The 13 reference contexts in paper Е. Кропачева С., Н. Боровков Н., Т. Вавилова В., Н. Вереина К., Н. Воробьева А., И. Галкина С., Л. Грехова В., А. Гронтковская В., А. Донников Е., А. Добровольский Б., Н. Жолобова И., К. Загородникова А., Д. Затейщиков А., О. Землянская А., И. Зотова В., Г. Колеватова А., Н. Кох В., П. Лавринов А., Г. Лифшиц И., О. Максимова О., М. Митрошкина О., Е. Панченко П., А. Рогозина С., С. Синицын П., А. Слепухина ., О. Сироткина В., Е. Титаева В., Д. Трофимов Ю., О. Федюшина Г., В. Чулков С., Г. Цветовская А., Е. Кропачева С., Н. Боровков Н., Т. Вавилова В., Н. Вереина К., Н. Воробьева А., И. Галкина С., Л. Грехова В., А. Гронтковская В., А. Донников Е., А. Добровольский Б., Н. Жолобова И., К. Загородникова А., Д. Затейщиков А., О. Землянская А., И. Зотова В., Г. Колеватова А., Н. Кох В., П. Лавринов А., Г. Лифшиц И., О. Максимова О., М. Митрошкина О., Е. Панченко П., А. Рогозина С., С. Синицын П., А. Слепухина, О. Сироткина В., Е. Титаева В., Д. Трофимов Ю., О. Федюшина Г., В. Чулков С., Г. Цветовская А. (2015) “БЫСТРЫЕ ТЕМПЫ НАСЫЩЕНИЯ ВАРФАРИНОМ—ПРЕДИКТОР РАЗВИТИЯ ЧРЕЗМЕРНОЙ ГИПОКОАГУЛЯЦИИ. МОДЕРНИЗАЦИЯ АЛГОРИТМА ПОДБОРА ДОЗЫ ВАРФАРИНА” / spz:neicon:aterotromboz:y:2015:i:1:p:74-86

  1. Start
    3114
    Prefix
    ВВЕДЕНИЕ Варфарин, назначаемый для профилактики тромбоэмболических осложнений у больных с фибрилляцией предсердий (ФП), искусственными клапанами и пороками сердца, а также для длительного лечения пациентов, перенесших венозные тромбоэмболические осложнения (ВТЭО), является основным антикоагулянтом для рутинной клинической практики
    Exact
    [1—3]
    Suffix
    . Альтернативой варфарину являются «новые пероральные антикоагулянты», не требующие лабораторного контроля и имеющие лучший профиль безопасности. Однако варфарин не имеет альтернативы у больных с искусственными клапанами сердца, кроме того, накоплен большой клинический опыт его назначения больным с тяжелой сопутствующей патологией (в т. ч. пациентам пожилого возраста, больным с поли
    (check this in PDF content)

  2. Start
    5164
    Prefix
    Пациенты — носители так называемых медленных аллельных вариантовCYP2C9*2 и CYP2C9*3 и носители генотипа АА VKORC1(G3673A) обладают повышенным риском кровотечений. У них чаще отмечается развитие чрезмерной гипокоагуляции при меньшей величине поддерживающей дозы варфарина
    Exact
    [4–7]
    Suffix
    . Полученная в последнее десятилетие информация о генетических факторах, определяющих чувствительность к варфарину, позволила предложить фармакогенетический подход к подбору дозы варфарина.
    (check this in PDF content)

  3. Start
    13041
    Prefix
    При оценке генотипа VKORC1было выявлено, что наиболее частыми аллельными вариантами гена являются GAи GG, на долю которых приходится 46,64 и 41,9% соответственно. Частота гомозиготного полиморфизма генотипа AA VKORC1составила 11,53%. Предшествующие исследования
    Exact
    [7—9]
    Suffix
    показали, что из всех возможных вариаций полиморфизмов наиболее значимыми в отношении риска развития чрезмерной гипокоагуляции и геморрагических осложнений являются гомозиготные полиморфизмы или сочетания гетерозиготных полиморфизмов: аллельные варианты CYP2C9*2/*2, или *3/*3, или *2/*3, или аллельный вариант АА VKORC1, или одновременное носительство двух гетерозиготных полим
    (check this in PDF content)

  4. Start
    22006
    Prefix
    ОБСУЖДЕНИЕ Несмотря на появление новых пероральных антикоагулянтов, для рутинной клинической практики варфарин по-прежнему остается основным препаратом. Однако около трети — половины больных не получают пероральные антикоагулянты при наличии абсолютных показаний
    Exact
    [2]
    Suffix
    . Причиной неназначения варфарина является не только риск кровотечений, но и сложность подбора индивидуальной дозы препарата. Основной зоной риска является начало терапии. Несмотря на существующий алгоритм, частота развития передозировки варфарина, как бессимптомной, так и осложненной развитием кровотечений, в период подбора индивидуальной дозы остается высокой [10—14].
    (check this in PDF content)

  5. Start
    22385
    Prefix
    Основной зоной риска является начало терапии. Несмотря на существующий алгоритм, частота развития передозировки варфарина, как бессимптомной, так и осложненной развитием кровотечений, в период подбора индивидуальной дозы остается высокой
    Exact
    [10—14]
    Suffix
    . Среди наших пациентов, не являющихся искусственной выборкой, а представляющих собой стандартную когорту больных на приеме у врача-кардиолога, развитие чрезмерной гипокоагуляции в течение первого месяца отмечалось у 26,9% больных.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    22848
    Prefix
    Проведенный многофакторный пошаговый дискриминантный анализ подтвердил значение генетических факторов в развитии передозировки варфарином в начале терапии, что согласуется с данными других авторов
    Exact
    [15—18]
    Suffix
    . При этом носительство полиморфных аллельТАБЛИЦА 4.Предикторы первого значения МНО ≥2,0 на 3-и и 5-е сут. терапии варфарином, приводящие к развитию чрезмерной гипокоагуляции ПризнакF-removep-level Предикторы первого МНО ≥2,0 на 3-и сут. терапии варфарином Генотип АА VKORC1 в сочетании с любым аллельным вариантом CYP2C951,90,0000 Сочетание генотипа АА VKORC1и аллельного варианта CYP2C9*1*120,70,00
    (check this in PDF content)

  7. Start
    24174
    Prefix
    Среди пациентов, включенных в наше исследование, частота генотипов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 составила 26%, а частота генотипа AA VKORC1— 11,53%, что согласуется с рядом других работ, выполненных как в РФ, так и в странах Европы и Северной Америке
    Exact
    [4, 17, 19—20]
    Suffix
    . Частота носительства наиболее неблагоприятного в отношении безопасности терапии сочетания полиморфизмов CYP2C9и VKORC1, условно названного «неблагоприятный генотип», составила 29,31%. Наряду с известными фактами о связи носительства аллельных вариантов CYP2C9и VKORC1с развитием чрезмерной гипокоагуляции и кровотечения проведенный дискриминантный анализ выявил клинический предиктор
    (check this in PDF content)

  8. Start
    25544
    Prefix
    Однако концентрация амиодарона в крови быстро снижается за счет поступления его в ткани, откуда он выводится постепенно. Данные о взаимном влиянии двух препаратов не являются открытием. Работы о механизме взаимодействия варфарина и амиодарона появились еще в 90-х гг.
    Exact
    [21—23]
    Suffix
    , а ретроспективный анализ [21] продемонстрировал необходимость снижения суточной дозы варфарина на 6—65% у больных, принимающих амиодарон. Субанализ исследования ARISTORLE [24] показал, что у пациентов, принимавших варфарин совместно с амиодароном, достоверно меньший процент значений МНО находился в пределах терапевтического диапазона.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    25581
    Prefix
    Однако концентрация амиодарона в крови быстро снижается за счет поступления его в ткани, откуда он выводится постепенно. Данные о взаимном влиянии двух препаратов не являются открытием. Работы о механизме взаимодействия варфарина и амиодарона появились еще в 90-х гг. [21—23], а ретроспективный анализ
    Exact
    [21]
    Suffix
    продемонстрировал необходимость снижения суточной дозы варфарина на 6—65% у больных, принимающих амиодарон. Субанализ исследования ARISTORLE [24] показал, что у пациентов, принимавших варфарин совместно с амиодароном, достоверно меньший процент значений МНО находился в пределах терапевтического диапазона.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    25735
    Prefix
    Работы о механизме взаимодействия варфарина и амиодарона появились еще в 90-х гг. [21—23], а ретроспективный анализ [21] продемонстрировал необходимость снижения суточной дозы варфарина на 6—65% у больных, принимающих амиодарон. Субанализ исследования ARISTORLE
    Exact
    [24]
    Suffix
    показал, что у пациентов, принимавших варфарин совместно с амиодароном, достоверно меньший процент значений МНО находился в пределах терапевтического диапазона. Однако различные способы приема (внутривенный или пероральный, как постоянный, так и с целью купирования пароксизма ФП) часто приводят к недоучету врачом всех аспектов терапии.
    (check this in PDF content)

  11. Start
    28678
    Prefix
    В настоящее время является доказанным, что различия в величине индивидуальной поддерживающей дозы варфарина обусловлены генотипом основного фермента биотрансформации CYP2C9и молекулы-мишени VKORC1. Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводит к снижению скорости биотрансформации варфарина и ассоциируется с низкой поддерживающей дозой варфарина
    Exact
    [4, 6—9]
    Suffix
    . А для пациентов — носителей генотипа АА VKORC1характерно снижение экспрессии гена, кодирующего VKORC1, что также обусловливает потребность в низких дозах варфарина [5—7, 18]. Учитывая, что нагрузочная доза варфарина стандартна для всех больных, можно предположить, что она может оказаться гораздо выше дозы, требуемой пациенту — носителю полиморфных аллелей, и в таком случае произойдет
    (check this in PDF content)

  12. Start
    28853
    Prefix
    Носительство «медленных» аллельных вариантов CYP2C9*2 и CYP2C9*3 приводит к снижению скорости биотрансформации варфарина и ассоциируется с низкой поддерживающей дозой варфарина [4, 6—9]. А для пациентов — носителей генотипа АА VKORC1характерно снижение экспрессии гена, кодирующего VKORC1, что также обусловливает потребность в низких дозах варфарина
    Exact
    [5—7, 18]
    Suffix
    . Учитывая, что нагрузочная доза варфарина стандартна для всех больных, можно предположить, что она может оказаться гораздо выше дозы, требуемой пациенту — носителю полиморфных аллелей, и в таком случае произойдет передозировка варфарина, проявляющаяся повышением МНО и кровотечением.
    (check this in PDF content)

  13. Start
    29733
    Prefix
    Полученные данные согласуются с работами, продемонстрировавшими, что наиболее значимыми в отношении риска развития чрезмерной гипокоагуляции и геморрагических осложнений являются носители гомозиготных полиморфизмов в любом из указанных генов или сочетания носительства гетерозиготных полиморфизмов CYP2C9и VKORC1
    Exact
    [7—9, 18, 20]
    Suffix
    . Наиболее безопасными были темпы насыщения варфарином, продемонстрированные пациентами, не имеющими полиморфных аллелей (носителями так называемого дикого генотипа). Обращает на себя внимание, что в отсутствие генетических нарушений чувствительности к варфарину число пациентов, имевших первое МНО ≥2,0 на 3-и и 5-е сут., чрезвычайно мало — 6,3% и 5,2% соответственно.
    (check this in PDF content)