взаимодействие двух препаратов через систему цитохрома Р450
    Exact
    [43—45]
    Suffix
    . Субанализ исследования ARISTORLE показал, что у пациентов, принимавших варфарин совместно с амиодароном, достоверно реже значения МНО находились в целевом диапазоне [46]. Для амиодарона характерны длительный период полувыведения и большая индивидуальная вариабельность чувствительности к препарату.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    25684
    Prefix
    Предиктором развития геморрагических осложнений при терапии варфарином оказалась терапия амиодароном, причиной чему также является взаимодействие двух препаратов через систему цитохрома Р450 [43—45]. Субанализ исследования ARISTORLE показал, что у пациентов, принимавших варфарин совместно с амиодароном, достоверно реже значения МНО находились в целевом диапазоне
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Для амиодарона характерны длительный период полувыведения и большая индивидуальная вариабельность чувствительности к препарату. При этом врачи часто не учитывают возможные различные способы приема (внутривенный или пероральный, как постоянный, так и с целью купирования пароксизма ФП).
    (check this in PDF content)

  25. Start
    26230
    Prefix
    При этом врачи часто не учитывают возможные различные способы приема (внутривенный или пероральный, как постоянный, так и с целью купирования пароксизма ФП). Ранее нами было продемонстрирована связь развития чрезмерной гипокоагуляции в результате передозировки варфарина с приемом амиодарона
    Exact
    [47]
    Suffix
    . При этом результатами многофакторного анализа было определено, что важен учет любого способа приема амиодарона (как пероральный, так и внутривенный), в том числе пероральный прием в дозе 600 мг и выше хотя бы однократно за 30 дней до начала терапии варфарином, а также прекращение ежедневной терапии амиодароном в течение месяца до начала приема варфарина.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    27518
    Prefix
    Ранее нами было показано, что рецидивирующие малые геморрагии в анамнезе не показали себя предиктором развития больших кровотечений, но были достоверно связаны с развитием рецидивирующих малых геморрагических осложнений на фоне терапии, что еще раз подчеркивает неправомочность неназначения или отказа от антикоагулянтной терапии у таких больных
    Exact
    [19]
    Suffix
    , За время наблюдения 88 пациентов принимали комбинированную антитромботическую терапию: сочетание варфарина с одним или двумя антиагрегантами. Специальных исследований, посвященных дифференцированной оценке различных типов кровотечений при тройной антитромботической терапии, не так много, но все они свидетельствуют о повышении как общего числа кровотечений, так и больших ГО на фоне тройной
    (check this in PDF content)

  27. Start
    27948
    Prefix
    Специальных исследований, посвященных дифференцированной оценке различных типов кровотечений при тройной антитромботической терапии, не так много, но все они свидетельствуют о повышении как общего числа кровотечений, так и больших ГО на фоне тройной антитромботической терапии
    Exact
    [48—57]
    Suffix
    . Присоединение одного и двух антиагрегантов к терапии варфарином приводит к увеличению суммарной частоты больших и клинически значимых ГО, что согласуется с работами других авторов [7, 48—57].
    (check this in PDF content)

  28. Start
    28140
    Prefix
    типов кровотечений при тройной антитромботической терапии, не так много, но все они свидетельствуют о повышении как общего числа кровотечений, так и больших ГО на фоне тройной антитромботической терапии [48—57]. Присоединение одного и двух антиагрегантов к терапии варфарином приводит к увеличению суммарной частоты больших и клинически значимых ГО, что согласуется с работами других авторов
    Exact
    [7, 48—57]
    Suffix
    . При этом было выявлено, что это увеличение в основном обусловлено ростом клинически значимых ГО, но небольших кровотечений. Однако малое число наблюдений не позволяет говорить о достоверности выявленной взаимосвязи.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    28504
    Prefix
    Однако малое число наблюдений не позволяет говорить о достоверности выявленной взаимосвязи. Известно, что наиболее частыми локализациями геморрагических осложнений при терапии АВК являются урогенитальный тракт и слизистая носа
    Exact
    [19, 20, 28]
    Suffix
    . Важным с практической точки зрения представляется тот факт, что присоединение к терапии варфарином антиагрегантов драматически сказалось на увеличении числа желудочно-кишечных кровотечений.
    (check this in PDF content)

  30. Start
    29278
    Prefix
    Полученные нами результаты согласуются с данными других авторов: продемонстрировано увеличение риска кровотечений из верхних и нижних отделов ЖКТ на фоне присоединения антиагрегантов к варфарину
    Exact
    [49—53]
    Suffix
    . При этом двойная антитромботическая терапия, включающая прием варфарина с одним любым антиагрегантом, достоверно не повышала риск развития ЖКК, что также согласуется с другими исследованиями [54—56].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    29587
    Prefix
    Полученные нами результаты согласуются с данными других авторов: продемонстрировано увеличение риска кровотечений из верхних и нижних отделов ЖКТ на фоне присоединения антиагрегантов к варфарину [49—53]. При этом двойная антитромботическая терапия, включающая прием варфарина с одним любым антиагрегантом, достоверно не повышала риск развития ЖКК, что также согласуется с другими исследованиями
    Exact
    [54—56]
    Suffix
    . Накопленные данные о сопоставимости профиля эффективности двойной и тройной терапии при драматическом увеличении числа ГО на фоне последней свидетельствуют о сокращении сроков комбинированной терапии у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ, что нашло отражение в обновленных рекомендациями Европейского общества кардиологов [57].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    29919
    Prefix
    Накопленные данные о сопоставимости профиля эффективности двойной и тройной терапии при драматическом увеличении числа ГО на фоне последней свидетельствуют о сокращении сроков комбинированной терапии у больных с ФП, подвергнутых ЧКВ, что нашло отражение в обновленных рекомендациями Европейского общества кардиологов
    Exact
    [57]
    Suffix
    . ВЫВОДЫ 1. На основании 15-летнего проспективного наблюдения за больными, получающими терапию варфарином, выявлено, что частота всех геморрагических осложнений составила 8,66/100 пациенто-лет, больших кровотечений — 2,98/100 пациенто-лет, а клинически значимых — 2,62/100 пациенто-лет. 2.
    (check this in PDF content)