The 48 reference contexts in paper O. Shakhmatova O., О. Шахматова О. (2016) “СПЕЦИФИЧЕСКИЕ АНТИДОТЫ К НОВЫМ ПЕРОРАЛЬНЫМ АНТИКОАГУЛЯНТАМ // SPECIFIC ANTIDOTES TO NEW ORAL ANTICOAGULANTS” / spz:neicon:aterotromboz:y:2016:i:1:p:81-94

  1. Start
    537
    Prefix
    Новые антикоагулянты (НОАК) (дабигатран, ривароксабан, апиксабан, эдоксабан) значительно проще в использовании, поскольку не требуют титрации дозы и рутинного лабораторного контроля, значительно меньше взаимодействуют с другими лекарствами, продуктами питания, алкоголем
    Exact
    [1]
    Suffix
    . У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и венозной тромбоэмболией данные препараты как минимум сопоставимы по эффективности с варфарином и превосходят его по безопасности (в первую очередь за счет меньшей частоты внутричерепных кровоизлияний) [2].
    (check this in PDF content)

  2. Start
    805
    Prefix
    У пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (ФП) и венозной тромбоэмболией данные препараты как минимум сопоставимы по эффективности с варфарином и превосходят его по безопасности (в первую очередь за счет меньшей частоты внутричерепных кровоизлияний)
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Традиционно обсуждаемым специалистами узким местом НОАК являлось отсутствие специфических антидотов. Это обстоятельство несколько сдерживало энтузиазм и врачей, и пациентов, зачастую предпочитавших привычный варфарин.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    3552
    Prefix
    Так, анализ данных всех основных исследований с участием дабигатрана показал, что в случае развития кровотечений госпитализация происходила в 57% случаев у получавших дабигатран и в 56,5% случаев у получавших варфарин пациентов; смертность через 30 дней от момента развития кровотечения составляла 9,1% у получавших дабигатран и 13% у получавших варфарин (различия недостоверны)
    Exact
    [3]
    Suffix
    . В исследовании ROCKET-AF смерть от всех причин, произошедшая после кровотечения, была зарегистрирована у 20,4% пациентов, получавших ривароксабан, и у 26,1% получавших варфарин (различия также недостоверны) [4].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    3765
    Prefix
    В исследовании ROCKET-AF смерть от всех причин, произошедшая после кровотечения, была зарегистрирована у 20,4% пациентов, получавших ривароксабан, и у 26,1% получавших варфарин (различия также недостоверны)
    Exact
    [4]
    Suffix
    . В качестве фармакологического метода прекращения действия НОАК на сегодня экспертами рекомендуется введение активированного протромбинового комплекса (aPCC), при его неэффективности — активированного рекомбинантного VII фактора (rVIIa) [5, 6].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    4012
    Prefix
    В качестве фармакологического метода прекращения действия НОАК на сегодня экспертами рекомендуется введение активированного протромбинового комплекса (aPCC), при его неэффективности — активированного рекомбинантного VII фактора (rVIIa)
    Exact
    [5, 6]
    Suffix
    . Хотя клинических исследований эффективности и безопасности лечения кровотечений этими препаратами у пациентов, получающих НОАК, не проводилось, есть сообщения об успешном применении aPCC в клинической практике без развития тромботических осложнений [7].
    (check this in PDF content)

  6. Start
    4279
    Prefix
    Хотя клинических исследований эффективности и безопасности лечения кровотечений этими препаратами у пациентов, получающих НОАК, не проводилось, есть сообщения об успешном применении aPCC в клинической практике без развития тромботических осложнений
    Exact
    [7]
    Suffix
    . В исследовании RE-LY 2,2% пациентов с большими кровотечениями на фоне приема дабигатрана получали препараты факторов свертывания (в т. ч. аPPC и VIIa фактор) [3]. В исследовании ROCKET-AF 0,9% пациентов с большими кровотечениями на фоне ривароксабана получали PCC [4].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    4448
    Prefix
    эффективности и безопасности лечения кровотечений этими препаратами у пациентов, получающих НОАК, не проводилось, есть сообщения об успешном применении aPCC в клинической практике без развития тромботических осложнений [7]. В исследовании RE-LY 2,2% пациентов с большими кровотечениями на фоне приема дабигатрана получали препараты факторов свертывания (в т. ч. аPPC и VIIa фактор)
    Exact
    [3]
    Suffix
    . В исследовании ROCKET-AF 0,9% пациентов с большими кровотечениями на фоне ривароксабана получали PCC [4]. По данным Дрезденского регистра применения НОАК в условиях реальной клинической практики у пациентов с большими кровотечениями PCC использовались в 18,2% случаев у получающих дабигатран и в 9,1% случаев – у получающих ривароксабан [8, 9].
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4560
    Prefix
    В исследовании RE-LY 2,2% пациентов с большими кровотечениями на фоне приема дабигатрана получали препараты факторов свертывания (в т. ч. аPPC и VIIa фактор) [3]. В исследовании ROCKET-AF 0,9% пациентов с большими кровотечениями на фоне ривароксабана получали PCC
    Exact
    [4]
    Suffix
    . По данным Дрезденского регистра применения НОАК в условиях реальной клинической практики у пациентов с большими кровотечениями PCC использовались в 18,2% случаев у получающих дабигатран и в 9,1% случаев – у получающих ривароксабан [8, 9].
    (check this in PDF content)

  9. Start
    4802
    Prefix
    По данным Дрезденского регистра применения НОАК в условиях реальной клинической практики у пациентов с большими кровотечениями PCC использовались в 18,2% случаев у получающих дабигатран и в 9,1% случаев – у получающих ривароксабан
    Exact
    [8, 9]
    Suffix
    . Тем не менее пероральные антикоагулянты все еще лидируют в списке причин госпитализации и смерти из-за побочного действия лекарственных препаратов [10]. Хотя прием НОАК характеризуется меньшей частотой больших и фатальных кровотечений, этот эффект достигнут за счет практически двукратного снижения частоты внутричерепных кровоизлияний, тогда как частота других больших кровотечений (
    (check this in PDF content)

  10. Start
    4957
    Prefix
    По данным Дрезденского регистра применения НОАК в условиях реальной клинической практики у пациентов с большими кровотечениями PCC использовались в 18,2% случаев у получающих дабигатран и в 9,1% случаев – у получающих ривароксабан [8, 9]. Тем не менее пероральные антикоагулянты все еще лидируют в списке причин госпитализации и смерти из-за побочного действия лекарственных препаратов
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Хотя прием НОАК характеризуется меньшей частотой больших и фатальных кровотечений, этот эффект достигнут за счет практически двукратного снижения частоты внутричерепных кровоизлияний, тогда как частота других больших кровотечений (в т. ч. желудочно-кишечных) сопоставима с таковой при приеме варфарина [11, 12].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    5282
    Prefix
    Хотя прием НОАК характеризуется меньшей частотой больших и фатальных кровотечений, этот эффект достигнут за счет практически двукратного снижения частоты внутричерепных кровоизлияний, тогда как частота других больших кровотечений (в т. ч. желудочно-кишечных) сопоставима с таковой при приеме варфарина
    Exact
    [11, 12]
    Suffix
    . Более того, согласно метаанализу Ruff et al. [11] (включившему все четыре основные исследования III фазы у пациентов с ФП), у пациентов, рандомизированных к приему высоких доз НОАК, частота желудочно-кишечных кровотечений выше, чем у принимающих варфарин (ОР 1,25; 95% ДИ 1,01—1,55; р = 0,043).
    (check this in PDF content)

  12. Start
    5336
    Prefix
    Хотя прием НОАК характеризуется меньшей частотой больших и фатальных кровотечений, этот эффект достигнут за счет практически двукратного снижения частоты внутричерепных кровоизлияний, тогда как частота других больших кровотечений (в т. ч. желудочно-кишечных) сопоставима с таковой при приеме варфарина [11, 12]. Более того, согласно метаанализу Ruff et al.
    Exact
    [11]
    Suffix
    (включившему все четыре основные исследования III фазы у пациентов с ФП), у пациентов, рандомизированных к приему высоких доз НОАК, частота желудочно-кишечных кровотечений выше, чем у принимающих варфарин (ОР 1,25; 95% ДИ 1,01—1,55; р = 0,043).
    (check this in PDF content)

  13. Start
    5713
    Prefix
    Ruff et al. [11] (включившему все четыре основные исследования III фазы у пациентов с ФП), у пациентов, рандомизированных к приему высоких доз НОАК, частота желудочно-кишечных кровотечений выше, чем у принимающих варфарин (ОР 1,25; 95% ДИ 1,01—1,55; р = 0,043). Согласно Дрезденскому регистру частота больших кровотечений у принимающих дабигатран пациентов достигает 2,3% в год
    Exact
    [8]
    Suffix
    , ривароксабан — 3,1% в год [9]. Абсолютное количество пациентов, получающих НОАК, стремительно растет, расширяются показания к их приему. Проводятся клинические испытания эффективности и безопасности применения НОАК в лечении венозных тромбозов редкой локализации (церебральные вены, вены брюшной полости), поверхностных тромбофлебитов, гепарин-индуцированной тромбоцитопении,
    (check this in PDF content)

  14. Start
    5745
    Prefix
    все четыре основные исследования III фазы у пациентов с ФП), у пациентов, рандомизированных к приему высоких доз НОАК, частота желудочно-кишечных кровотечений выше, чем у принимающих варфарин (ОР 1,25; 95% ДИ 1,01—1,55; р = 0,043). Согласно Дрезденскому регистру частота больших кровотечений у принимающих дабигатран пациентов достигает 2,3% в год [8], ривароксабан — 3,1% в год
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Абсолютное количество пациентов, получающих НОАК, стремительно растет, расширяются показания к их приему. Проводятся клинические испытания эффективности и безопасности применения НОАК в лечении венозных тромбозов редкой локализации (церебральные вены, вены брюшной полости), поверхностных тромбофлебитов, гепарин-индуцированной тромбоцитопении, ОКС, цереброваскулярной боле
    (check this in PDF content)

  15. Start
    7741
    Prefix
    действие ингибиторов Xa-фактора — андексанет альфа; 3) универсальный антидот, связывающий нефракционированный (НФГ) и низкомолекулярный гепарины (НМГ), а также ингибиторы IIa и Xa факторов, — цирапарантаг. Идаруцизумаб Идаруцизумаб представляет собой фрагмент моноклонального антитела (Fab), связывающего дабигатран в 350 раз сильнее, чем дабигатран связывается с тромбином
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Антидот взаимодействует и со свободным, и с тромбин-связанным дабигатраном. Также идаруцизумаб необратимо связывает активный метаболит дабигатрана — глюкуронид. Идаруцизумаб не оказывает тромбиноподобного действия, как можно было бы ожидать исходя из его структуры (имеет в составе регион, очень близкий по структуре каталитическому активному центру тромбина).
    (check this in PDF content)

  16. Start
    8344
    Prefix
    Препарат не связывается с факторами свертывания V, VIII, XIII, фибриногеном, фактором фон Виллебрандта, протеином С и протеаз-активируемым рецептором (PAR-1); не влияет на свертывание крови и функцию тромбоцитов
    Exact
    [14, 15]
    Suffix
    . In vitro и in vivo идаруцизумаб моментально и необратимо связывает дабигатран в соотношении 1:1 [16]. Использование инфузионных растворов, применяемых в интенсивной терапии кровотечений, не влияет на эффективность антидота (показано на животной модели геморрагического шока) [17].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    8451
    Prefix
    Препарат не связывается с факторами свертывания V, VIII, XIII, фибриногеном, фактором фон Виллебрандта, протеином С и протеаз-активируемым рецептором (PAR-1); не влияет на свертывание крови и функцию тромбоцитов [14, 15]. In vitro и in vivo идаруцизумаб моментально и необратимо связывает дабигатран в соотношении 1:1
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Использование инфузионных растворов, применяемых в интенсивной терапии кровотечений, не влияет на эффективность антидота (показано на животной модели геморрагического шока) [17]. И сам антидот, и комплекс идаруцизумаб — дабигатран выводятся почками.
    (check this in PDF content)

  18. Start
    8639
    Prefix
    In vitro и in vivo идаруцизумаб моментально и необратимо связывает дабигатран в соотношении 1:1 [16]. Использование инфузионных растворов, применяемых в интенсивной терапии кровотечений, не влияет на эффективность антидота (показано на животной модели геморрагического шока)
    Exact
    [17]
    Suffix
    . И сам антидот, и комплекс идаруцизумаб — дабигатран выводятся почками. У пациентов с сохранной почечной функцией время полужизни идаруцизумаба после внутривенного введения составляет 45 мин и, соответственно, возрастает у пациентов с нарушенной почечной функцией [15].
    (check this in PDF content)

  19. Start
    8912
    Prefix
    У пациентов с сохранной почечной функцией время полужизни идаруцизумаба после внутривенного введения составляет 45 мин и, соответственно, возрастает у пациентов с нарушенной почечной функцией
    Exact
    [15]
    Suffix
    . В рамках клинического испытания 1 фазы 110 здоровых добровольцев 18—45 лет получали антидот или плацебо в соотношении 3:1. Испытывались различные режимы дозирования: инфузия в течение 1 ч в дозах от 20 мг до 8 г либо инфузия в течение 5 мин в дозах 1, 2 или 4 г.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    9253
    Prefix
    Испытывались различные режимы дозирования: инфузия в течение 1 ч в дозах от 20 мг до 8 г либо инфузия в течение 5 мин в дозах 1, 2 или 4 г. Каких-либо значимых побочных эффектов выявлено не было
    Exact
    [18]
    Suffix
    . В следующем исследовании 47 здоровых мужчин получали 220 мг дабигатрана 2 р/сут в течение 4 дней, после чего им проводилась инфузия идаруцизумаба или плацебо в соотношении 3:1. Антидот назначался в виде инфузии в течение 5 мин в дозе 1, 2 или 4 г, либо в виде 2 инфузий 5 г + 2,5 г по 5 мин с интервалом в 1 ч.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    9973
    Prefix
    Тромбиновое время (разбавленное) (dTT) восстанавливалось на 74% у получивших 1 г препарата, на 98% – у получивших 4 г и на 99% – у получивших инфузию 5 г + 2,5 г. Терапия идаруцизумабом не сопровождалась развитием значимых побочных эффектов
    Exact
    [13]
    Suffix
    . В еще одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 46 добровольцев обоих полов [19]. Здоровые лица получали дабигатран в дозе 220 мг 2 р/сут, добровольцы с начальным и умеренным нарушением функции почек — 150 мг 2 р/сут в течение 4 дней.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    10092
    Prefix
    Терапия идаруцизумабом не сопровождалась развитием значимых побочных эффектов [13]. В еще одном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании приняли участие 46 добровольцев обоих полов
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Здоровые лица получали дабигатран в дозе 220 мг 2 р/сут, добровольцы с начальным и умеренным нарушением функции почек — 150 мг 2 р/сут в течение 4 дней. Идаруцизумаб вводился через 2 ч после последнего приема дабигатрана в дозах 1 г, 2,5 г, 5 г или 2,5 г 2 раза с интервалом в 1 ч в виде инфузии длительностью 5 мин.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    11225
    Prefix
    В настоящее время продолжается проспективное открытое исследование III фазы, посвященное изучению эффективности и безопасности идаруцизумаба в неотложных ситуациях у пациентов, принимающих дабигатран (REVERS-AD)
    Exact
    [20]
    Suffix
    . Широкие критерии включения охватывают разнообразные ситуации, которые могут встречаться в реальной клинической практике и являться показаниями для экстренного прекращения действия антикоагулянта.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    12442
    Prefix
    действия дабигатрана, достигнутая в интервале времени от момента окончания первой инфузии до 4 ч после окончания второй инфузии, измеренная по таким показателям, как dTT и экариновое время свертывания (ECT). В исследование планируется включить 300 пациентов. В 2015 г. были опубликованы промежуточные результаты исследования, оцененные у 90 пациентов (51 в группе А и 39 в группе В)
    Exact
    [21]
    Suffix
    . Исходно dTT и/или ECT было повышено у 81 пациента (что свидетельствует об активном антикоагулянтном действии дабигатрана). В течение первых 4 ч после введения антидота медиана максимальной нейтрализации действия дабигатрана составила 100%.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    14674
    Prefix
    Введение идаруцизумаба в случае внутричерепного кровоизлияния на фоне лечения дабигатраном рекомендовано экспертами Американского общества интенсивной терапии в неврологии и Американского общества интенсивной терапии
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Андексанет альфа Андексанет альфа (аннекса, AnXa, PRT064445) представляет собой молекулу каталитически неактивного модифицированного человеческого рекомбинантного Xa-фактора (рис. 1), которая высокоаффинно связывает прямые ингибиторы Xa-фактора, дозозависимо блокируя их действие [23].
    (check this in PDF content)

  26. Start
    14971
    Prefix
    Андексанет альфа Андексанет альфа (аннекса, AnXa, PRT064445) представляет собой молекулу каталитически неактивного модифицированного человеческого рекомбинантного Xa-фактора (рис. 1), которая высокоаффинно связывает прямые ингибиторы Xa-фактора, дозозависимо блокируя их действие
    Exact
    [23]
    Suffix
    . Также андексанет альфа блокирует способность непрямых ингибиторов Ха-фактора (фондапаринукса и НМГ) связываться с антитромбином III, тем самым нивелируя их антикоагулянтный эффект [24].
    (check this in PDF content)

  27. Start
    15174
    Prefix
    Также андексанет альфа блокирует способность непрямых ингибиторов Ха-фактора (фондапаринукса и НМГ) связываться с антитромбином III, тем самым нивелируя их антикоагулянтный эффект
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Основные замены: 1) в положении 419 в каталитическом центре аминокислота серин заменена на аланин, в связи с чем молекула утратила каталитическую активность и, соответственно, способность расщеплять протромРИСУНОК 1.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    15487
    Prefix
    Основные замены: 1) в положении 419 в каталитическом центре аминокислота серин заменена на аланин, в связи с чем молекула утратила каталитическую активность и, соответственно, способность расщеплять протромРИСУНОК 1. Андексанет альфа: генно-инженерная версия человеческого фактора Xa (адаптировано из
    Exact
    [25]
    Suffix
    ) бин; 2) удален участок, содержащий так называемые GLA-домены, без которого модифицированный Ха-фактор не может связываться с мембраной, встраиваться в протромбиназный комплекс и оказывать прокоагулянтное действие); 3) белок дополнительно модифицирован для снижения иммуногенности.
    (check this in PDF content)

  29. Start
    16275
    Prefix
    альфа связывает также ингибитор пути тканевого фактора (TFPI), блокируя его активность, введение этого антидота приводит к транзиторному повышению уровня фрагментов протромбина 1.2, комплекса тромбин-антитромбин и D-димера. Этот феномен в значительной степени ослаблен у лиц, получающих ингибиторы Ха-фактора, поскольку они конкурируют с TFPI за молекулы андексанета
    Exact
    [26]
    Suffix
    . Значимость этого процесса до конца пока не ясна; к настоящему времени нет каких-либо данных о развитии тромботических осложнений у лиц, получавших андексанет. У животных, не получающих ингибиторы Ха-фактора, введение андексанета не приводило к снижению степени кровопотери [23].
    (check this in PDF content)

  30. Start
    16564
    Prefix
    Значимость этого процесса до конца пока не ясна; к настоящему времени нет каких-либо данных о развитии тромботических осложнений у лиц, получавших андексанет. У животных, не получающих ингибиторы Ха-фактора, введение андексанета не приводило к снижению степени кровопотери
    Exact
    [23]
    Suffix
    . В серии начальных экспериментов in vitro (человеческая плазма) и in vivo(животные модели) было показано, что андексанет быстро и дозозависимо инактивирует ингибиторы Xa-фактора апиксабан, ривароксабан и бетриксабан, что было подтверждено коагулогическими тестами (включая тест генерации тромбина) in vivo[27—30].
    (check this in PDF content)

  31. Start
    16891
    Prefix
    В серии начальных экспериментов in vitro (человеческая плазма) и in vivo(животные модели) было показано, что андексанет быстро и дозозависимо инактивирует ингибиторы Xa-фактора апиксабан, ривароксабан и бетриксабан, что было подтверждено коагулогическими тестами (включая тест генерации тромбина) in vivo
    Exact
    [27—30]
    Suffix
    . На животных моделях изучались фармакокинетика препарата и его эффективность: после введения андексанета в режиме болюс 4 мг с последующей инфузией 4 мг в течение 1 ч отмечались быстрое снижение концентрации свободного ривароксабана, временное повышение общей концентрации препарата (за счет перераспределившегося из тканей лекарства) с последующим ее снижением.
    (check this in PDF content)

  32. Start
    17422
    Prefix
    4 мг с последующей инфузией 4 мг в течение 1 ч отмечались быстрое снижение концентрации свободного ривароксабана, временное повышение общей концентрации препарата (за счет перераспределившегося из тканей лекарства) с последующим ее снижением. Повышалась в основном концентрация связанного с белками препарата, поскольку свободный ривароксабан очень быстро связывается антидотом
    Exact
    [23]
    Suffix
    . В серии экспериментов с нанесением повреждений на хвост крыс или печень кролика было показано, что у получающих ривароксабан животных, которым вводился андексанет, степень кровопотери уменьшалась на 84—85%.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    17987
    Prefix
    При использовании аналогичной схемы эксперимента у крыс, получавших эноксапарин или фондапаринукс, введение андексанета приводило к тому, что степень кровопотери была сопоставима с таковой у животных, не получавших антикоагулянты. Снижение степени кровопотери становилось достоверным уже через 10—15 мин после введения антидота
    Exact
    [28—30]
    Suffix
    . Еще в одном эксперименте на кроликах андексанет сравнивался с неактивированным концентратом протромбинового комплекса (содержащим 4 фактора). В отличие от концентрата протромбина андексанет нормализовывал степень кровопотери и быстро снижал степень анти-Ха активности в плазме [31].
    (check this in PDF content)

  34. Start
    18280
    Prefix
    Еще в одном эксперименте на кроликах андексанет сравнивался с неактивированным концентратом протромбинового комплекса (содержащим 4 фактора). В отличие от концентрата протромбина андексанет нормализовывал степень кровопотери и быстро снижал степень анти-Ха активности в плазме
    Exact
    [31]
    Suffix
    . В исследовании 1 фазы андексанет в разных дозах или плацебо вводились 32 здоровым добровольцам. Затем проводили забор плазмы и ex vivoдобавляли в плазму ривароксабан в концентрации, которая обычно бывает у пациентов, принимающих ривароксабан в лечебной дозе.
    (check this in PDF content)

  35. Start
    18681
    Prefix
    Затем проводили забор плазмы и ex vivoдобавляли в плазму ривароксабан в концентрации, которая обычно бывает у пациентов, принимающих ривароксабан в лечебной дозе. Регистрировались дозозависимое прекращение анти-Ха активности и восстановление показателей теста генерации тромбина
    Exact
    [32]
    Suffix
    . Была проведена серия исследований (двойных слепых плацебо-контролируемых) 2 фазы, выполненных по близкому дизайну для ривароксабана, апиксабана, эдоксабана и эноксапарина [33—36]. Здоровым молодым добровольцам назначались ингибиторы Xa-фактора в течение 6 дней, после чего участники исследования делились на несколько когорт, в каждой из которых вводилась возрастающая доза андексанета.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    18866
    Prefix
    Регистрировались дозозависимое прекращение анти-Ха активности и восстановление показателей теста генерации тромбина [32]. Была проведена серия исследований (двойных слепых плацебо-контролируемых) 2 фазы, выполненных по близкому дизайну для ривароксабана, апиксабана, эдоксабана и эноксапарина
    Exact
    [33—36]
    Suffix
    . Здоровым молодым добровольцам назначались ингибиторы Xa-фактора в течение 6 дней, после чего участники исследования делились на несколько когорт, в каждой из которых вводилась возрастающая доза андексанета.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    20145
    Prefix
    Xa-фактора: для подавления действия апиксабана требуется меньшая доза андексанета, чем для ривароксабана и эдоксабана, поскольку концентрация принимаемого дважды в день апиксабана в плазме ниже. В дальнейшем было выполнено 2 параллельных исследования 3 фазы с идентичным дизайном (двойные слепые рандомизированные плацебо-контролируемые), включавшие добровольцев 50—75 лет
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Каждое исследование состояло из 2 частей: в первой оценивалась эффективность введения болюса андексанета, во второй — болюса с последующей двухчасовой инфузией. В программе ANNEXA-А участники получали апиксабан 5 мг 2 р./сут 3,5 дня, после чего на пике концентрации препарата им вводился андексанет 400 мг или плацебо (во второй части исследования за болюсом следовала инфузия в дозе 4
    (check this in PDF content)

  38. Start
    21694
    Prefix
    В зависимости от результатов этого исследования ожидается одобрение препарата FDA в конце 2016 — начале 2017 г. Цирапарантаг Цирапарантаг — водорастворимая молекула малого размера, исходно синтезированная в качестве антидота к гепарину. Связывается со своими мишенями за счет ионных и водородных связей
    Exact
    [38]
    Suffix
    . В дальнейшем выяснилось, что этот препарат также взаимодействует с ингибиторами Ха-фактора и дабигатраном [38]. В исследованиях с применением тромбоэластографии, на модели с нанесением повреждения на хвост крысы было показано, что цирапарантаг блокирует антикоагулянтное действие всех перечисленных препаратов [39].
    (check this in PDF content)

  39. Start
    21810
    Prefix
    Цирапарантаг Цирапарантаг — водорастворимая молекула малого размера, исходно синтезированная в качестве антидота к гепарину. Связывается со своими мишенями за счет ионных и водородных связей [38]. В дальнейшем выяснилось, что этот препарат также взаимодействует с ингибиторами Ха-фактора и дабигатраном
    Exact
    [38]
    Suffix
    . В исследованиях с применением тромбоэластографии, на модели с нанесением повреждения на хвост крысы было показано, что цирапарантаг блокирует антикоагулянтное действие всех перечисленных препаратов [39].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    22023
    Prefix
    В исследованиях с применением тромбоэластографии, на модели с нанесением повреждения на хвост крысы было показано, что цирапарантаг блокирует антикоагулянтное действие всех перечисленных препаратов
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Антидот не связывается с белками плазмы (в т. ч. с альбумином). Кроме того, было показано, что препарат не взаимодействует с основными сердечно-сосудистыми, противоэпилептическими и обезболивающими лекарственными средствами.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    22875
    Prefix
    Однако при этом не регистрировалось каких-либо значимых изменений таких показателей, как анти-Ха активность, активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) или ПВ (в отличие от андексанета, введение которого сопровождалось сопоставимым снижением степени кровопотери и значимыми изменениями перечисленных коагулогических показателей)
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Еще в одной работе на животной модели было показано, что введение цирапарантага без предшествующей антикоагулянтной терапии приводит к снижению степени кровопотери на 23%. Кроме того, in vitroбыло показано, что цирапарантаг вызывает активацию тромбоцитов [42].
    (check this in PDF content)

  42. Start
    23143
    Prefix
    Еще в одной работе на животной модели было показано, что введение цирапарантага без предшествующей антикоагулянтной терапии приводит к снижению степени кровопотери на 23%. Кроме того, in vitroбыло показано, что цирапарантаг вызывает активацию тромбоцитов
    Exact
    [42]
    Suffix
    . Безусловно, выявленные протромботические феномены требуют уточнения в клинических испытаниях. К настоящему времени опубликованы результаты одного исследования 1 фазы [43], выполненного на здоровых добровольцах (n = 80), которым вводился цирапарантаг или плацебо в различных дозах (от 5 до 300 мг) как на чистом фоне, так и после приема эдоксабана 60 мг.
    (check this in PDF content)

  43. Start
    23321
    Prefix
    Кроме того, in vitroбыло показано, что цирапарантаг вызывает активацию тромбоцитов [42]. Безусловно, выявленные протромботические феномены требуют уточнения в клинических испытаниях. К настоящему времени опубликованы результаты одного исследования 1 фазы
    Exact
    [43]
    Suffix
    , выполненного на здоровых добровольцах (n = 80), которым вводился цирапарантаг или плацебо в различных дозах (от 5 до 300 мг) как на чистом фоне, так и после приема эдоксабана 60 мг. Контролируемым показателем антикоагулянтного действия эдоксабана было время свертывания цельной крови.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    24809
    Prefix
    АСПЕКТЫ ПРИМЕНЕНИЯ АНТИДОТОВ Показания к применению антидотов Поскольку антидоты к НОАК перестали быть только экспериментальными молекулами, а один из них появился на рынке, возникла необходимость регламентировать их применение. В начале 2016 г. были опубликованы рекомендации Международного общества специалистов по тромбозу и гемостазу (ISTH), посвященные применению антидотов к НОАК
    Exact
    [44]
    Suffix
    . В таблице 1перечислены потенциальные показания к их введению согласно мнению экспертов ISTH. Лабораторный контроль Введение антидота без каких-либо предварительных анализов является оправданным только у пациентов с жизнеугрожающими кровотечениями (например, внутричерепными) или у тех больных, которым показано экстренное хирургическое вмешательство в связи с жизнеугрожающим состоянием (наприм
    (check this in PDF content)

  45. Start
    25548
    Prefix
    Во всех прочих ситуациях следует оценить, присутствует ли антикоагулянт в крови в достаточном количестве, т. е. есть ли субстрат для антидота (табл. 2). Если антидот введен, проведение коагулогических тестов в динамике позволяет оценить эффективность прекращения действия антикоагулянта
    Exact
    [44]
    Suffix
    . Повторное введение антидота Каких-либо исследований, на которые можно было бы ориентироваться при решении вопроса о повторном введении антидота к НОАК, практически нет. Эксперты Американского общества интенсивной терапии в неврологии и Американского общества интенсивной терапии рекомендуют в вопросах повторного введения ТАБЛИЦА.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    27794
    Prefix
    • Высокая концентрация антикоагулянтов, выраженная гипокоагуляция без клинических проявлений в отсутствие кровотечения • Потребность в экстренной хирургической операции или вмешательстве у пациентов с острой почечной недостаточностью антидота в случае внутричерепного кровоизлияния ориентироваться только на продолжающееся кровотечение, а не на какие-либо лабораторные показатели
    Exact
    [22]
    Suffix
    . Для дабигатрана возможной альтернативой повторному введению антидота в случае рефрактерного кровотечения может быть гемодиализ. ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИМИ ИЛИ НЕКОНТРОЛИРУЕМЫМИ КРОВОТЕЧЕНИЯМИ НА ФОНЕ ПРИЕМА НОАК [44—46] 1.
    (check this in PDF content)

  47. Start
    28035
    Prefix
    Для дабигатрана возможной альтернативой повторному введению антидота в случае рефрактерного кровотечения может быть гемодиализ. ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ ПАЦИЕНТОВ С ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИМИ ИЛИ НЕКОНТРОЛИРУЕМЫМИ КРОВОТЕЧЕНИЯМИ НА ФОНЕ ПРИЕМА НОАК
    Exact
    [44—46]
    Suffix
    1. Обследование. Степень и глубина обследования будут зависеть, разумеется, от состояния пациента. В идеале следует получить следующую информацию: обстоятельства, приведшие к кровотечению (спонтанное, травма, инвазивное вмешательство); тип, доза и время последнего приема лекарств, влияющих на свертывание крови (и взаимодействующих с ними); показания к приему антикоагулянт
    (check this in PDF content)

  48. Start
    29779
    Prefix
    Методами лучевой диагностики или эндоскопии можно уточнить локализацию кровотечения, степень распространения крови в ткани и органы, а также использовать полученную информацию для планирования возможных операций или инвазивных вмешательств. ТАБЛИЦА.Показатели, которые следует оценить перед введением антидота
    Exact
    [44—46]
    Suffix
    Время последнего приема антикоагулянта и клиренс креатинина • Пациенту с клиренсом креатинина > 60 мл/мин антидот вводить целесообразно в течение интервала времени, соответствующего 3—5 периодам полувыведения* НОАК (по мнению экспертов ISTH, этот период времени составляет 24 ч).
    (check this in PDF content)