The 28 reference contexts in paper N. Vorobieva M., E. Panchenko P., Н. ВОРОБЬЕВА М., Е. ПАНЧЕНКО П. (2015) “ВОЗМОЖНОСТИ ДАБИГАТРАНА ЭТЕКСИЛАТА В ЛЕЧЕНИИ ВЕНОЗНЫХ ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ // DABIGATRAN ETEXILATE FOR THE TREATMENT OF VENOUS THROMBOEMBOLIC COMPLICATIONS” / spz:neicon:aterotromboz:y:2015:i:2:p:17-31

  1. Start
    371
    Prefix
    В енозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), объединяющие тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболию легочной артерии (ТЭЛА), являются распространенной патологией с ежегодной частотой возникновения в общей популяции 1—2 случая на 1 тыс. человек
    Exact
    [1—2]
    Suffix
    . Несмотря на определенные успехи, достигнутые в лечении и профилактике данной патологии, заболеваемость ВТЭО не только не снижается, но и неуклонно возрастает. Так, например, в 2006 г. в США количество больных ВТЭО составляло 950 тыс.
    (check this in PDF content)

  2. Start
    771
    Prefix
    Так, например, в 2006 г. в США количество больных ВТЭО составляло 950 тыс. По прогнозам экспертов, к 2050 г. их число удвоится (главным образом в результате экспансии и старения населения) и достигнет 1,82 млн человек
    Exact
    [3]
    Suffix
    . Антикоагулянты считаются основными препаратами для лечения эпизода ВТЭО. По современным представлениям [4—5], стандартная терапия ВТЭО предусматривает короткий (5—7 дней) курс парентеральных антикоагулянтов с последующим пероральным приемом антагонистов витамина К на протяжении как минимум 3 мес.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    888
    Prefix
    По прогнозам экспертов, к 2050 г. их число удвоится (главным образом в результате экспансии и старения населения) и достигнет 1,82 млн человек [3]. Антикоагулянты считаются основными препаратами для лечения эпизода ВТЭО. По современным представлениям
    Exact
    [4—5]
    Suffix
    , стандартная терапия ВТЭО предусматривает короткий (5—7 дней) курс парентеральных антикоагулянтов с последующим пероральным приемом антагонистов витамина К на протяжении как минимум 3 мес. Наиболее изученным и широко применяемым антагонистом витамина К является варфарин, эффективность которого при ВТЭО убедительно доказана в многочисленных клинических исследованиях.
    (check this in PDF content)

  4. Start
    3316
    Prefix
    сложностей, таких как необходимость подбора индивидуальной дозы, потребность в постоянном (не реже 1 раза в месяц) лабораторном контроле над уровнем антикоагуляции, множественные пищевые и лекарственные взаимодействия, влияние генетических особенностей пациентов (носительство полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1) на антикоагулянтный эффект и риск геморрагических осложнений
    Exact
    [6]
    Suffix
    . Поэтому разработка и внедрение в клиническую практику новых антикоагулянтов, не имеющих указанных недостатков, представляется весьма актуальной задачей. Дабигатрана этексилат (в дальнейшем — дабигатран) — новый пероральный антикоагулянт, прямой ингибитор тромбина.
    (check this in PDF content)

  5. Start
    3938
    Prefix
    После приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте и путем гидролиза в печени и плазме крови превращается в дабигатран, который имеет период полужизни 12—17 ч и выводится из организма почками
    Exact
    [7]
    Suffix
    . В отличие от варфарина, механизм действия которого заключается в снижении синтеза в печени четырех витамин К-зависимых факторов свертывания (II, VII, IX и X), дабигатран воздействует на каскад коагуляции избирательно и блокирует только один фактор свертывания — фактор IIа (тромбин).
    (check this in PDF content)

  6. Start
    5264
    Prefix
    Ранее выполненные исследования продемонстрировали его эффективность и безопасность для профилактики ВТЭО после ортопедических операций и инсульта у больных с фибрилляцией предсердий (ФП). Так, исследование REMODEL
    Exact
    [8—9]
    Suffix
    показало, что эффективность и безопасность дабигатрана, назначаемого для профилактики ВТЭО у больных после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов, сопоставимы с таковыми эноксапарина.
    (check this in PDF content)

  7. Start
    5502
    Prefix
    Так, исследование REMODEL [8—9] показало, что эффективность и безопасность дабигатрана, назначаемого для профилактики ВТЭО у больных после эндопротезирования тазобедренного или коленного суставов, сопоставимы с таковыми эноксапарина. В исследовании RE-LY
    Exact
    [10]
    Suffix
    было установлено, что по сравнению с варфарином для профилактики инсульта при ФП дабигатран в дозе 110 мг дважды в день является более безопасным при сопоставимой эффективности, а в дозе 150 мг дважды в день — более эффективным при одинаковой безопасности.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    5879
    Prefix
    В исследовании RE-LY [10] было установлено, что по сравнению с варфарином для профилактики инсульта при ФП дабигатран в дозе 110 мг дважды в день является более безопасным при сопоставимой эффективности, а в дозе 150 мг дважды в день — более эффективным при одинаковой безопасности. В 2014 г. были опубликованы результаты выполненного в США наблюдательного когортного исследования Medicare
    Exact
    [11]
    Suffix
    , в котором участвовало почти 135 тыс. пациентов с ФП в возрасте старше 65 лет, имеющих право на получение бесплатной медицинской помощи в системе Medicare. Результаты Medicare свидетельствуют о том, что у пожилых больных с неклапанной ФП терапия дабигатраном (150 мг дважды в день у 85% больных из группы дабигатрана) более эффективна в отношении снижения риска ишемического
    (check this in PDF content)

  9. Start
    7012
    Prefix
    Возможности использования дабигатрана для лечения ВТЭО изучены достаточно полно; в настоящее время доказательная база включает 4 исследования. В 2009 г. опубликованы результаты первого из исследований — RE-COVER
    Exact
    [12]
    Suffix
    , целью которого являлось сравнение эффективности и безопасности 6-месячной терапии дабигатраном в фиксированной дозе 150 мг 2 раза в день с традиционным лечением варфарином. Исследование RE-COVER было многоцентровым рандомизированным двойным слепым.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    10211
    Prefix
    Первичной конечной точкой безопасности считали геморрагические осложнения, среди которых выделяли большие и клинически значимые малые кровотечения. Критерии больших и малых кровотечений соответствовали описанным ранее
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Также учитывали случаи возникновения ОКС. С апреля 2006 г. по ноябрь 2008 г. в исследование рандомизировали 2 564 пациента, 78,5% из них были жителями Европы или Северной Америки. По разным причинам исключили 7 больных из группы дабигатрана и 18 — из группы варфарина.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    15276
    Prefix
    Поскольку исследователи расценили частоту рецидивов ВТЭО в RE-COVER как низкую, то для подтверждения полученных результатов на большем количестве пациентов и более подробного анализа подгрупп было принято решение о проведении исследования RE-COVER II
    Exact
    [14]
    Suffix
    , которое фактически являлось продолжением RE-COVER и имело аналогичный дизайн. В исследовании RE-COVER II приняли участие 208 медицинских центров из 31 страны. Критерии включения и исключения в исследование были идентичны таковым в RE-COVER, за исключением того, что не включали пациентов с повышением уровня печеночных ферментов более чем в 3 раза от верхней границы нормы, а не в 2 раза
    (check this in PDF content)

  12. Start
    21802
    Prefix
    Также анализ подгрупп не выявил необходимости корректировать дозу дабигатрана в зависимости от демографических особенностей пациентов или характера сопутствующей терапии. Ранее лекарственные взаимодействия с дабигатраном были описаны только для ингибиторов Р-гликопротеина
    Exact
    [15]
    Suffix
    . Хотя в обоих исследованиях RE-COVER всего 100 человек одновременно принимали дабигатран и ингибитор Р-гликопротеина, у них не было отмечено повышения риска кровотечений. Точно так же не обнаружили доказательств увеличения риска кровотечений при приеме дабигатрана у больных старше 75 лет, с клиренсом креатинина 30—49 мл/мин или геморрагическими эпизодами в анамнезе.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    22538
    Prefix
    Эффективность дабигатрана для вторичной профилактики ВТЭО обусловлена тем, что он ингибирует как свободный, так и связанный с фибриновым сгустком тромбин, прерывая таким образом каскад коагуляции и препятствуя образованию и распространению тромба
    Exact
    [16]
    Suffix
    . Кроме того, в отличие от варфарина, дабигатран действует значительно быстрее, его максимальный антикоагулянтный эффект достигается уже через 1 час после приема внутрь. Сравнивая эффективность двух препаратов, нужно отметить, что терапия варфарином в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II была достаточно адекватной, поскольку значения МНО находились в границах терапевтического
    (check this in PDF content)

  14. Start
    23160
    Prefix
    , нужно отметить, что терапия варфарином в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II была достаточно адекватной, поскольку значения МНО находились в границах терапевтического диапазона в среднем 60% времени, что, по мнению исследователей, является вполне приемлемым показателем, характеризует качество достигнутой антикоагуляции как хорошее и соответствует результатам других исследований
    Exact
    [17]
    Suffix
    . Первым из новых пероральных антикоагулянтов, изученных у больных ВТЭО, был прямой ингибитор тромбина ксимелагатран. Ранее выполненные исследования продемонстрировали эффективность ксимелагатрана в отношении профилактики рецидивов ВТЭО, сопоставимую с таковой варфарина, при одиТАБЛИЦА 3.
    (check this in PDF content)

  15. Start
    24681
    Prefix
    136 (5,3%)217 (8,5%)0,62 (0,50—0,76) Любое кровотечение, n (%)411 (16,1%)567 (22,2%)0,70 (0,61—0,79) Острый коронарный синдром, n (%): Любой9 (0,4%)5 (0,2%) Инфаркт миокарда8 (0,3%)4 (0,2%) ТГВ — тромбоз глубоких вен. ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии. ВТЭО — венозные тромбоэмболические осложнения. ОР — относительный риск. ДИ — доверительный интервал. наковой частоте больших кровотечений
    Exact
    [18]
    Suffix
    . Однако при длительном применении ксимелагатран оказался гепатотоксичным и по этой причине был запрещен к использованию и снят с производства [19]. Дабигатран, так же как и ксимелагатран, является прямым ингибитором тромбина, однако он не обнаружил признаков гепатотоксичности при длительной терапии не только в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, но и в некоторых других [9—1
    (check this in PDF content)

  16. Start
    24839
    Prefix
    ДИ — доверительный интервал. наковой частоте больших кровотечений [18]. Однако при длительном применении ксимелагатран оказался гепатотоксичным и по этой причине был запрещен к использованию и снят с производства
    Exact
    [19]
    Suffix
    . Дабигатран, так же как и ксимелагатран, является прямым ингибитором тромбина, однако он не обнаружил признаков гепатотоксичности при длительной терапии не только в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, но и в некоторых других [9—10, 20].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    25076
    Prefix
    Дабигатран, так же как и ксимелагатран, является прямым ингибитором тромбина, однако он не обнаружил признаков гепатотоксичности при длительной терапии не только в исследованиях RE-COVER и RE-COVER II, но и в некоторых других
    Exact
    [9—10, 20]
    Suffix
    . Диспепсические расстройства, которые наблюдали у ряда пациентов в группе дабигатрана, были единственными побочными эффектами, которые встречались чаще, чем в группе варфарина. Механизм возникновения диспепсических расстройств у пациентов, получающих дабигатран, в настоящее время не известен, однако ряд экспертов полагает, что причиной диспепсии может быть винная кислота,
    (check this in PDF content)

  18. Start
    25751
    Prefix
    , в настоящее время не известен, однако ряд экспертов полагает, что причиной диспепсии может быть винная кислота, которая содержится в пеллетах дабигатрана и вызывает снижение рН, необходимое для всасывания препарата. К настоящему времени для лечения острого эпизода ВТЭО изучены возможности еще трех пероральных антикоагулянтов — ривароксабана в исследованиях EINSTEIN-DVT
    Exact
    [21]
    Suffix
    и EINSTEIN-PE [22], апиксабана — в AMPLIFY [23] и эдоксабана — в Hokusai-VTE [24]. Во всех работах новые антикоагулянты сравнивали с варфарином. Как и в исследованиях с дабигатраном, эдоксабан также назначали после короткого курса парентеральных антикоагулянтов.
    (check this in PDF content)

  19. Start
    25771
    Prefix
    время не известен, однако ряд экспертов полагает, что причиной диспепсии может быть винная кислота, которая содержится в пеллетах дабигатрана и вызывает снижение рН, необходимое для всасывания препарата. К настоящему времени для лечения острого эпизода ВТЭО изучены возможности еще трех пероральных антикоагулянтов — ривароксабана в исследованиях EINSTEIN-DVT [21] и EINSTEIN-PE
    Exact
    [22]
    Suffix
    , апиксабана — в AMPLIFY [23] и эдоксабана — в Hokusai-VTE [24]. Во всех работах новые антикоагулянты сравнивали с варфарином. Как и в исследованиях с дабигатраном, эдоксабан также назначали после короткого курса парентеральных антикоагулянтов.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    25800
    Prefix
    К настоящему времени для лечения острого эпизода ВТЭО изучены возможности еще трех пероральных антикоагулянтов — ривароксабана в исследованиях EINSTEIN-DVT [21] и EINSTEIN-PE [22], апиксабана — в AMPLIFY
    Exact
    [23]
    Suffix
    и эдоксабана — в Hokusai-VTE [24]. Во всех работах новые антикоагулянты сравнивали с варфарином. Как и в исследованиях с дабигатраном, эдоксабан также назначали после короткого курса парентеральных антикоагулянтов.
    (check this in PDF content)

  21. Start
    25833
    Prefix
    К настоящему времени для лечения острого эпизода ВТЭО изучены возможности еще трех пероральных антикоагулянтов — ривароксабана в исследованиях EINSTEIN-DVT [21] и EINSTEIN-PE [22], апиксабана — в AMPLIFY [23] и эдоксабана — в Hokusai-VTE
    Exact
    [24]
    Suffix
    . Во всех работах новые антикоагулянты сравнивали с варфарином. Как и в исследованиях с дабигатраном, эдоксабан также назначали после короткого курса парентеральных антикоагулянтов. В отличие от этого ривароксабан и апиксабан использовали в качестве монотерапии (без парентеральных антикоагулянтов), но в более высоких дозах в дебюте лечения.
    (check this in PDF content)

  22. Start
    27211
    Prefix
    риска большого кровотечения (на 51%) было отмечено на фоне терапии ривароксабаном у больных ТЭЛА в исследовании EINSTEIN-PE и риска большого (на 69%) и клинически значимого малого кровотечения (на 52%) при приеме апиксабана в AMPLIFY. Таким образом, все 4 антикоагулянта продемонстрировали приемлемую безопасность в отношении риска серьезных кровотечений. Согласно рекомендациям
    Exact
    [4—5]
    Suffix
    , длительность приема антикоагулянтов после острого эпизода ВТЭО обычно составляет 3—6 мес. Целесообразность продления антикоагулянтной терапии сверх этого периода до сих пор не определена и является предметом дискуссий.
    (check this in PDF content)

  23. Start
    27571
    Prefix
    Целесообразность продления антикоагулянтной терапии сверх этого периода до сих пор не определена и является предметом дискуссий. Известно, что после прекращения антикоагулянтной терапии риск рецидива ВТЭО остается довольно высоким в течение многих лет
    Exact
    [25—26]
    Suffix
    . Этот риск особенно высок среди больных с неспровоцированным эпизодом ВТЭО [26], частота рецидивов ВТЭО у которых достигает 20% в течение 2 лет после прекращения терапии варфарином [27—29]. Безусловно, продление лечения антикоагулянтами снижает риск рецидива ВТЭО, но ассоциируется с увеличением риска кровотечения, а также требует регулярного лабораторного контроля над терапией.
    (check this in PDF content)

  24. Start
    27654
    Prefix
    Известно, что после прекращения антикоагулянтной терапии риск рецидива ВТЭО остается довольно высоким в течение многих лет [25—26]. Этот риск особенно высок среди больных с неспровоцированным эпизодом ВТЭО
    Exact
    [26]
    Suffix
    , частота рецидивов ВТЭО у которых достигает 20% в течение 2 лет после прекращения терапии варфарином [27—29]. Безусловно, продление лечения антикоагулянтами снижает риск рецидива ВТЭО, но ассоциируется с увеличением риска кровотечения, а также требует регулярного лабораторного контроля над терапией.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    27761
    Prefix
    Известно, что после прекращения антикоагулянтной терапии риск рецидива ВТЭО остается довольно высоким в течение многих лет [25—26]. Этот риск особенно высок среди больных с неспровоцированным эпизодом ВТЭО [26], частота рецидивов ВТЭО у которых достигает 20% в течение 2 лет после прекращения терапии варфарином
    Exact
    [27—29]
    Suffix
    . Безусловно, продление лечения антикоагулянтами снижает риск рецидива ВТЭО, но ассоциируется с увеличением риска кровотечения, а также требует регулярного лабораторного контроля над терапией.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    28594
    Prefix
    С целью изучения возможностей использования дабигатрана для продленной терапии ВТЭО были организованы 2 рандомизированных двойных слепых исследования — REMEDY (исследование с активным контролем, в котором дабигатран сравнили с варфарином) и RE-SONATE (плацебо-контролируемое исследование, в котором дабигатран сравнили с плацебо)
    Exact
    [30]
    Suffix
    . В активно контролируемом исследовании RE-MEDY участвовали 265 медицинских центров из 33 стран, в плацебо-контролируемом RE-SONATE — 147 центров из 21 страны. В оба исследования включали пациентов старше 18 лет с объективно подтвержденным симптомным эпизодом проксимального ТГВ и/или ТЭЛА.
    (check this in PDF content)

  27. Start
    35624
    Prefix
    В плацебо-контролируемом исследовании RE-SONATE терапия дабигатраном значительно (на 92%) снижала риск рецидива ВТЭО по сравнению с плацебо, но была сопряжена с почти 3-кратным увеличением риска большого или клинически значимого малого кровотечения. Возможности других пероральных антикоагулянтов для продленного лечения ВТЭО были оценены в исследованиях EINSTEIN-EXT
    Exact
    [21]
    Suffix
    и AMPLIFY-EXT [31]. В EINSTEIN-EXT терапию ривароксабаном (20 мг 1 раз в день в течение 6 или 12 месяцев) сравнили с плацебо, а в AMPLIFY-EXT сравнили два режима дозирования апиксабана (5 мг или 2,5 мг 2 раза в день в течение 12 месяцев) между собой и с плацебо.
    (check this in PDF content)

  28. Start
    35643
    Prefix
    -контролируемом исследовании RE-SONATE терапия дабигатраном значительно (на 92%) снижала риск рецидива ВТЭО по сравнению с плацебо, но была сопряжена с почти 3-кратным увеличением риска большого или клинически значимого малого кровотечения. Возможности других пероральных антикоагулянтов для продленного лечения ВТЭО были оценены в исследованиях EINSTEIN-EXT [21] и AMPLIFY-EXT
    Exact
    [31]
    Suffix
    . В EINSTEIN-EXT терапию ривароксабаном (20 мг 1 раз в день в течение 6 или 12 месяцев) сравнили с плацебо, а в AMPLIFY-EXT сравнили два режима дозирования апиксабана (5 мг или 2,5 мг 2 раза в день в течение 12 месяцев) между собой и с плацебо.
    (check this in PDF content)