The 70 reference contexts in paper И. Явелов С., И. Явелов С. (2013) “АНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ И ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА” / spz:neicon:aterotromboz:y:2013:i:1:p:82-104

  1. Start
    426
    Prefix
    Известно, что у больных, перенесших острый коронарный синдром (ОКС), частота неблагоприятных исходов (случаи смерти, инфаркта миокарда (ИМ), а также возобновление ишемии миокарда, требующее выполнения процедур реваскуляризации), остается высокой на протяжении длительного времени
    Exact
    [1–6]
    Suffix
    . Поэтому сейчас господствует точка зрения, что подобные больные на протяжении ближайшего года нуждаются в более активной антитромботической терапии. Если за этот срок реактивации заболевания не произошло, предполагают, что коронарная болезнь сердца перешла в фазу стабильного (хронического) течения и интенсивность угнетающего воздействия на процессы тромбообразования можно уменьшит
    (check this in PDF content)

  2. Start
    830
    Prefix
    Если за этот срок реактивации заболевания не произошло, предполагают, что коронарная болезнь сердца перешла в фазу стабильного (хронического) течения и интенсивность угнетающего воздействия на процессы тромбообразования можно уменьшить
    Exact
    [7–10]
    Suffix
    . Ниже рассмотрены доступные способы антитромботического лечения, призванные предотвратить тромботические и тромбоэмболические сосудистые осложнения в ближайший год после ОКС. При этом период первоначального (раннего или острого) лечения заболевания, который обычно продолжается около одной недели после госпитализации, а также возможности сокращения сроков
    (check this in PDF content)

  3. Start
    1766
    Prefix
    По данным объединенного анализа 6 проспективных контролируемых исследований, ее применение у больных, перенесших ИМ, приводит к существенному снижению коронарной смертности (на 13%; р = 0,04) и частоты не смертельных повторных ИМ (на 29%; р = 0,00003)
    Exact
    [11]
    Suffix
    . При непереносимости АСК альтернативой считается клопидогрел, который при прямом сопоставлении в рамках рандомизированного контролируемого исследования CAPRIE продемонстрировал не меньшую клиническую эффективность у больных, недавно перенесших ИМ [12].
    (check this in PDF content)

  4. Start
    2037
    Prefix
    При непереносимости АСК альтернативой считается клопидогрел, который при прямом сопоставлении в рамках рандомизированного контролируемого исследования CAPRIE продемонстрировал не меньшую клиническую эффективность у больных, недавно перенесших ИМ
    Exact
    [12]
    Suffix
    . Кроме того, согласно результатам анализа базы данных национального регистра в Дании, включавшем сведения о 40 812 больных, прошедших через стационар в 2000–2005 гг. с впервые возникшим ИМ, при учете сведений о препаратах, выписывавшихся врачами, и основных исходах заболевания в среднем в течение 276 дней АСК и клопидогрел не различались по влиянию на
    (check this in PDF content)

  5. Start
    2458
    Prefix
    результатам анализа базы данных национального регистра в Дании, включавшем сведения о 40 812 больных, прошедших через стационар в 2000–2005 гг. с впервые возникшим ИМ, при учете сведений о препаратах, выписывавшихся врачами, и основных исходах заболевания в среднем в течение 276 дней АСК и клопидогрел не различались по влиянию на смертность (рис. 1)
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Неожиданной находкой этого регистра стал более высокий риск серьезных кровотечений при назначении монотерапии клопидогрелом по сравнению с монотерапией АСК, что противоречит как результатам исследования CAPRIE, так и результатам другого эпиАНТИТРОМБОТИЧЕСКИЕ ПРЕПАРАТЫ В ПРОФИЛАКТИКЕ ТРОМБОТИЧЕСКИХ И ТРОМБОЭМБОЛИЧЕСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПОСЛЕ ОСТРОГО КОРОНАРНОГО СИНДРОМА И.
    (check this in PDF content)

  6. Start
    3451
    Prefix
    К группасравнения тройная терапия Относительный рисксучетомдругих факторов риска доверительного интервалаи95% границы 1,01 (0,90-1,13) 0,65 (0,56-0,76) 0,79 (0,72-0,87) 0,87 (0,77-0,98) 1,22 (0,87-1,70) 1,04 (0,78-1,39) Рисунок 1. Общая смертность у больных, выписанных из стационара с первым инфарктом миокарда, по данным национального регистра в Дании (n = 40 812)
    Exact
    [13]
    Suffix
    демиологического исследования, выполненного методом «случай – контроль» на 8 309 больных, в которых риски кровотечения из пептической язвы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта при монотерапии этими лекарственными средствами оказались сопоставимыми [14].
    (check this in PDF content)

  7. Start
    3840
    Prefix
    , выписанных из стационара с первым инфарктом миокарда, по данным национального регистра в Дании (n = 40 812) [13] демиологического исследования, выполненного методом «случай – контроль» на 8 309 больных, в которых риски кровотечения из пептической язвы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта при монотерапии этими лекарственными средствами оказались сопоставимыми
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Наиболее вероятным объяснением данного несоответствия представляется стремление врачей назначать клопидогрел больным с повышенным риском кровотечений при том, что влияние этого обстоятельства не удалось устранить (компенсировать) при последующем статистическом анализе.
    (check this in PDF content)

  8. Start
    4361
    Prefix
    Вместе с тем при непереносимости АСК разумнее рассмотреть возможность использования антагонистов витамина К, поскольку по сравнению с монотерапией клопидогрелом данный подход представляется более эффективным
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Кроме того, очевидно, что непереносимость АСК делает невозможным использование тройной антитромботической терапии, а также представленных ниже схем двойной антитромбоцитарной терапии. Хорошо установлено, что эффективность лечения ОКС повышается при добавлении к АСК блокатора рецептора P2Y12 тромбоцитов к аденозиндифосфату.
    (check this in PDF content)

  9. Start
    5228
    Prefix
    Польза и риск добавления клопидогрела оценивались в многочисленных крупных контролируемых клинических исследованиях практически у всех категорий больных и различных подходах к лечению ОКС
    Exact
    [15–19]
    Suffix
    . Это разностороннее изучение было в основном закончено к 2005 г. В итоге сочетание АСК и клопидогрела стали рекомендовать к широкому использованию при ОКС без стойких подъемов сегмента ST с 2002 г., при ОКС с подъемами сегмента ST – с 2008 г.
    (check this in PDF content)

  10. Start
    5898
    Prefix
    В частности, в крупном эпидемиологическом исследовании подтверждено преимущество данного подхода перед монотерапией АСК или клопидогрелом по влиянию на смертность у больных, перенесших ИМ (рис. 1)
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Длительное использование сочетания АСК и клопидогрела способствует повышению частоты геморрагических осложнений, однако в типичном случае польза подобного подхода заметно перевешивает, в особенности у больных с повышенным риском неблагоприятного исхода [20].
    (check this in PDF content)

  11. Start
    6188
    Prefix
    Длительное использование сочетания АСК и клопидогрела способствует повышению частоты геморрагических осложнений, однако в типичном случае польза подобного подхода заметно перевешивает, в особенности у больных с повышенным риском неблагоприятного исхода
    Exact
    [20]
    Suffix
    . По данным разных исследований, ожидаемая избыточная частота крупных кровотечений при добавлении клопидогрела к АСК в ближайший год не превышает 10 на каждую 1 000 леченных больных [16, 21, 22].
    (check this in PDF content)

  12. Start
    6392
    Prefix
    По данным разных исследований, ожидаемая избыточная частота крупных кровотечений при добавлении клопидогрела к АСК в ближайший год не превышает 10 на каждую 1 000 леченных больных
    Exact
    [16, 21, 22]
    Suffix
    . При этом, по данным исследования CURE, выполненном на больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST, увеличения частоты внутричерепных, угрожающих жизни или требующих неотложной операции кровотечений не ожидается [16].
    (check this in PDF content)

  13. Start
    6648
    Prefix
    При этом, по данным исследования CURE, выполненном на больных с ОКС без стойких подъемов сегмента ST, увеличения частоты внутричерепных, угрожающих жизни или требующих неотложной операции кровотечений не ожидается
    Exact
    [16]
    Suffix
    . В повседневной врачебной практике, при использовании сочетания АСК и клопидогрела в течение первого года после установки стента, выделяющего лекарства, частота «тревожных» (alarming) кровотечений (внутричерепных, угрожающих жизни или требующих переливания крови) составляла менее 1%, а частота «внутренних» кровотечений – около 4% [23, 24].
    (check this in PDF content)

  14. Start
    7024
    Prefix
    В повседневной врачебной практике, при использовании сочетания АСК и клопидогрела в течение первого года после установки стента, выделяющего лекарства, частота «тревожных» (alarming) кровотечений (внутричерепных, угрожающих жизни или требующих переливания крови) составляла менее 1%, а частота «внутренних» кровотечений – около 4%
    Exact
    [23, 24]
    Suffix
    . Основным геморрагическим осложнением на фоне сочетания этих лекарственных средств (около 30% больных) являлись так называемые «надоедливые» (nuisance) кровотечения (легкое возникновение синяков, кровотечения из мелких царапин, незначительные капиллярные кровотечения), клиническое значение которых (помимо отказа от надлежащей антитромботической терапии у части больн
    (check this in PDF content)

  15. Start
    7482
    Prefix
    этих лекарственных средств (около 30% больных) являлись так называемые «надоедливые» (nuisance) кровотечения (легкое возникновение синяков, кровотечения из мелких царапин, незначительные капиллярные кровотечения), клиническое значение которых (помимо отказа от надлежащей антитромботической терапии у части больных и снижения качества жизни) еще предстоит установить
    Exact
    [24, 25]
    Suffix
    . Известно, что частоту серьезных кровотечений на клопидогреле можно уменьшить при использовании невысоких доз АСК и приеме ингибиторов протонного насоса [16, 26]. Согласно результатам крупного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования PLATO, у части больных с ОКС повысить эффективность вторичной профилактики можно за счет замены кл
    (check this in PDF content)

  16. Start
    7662
    Prefix
    царапин, незначительные капиллярные кровотечения), клиническое значение которых (помимо отказа от надлежащей антитромботической терапии у части больных и снижения качества жизни) еще предстоит установить [24, 25]. Известно, что частоту серьезных кровотечений на клопидогреле можно уменьшить при использовании невысоких доз АСК и приеме ингибиторов протонного насоса
    Exact
    [16, 26]
    Suffix
    . Согласно результатам крупного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования PLATO, у части больных с ОКС повысить эффективность вторичной профилактики можно за счет замены клопидогрела на тикагрелор (табл. 1) [27].
    (check this in PDF content)

  17. Start
    8034
    Prefix
    Согласно результатам крупного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования PLATO, у части больных с ОКС повысить эффективность вторичной профилактики можно за счет замены клопидогрела на тикагрелор (табл. 1)
    Exact
    [27]
    Suffix
    . Тем не менее следует учитывать, что тикагрелор изучен (и может использоваться) не у всех больных с ОКС Таблица 1. Основные результаты исследования PLATO (n=18624) [27] Исходы за 1 годАцетилсалициловая кислота + клопидогрелАцетилсалициловая кислота + тикагрелорОтносительный рискр Сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт*:11,7%9,8% -16% NNT 53<0,001 • сосудистая смерть5,
    (check this in PDF content)

  18. Start
    8222
    Prefix
    рандомизированного двойного слепого исследования PLATO, у части больных с ОКС повысить эффективность вторичной профилактики можно за счет замены клопидогрела на тикагрелор (табл. 1) [27]. Тем не менее следует учитывать, что тикагрелор изучен (и может использоваться) не у всех больных с ОКС Таблица 1. Основные результаты исследования PLATO (n=18624)
    Exact
    [27]
    Suffix
    Исходы за 1 годАцетилсалициловая кислота + клопидогрелАцетилсалициловая кислота + тикагрелорОтносительный рискр Сосудистая смерть, инфаркт миокарда или инсульт*:11,7%9,8% -16% NNT 53<0,001 • сосудистая смерть5,1%4,0%-21%NNT 910,001 • инфаркт миокарда6,9%5,8%-16%NNT 910,005 • инсульт1,3%1,5%нд Общая смертность5,9%4,5%-22%NNT 71<0,001 Возможный, вероятный или несомненный тромбоз стента3,8%2,9% -2
    (check this in PDF content)

  19. Start
    10705
    Prefix
    В целом антитромботическое лечение, основанное на приеме антиагрегантов, после ОКС считается предпочтительным прежде всего из-за несомненного удобства применения на практике (ежедневный прием таблеток в фиксированной дозировке при отсутствии необходимости в лабораторном контроле)
    Exact
    [10]
    Suffix
    . Антагонисты витамина К. Существуют больные, у которых не удается использовать сочетание АСК с блокатором рецептора P2Y12 тромбоцитов из-за непереносимости АСК и/или невозможность применения и клопидогрела, и тикагрелора.
    (check this in PDF content)

  20. Start
    11595
    Prefix
    рекомендуемая длительность использования антикоагулянтов – как минимум 3 месяца), фибрилляция предсердий (пожизненный прием антикоагулянтов), наличие механических протезов клапанов сердца (пожизненный прием антикоагулянтов), недавно перенесенный тромбоз глубоких вен и/или тромбоэмболия легочной артерии (применение антикоагулянтов от 3 месяцев до неопределенно долгого)
    Exact
    [7–9, 28–32]
    Suffix
    . Средством выбора во всех этих ситуациях является подход, основанный на антагонистах витамина К. Антагонисты витамина К в виде монотерапии или в составе двойной антитромботической терапии (в сочетании с АСК) В 1999 г. был проведен анализ результатов 31 рандомизированного исследования, в которых у больных с коронарной болезнью сердца после ОКС или операции шунтиро
    (check this in PDF content)

  21. Start
    12242
    Prefix
    анализ результатов 31 рандомизированного исследования, в которых у больных с коронарной болезнью сердца после ОКС или операции шунтирования коронарных артерий как минимум 3 месяца использовались антагонисты витамина Таблица 3. Ожидаемая частота дополнительных побочных эффектов при замене клопидогрела на тикагрелор: по результатам исследования PLATO (n=18624)
    Exact
    [27]
    Suffix
    Наблюдение 1 годNNH Отмена из-за побочных эффектов71 Крупные кровотечения, не связанные с операцией коронарного шунтирования143 Одышка17 • отмена из-за одышки125 Бессимптомные паузы в частоте сокращений желудочков ≥ 3 секунд в первую неделю*45 Обратимое повышение уровня мочевой кислоты Выше верхней границы нормы у 22%; нежелательные явления на фоне гиперурикемии у 0,5% Обратимое повышение креа
    (check this in PDF content)

  22. Start
    13335
    Prefix
    ** Выраженное увеличение чаще у больных >75 лет, при исходно тяжелой почечной недостаточности, одновременном применении антагонистов рецептора ангиотензина. К с различными целевыми значениями МНО
    Exact
    [33]
    Suffix
    . По данным 16 исследований, включавших в совокупности 10 056 больных, монотерапия антагонистами витамина К с МНО 2,8–4,8 по сравнению с группами контроля обеспечивала уменьшение смертности (отношение шансов (ОШ) на 0,78 при 95% границах доверительного интервала (ДИ) 0,69–0,87), частоты ИМ (ОШ на 0,58 при 95% границах ДИ 0,52–0,66) и тромбоэм
    (check this in PDF content)

  23. Start
    16667
    Prefix
    Примечание: представленный подход предложен для больных с фибрилляцией предсердий, но, очевидно, может быть распространен и на другие случаи, когда есть необходимость в неопределенно долгом использовании антикоагулянтов (цит. по
    Exact
    [44]
    Suffix
    , с изм.); при использовании комбинированной антитромботической терапии следует осуществлять защиту желудка с помощью ингибитора протонного насоса. * По возможности следует избегать имплантации стентов, выделяющих лекарства; если подобный стент все-таки установлен, необходима более длительная тройная антитромботическая терапия. 5 938 больных (11 334 человеко-лет), перенесших острый ко
    (check this in PDF content)

  24. Start
    17640
    Prefix
    , применение сочетания варфарина с целевыми значениями МНО > 2 по сравнению с монотерапией АСК ассоциировалось с более низкой ежегодной частотой ИМ (относительный риск (ОР) 0,56 при 95% границах ДИ 0,46–0,69), ишемического инсульта (ОР 0,46 при 95% границах ДИ 0,27–0,77) и реваскуляризации миокарда (ОР 0,80 при 95% границах ДИ 0,67–0,95)
    Exact
    [34]
    Suffix
    . При этом кривые накопления случаев ИМ продолжали расходиться в пользу сочетания варфарина с АСК по крайней мере на протяжении 5,5 лет терапии, а снижение относительного риска ИМ и ишемического инсульта происходило во всех исследованиях вне зависимости от их продолжительности и варианта ОКС.
    (check this in PDF content)

  25. Start
    19729
    Prefix
    результаты 14 контролируемых исследований, включавших в совокупности 25 307 больных, перенесших ОКС, применение варфарина с целевым МНО 2–3 в сочетании с АСК по сравнению с монотерапией АСК обеспечивало снижение частоты суммы случаев смерти, не смертельного ИМ и не смертельного тромбоэмболического инсульта (ОР 0,73 при 95% границах ДИ 0,63–0,84; р < 0,0001)
    Exact
    [35]
    Suffix
    . Это преимущество было достигнуто за счет положительного влияния на частоту не смертельного ИМ и не смертельного инсульта, в то время как различий по общей смертности между группами не было.
    (check this in PDF content)

  26. Start
    20948
    Prefix
    об эффективности и безопасности монотерапии антагонистами витамина К с более высокими целевыми значениями МНО (около 3) после ОКС получены в исследованиях ASPECT-2 и WARIS II. В многоцентровое рандомизированное открытое исследование ASPECT-2 были включены 999 больных с ИМ или нестабильной стенокардией, перенесенными в ближайшие 8 недель
    Exact
    [36]
    Suffix
    . При учете суммы случаев смерти, ИМ или инсульта вплоть до 26 (медиана 13) месяцев сочетание низкой дозы АСК (80 мг/сут) с антагонистом витамина К (фенпрокумон или аценокумарол) с целевым МНО 2–2,5 (медиана во время исследования 2,4) оказалось сопоставимо c антагонистами витамина К при целевом МНО 3−4 (медиана во время исследования 3,2), и оба этих подхода пре
    (check this in PDF content)

  27. Start
    22280
    Prefix
    Аналогичный результат был практически одновременно получен и в более крупном открытом многоцентровом рандомизированном исследовании WARIS II на 3 630 больных, госпитализированных с острым ИМ
    Exact
    [37]
    Suffix
    . Сумма случаев смерти, не смертельного ИМ и кардиоэмболического инсульта на протяжении в среднем 4 лет на фоне монотерапии АСК в дозе 160 мг/сут составила 20,0%, на фоне сочетания АСК в дозе 75 мг/сут с варфарином с целевым МНО 2–2,5 (в среднем во время исследования 2,2) – 15,0% (отношение частот 0,71 при 95% границах ДИ 0,60–0,83; р = 0,001), при монотерапии варфарином с це
    (check this in PDF content)

  28. Start
    23403
    Prefix
    Частота крупных не смертельных кровотечений составляла 0,17% при монотерапии АСК и по 0,62% для каждого из вариантов более активной антитромботической терапии на каждый год лечения соответственно (р < 0,001). Зависимость эффекта антагонистов витамина К от избранных целевых значений МНО иллюстрируют также результаты исследования CARS
    Exact
    [38]
    Suffix
    . В этом многоцентровом рандомизированном двойном слепом исследовании у 8 803 больных, недавно перенесших ИМ, сопоставлялась монотерапия АСК в дозе 160 мг/ сут и сочетание АСК в дозе 80 мг/сут с фиксированными дозами варфарина 1 или 3 мг (у абсолютного большинства больных в ходе исследования МНО оказалось < 2).
    (check this in PDF content)

  29. Start
    24551
    Prefix
    метаанализа 3 исследований, выполненных на больных с коронарной болезнью сердца и включавших в совокупности 8 435 больных, добавление антагониста витамина К с МНО < 2 к АСК по сравнению с монотерапией АСК не способствовало снижению смертности, частоты ИМ или инсульта, но приводило к увеличению риска крупных кровотечений в 1,3 раза (95% границы ДИ 1–1,8)
    Exact
    [33]
    Suffix
    . Результаты рандомизированных контролируемых исследований в последующем были дополнены сведениями, полученными в широкой врачебной практике. Так, результаты анализа базы данных национального регистра в Дании, включавшей сведения о 40 812 больных, прошедших через стационар в 2000–2005 гг. с впервые возникшим ИМ, при учете наличия других факторов риска, ОР
    (check this in PDF content)

  30. Start
    25060
    Prefix
    Так, результаты анализа базы данных национального регистра в Дании, включавшей сведения о 40 812 больных, прошедших через стационар в 2000–2005 гг. с впервые возникшим ИМ, при учете наличия других факторов риска, ОР смерти больных, которым предписывалась монотерапия АСК или клопидогрелом, был одинаков (рис. 1)
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Выписка рецептов на сочетание АСК с клопидогрелом, сочетание АСК с антагонистом витамина К, а также монотерапию антагонистами витамина К ассоциировалась с более низкой смертностью.
    (check this in PDF content)

  31. Start
    26370
    Prefix
    в сравнении с монотерапией АСК могла быть обусловлена поддержанием более высоких целевых значений МНО после ОКС, поскольку при анализе результатов применения варфарина в том же регистре у больных с фибрилляцией предсердий, где целевые значения МНO составляют 2−3, заметных различий по частоте кровотечений между указанными подходами не было
    Exact
    [39]
    Suffix
    . Кроме того, в эпидемиологическом исследовании, выполненном методом «случай – контроль» на 8 309 больных, риск кровотечения из пептической язвы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта при монотерапии этими лекарственными средствами был сопоставимым и в обоих случаях увеличивался примерно в 3 раза [14].
    (check this in PDF content)

  32. Start
    26697
    Prefix
    Кроме того, в эпидемиологическом исследовании, выполненном методом «случай – контроль» на 8 309 больных, риск кровотечения из пептической язвы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта при монотерапии этими лекарственными средствами был сопоставимым и в обоих случаях увеличивался примерно в 3 раза
    Exact
    [14]
    Suffix
    . Таким образом, согласно накопленным фактам антагонисты витамина К как минимум не уступают АСК в способности предотвращать повторные тромботические коронарные осложнения и обладают преимуществом по способности предотвращать кардиоэмболические и венозные тромбоэмболические осложнения.
    (check this in PDF content)

  33. Start
    28327
    Prefix
    Было проведено непрямое сопоставление 10 исследований по изучению сравнительной эффективности и безопасности сочетания АСК с варфарином при целевом МНО 2−3 или сочетания АСК с клопидогрелом (исследования CURE, CLARITY-TIMI 28, COMMIT) с монотерапией АСК
    Exact
    [40]
    Suffix
    . Существенных различий по влиянию добавления к АСК варфарина или клопидогрела на сумму случаев смерти, ИМ, инсульта и крупных кровотечений, а также смерти и ИМ, взятых по-отдельности, не найдено.
    (check this in PDF content)

  34. Start
    29613
    Prefix
    В среднем 276 дней Относительный рисксучетомдругих факторов риска доверительного интервалаи95% границы 1,33 (1,11-1,59) 1,23 (0,94-1,61) 1,47 (1,28-1,69) 1,84 (1,51-2,23) 3,52 (2,42-5,11) 4,05 (3,08-5,33) Рисунок 2. Риск госпитализации с кровотечением или смерть от кровотечения у выписанных из стационара с первым инфарктом миокарда, по данным национального регистра в Дании (n = 40 812)
    Exact
    [13]
    Suffix
    МНО 2−3 вместо клопидогрела на каждые 100 больных ожидается предотвращение 17 тромбоэмболических инсультов ценой дополнительного возникновения 3 крупных кровотечений. Очевидно, что с учетом доказанного ранее преимущества варфарина перед сочетанием АСК с клопидогрелом в профилактике ишемического инсульта и артериальных тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсе
    (check this in PDF content)

  35. Start
    30173
    Prefix
    Очевидно, что с учетом доказанного ранее преимущества варфарина перед сочетанием АСК с клопидогрелом в профилактике ишемического инсульта и артериальных тромбоэмболий у больных с фибрилляцией предсердий и сердечно-сосудистыми факторами риска
    Exact
    [41]
    Suffix
    это свидетельствует о предпочтительности режима вторичной профилактики, основанного на варфарине, после ОКС у больных с повышенным риском кардиоэмболических осложнений. Судить о сравнительной эффективности и безопасности сочетания АСК с варфарином или монотерапии варфарином и сочетания АСК с тикагрелором или прасугрелом в настоящее время не представляется возможным.
    (check this in PDF content)

  36. Start
    31690
    Prefix
    тройной антитромботической терапии при сравнении с сочетанием АСК и клопидогрела не способствовало снижению общей смертности (ОР 1,0 при 95% границах ДИ 0,82−1,22), однако уменьшало опасность не смертельного рецидива ИМ (ОР 0,69 при 95% границах ДИ 0,54−0,88) и не смертельного (по-видимому, в основном кардиоэмболического) инсульта (ОР 0,56 при 95% границах ДИ 0,39−0,82)
    Exact
    [10]
    Suffix
    . С другой стороны, ОР крупных внечерепных кровотечений при этом увеличился в 2,37 раза (95% границах ДИ 1,62−3,47). В абсолютном выражении на каждую 1 000 леченных больных удавалось предотвратить 18 случаев не смертельного ИМ или инсульта ценой возникновения 15 крупных кровотечений.
    (check this in PDF content)

  37. Start
    33920
    Prefix
    подъемами сегмента ST выполнялось первичное чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ), показал, что сочетание АСК, тиенопиридина и антагониста витамина К по сравнению с сочетанием АСК с тиенопиридином не сопровождалось снижением смертности, частоты рецидивов ИМ и возобновления ишемии, требующей повторного инвазивного вмешательства на том же сосуде (рис. 3)
    Exact
    [42]
    Suffix
    . При этом на фоне тройной антитромботической терапии была существенно выше частота инсульта, удвоилась частота крупных кровотечений и имелась тенденция к более частому возникновению тромбоза стента.
    (check this in PDF content)

  38. Start
    34733
    Prefix
    По данным уже упомянутого анализа национального регистра в Дании применение сочетания АСК, клопидогрела и антагониста витамина К не способствовало изменению смертности, но приводило как минимум к 4-кратному увеличению ОР серьезных кровотечений (рис. 1 и 2)
    Exact
    [13]
    Suffix
    . Таким образом, хотя есть свидетельства дополнительной пользы при профилактике ишемических (тромботических) осложнений после ОКС при добавлении антагониста витамина K к сочетанию АСК и клопидогрела, ожидаемый положительный эффект может полностью нивелироваться увеличением частоты клинически значимых кровотечений (последствия которых могут оказаться как минимум столь же неблаг
    (check this in PDF content)

  39. Start
    36074
    Prefix
    В настоящее время единственным признанным основанием для длительного применения сочетания АСК, клопидогрела и антагониста витамина К после ОКС является коронарное стентирование у больных, нуждающихся в длительном применении антикоагулянтов. Их доля среди подвергнутых коронарному стентированию может составлять 5−10%
    Exact
    [43]
    Suffix
    . При этом из-за высокого риска кровотечений предлагают использовать подобное сочетание лекарственных средств максимально короткое время: как минимум 1 месяц после установки голометаллического стента и как минимум 6 месяцев после установки стента, выделяющего антипролиферативные лекарства [44].
    (check this in PDF content)

  40. Start
    36397
    Prefix
    При этом из-за высокого риска кровотечений предлагают использовать подобное сочетание лекарственных средств максимально короткое время: как минимум 1 месяц после установки голометаллического стента и как минимум 6 месяцев после установки стента, выделяющего антипролиферативные лекарства
    Exact
    [44]
    Suffix
    . В дальнейшем на срок до 1 года после ОКС советуют перейти на сочетание двух антитромботических препаратов (антагонист витамина К в сочетании с клопидогрелом или АСК), а затем оставить монотерапию антагонистами витамина К с МНО 2−3 (при сохранении потребности в антикоагулянтах), АСК или клопидогрелом.
    (check this in PDF content)

  41. Start
    36959
    Prefix
    У больных с фибрилляцией предсердий и, возможно, венозными тромбоэмболическими осложнениями через 1 год после ОКС допустимо использовать также монотерапию новыми пероральными антикоагулянтами (без добавления к ним АСК)
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Вместе с тем с учетом приведенных выАСК + тиенопиридин АСК + тиенопиридин + ант. вит. К(n=126) независимый предиктор крупного кровотечения за 30 суток и 1 год p = 0,005 p = 0,082 p = 0,097 p = 0,89p = 0,64p = 0,008 0 5 10 15 20 43,74,84,13,3 0,9 6 3,3 7,36,9 16,7 7,5 Рисунок 3.
    (check this in PDF content)

  42. Start
    37476
    Prefix
    К(n=126) независимый предиктор крупного кровотечения за 30 суток и 1 год p = 0,005 p = 0,082 p = 0,097 p = 0,89p = 0,64p = 0,008 0 5 10 15 20 43,74,84,13,3 0,9 6 3,3 7,36,9 16,7 7,5 Рисунок 3. Тройная антитромботическая терапия после первичного ЧКВ при остром коронарном синдроме с подъемами ST. Исследование HORIZONS-AMI (n = 3 320): исходы за 1 год
    Exact
    [42]
    Suffix
    ше данных существует стремление в принципе отказаться от тройной антитромботической терапии после коронарного стентирования. Первое клиническое испытание, показавшее возможность отказа от одного из ее компонентов, было опубликовано в 2013 г. [45].
    (check this in PDF content)

  43. Start
    37854
    Prefix
    Исследование HORIZONS-AMI (n = 3 320): исходы за 1 год [42] ше данных существует стремление в принципе отказаться от тройной антитромботической терапии после коронарного стентирования. Первое клиническое испытание, показавшее возможность отказа от одного из ее компонентов, было опубликовано в 2013 г.
    Exact
    [45]
    Suffix
    . В многоцентровое открытое исследование WOEST было включено 573 больных, имевших показания к длительному использованию антикоагулянтов и подвергнутых коронарному стентированию. ОКС имели 27% из них.
    (check this in PDF content)

  44. Start
    40219
    Prefix
    при добавлении очень низкой дозы одного из новых пероральных антикоагулянтов (ривароксабана) к сочетанию АСК и клопидогрела в исследовании ATLAS ACS2-TIMI 51 (очевидно, в данной ситуации выбранная доза антикоагулянта не привела к критическому увеличению частоты клинически значимых кровотечений, способному нивелировать пользу подобного сочетания лекарственных средств)
    Exact
    [46]
    Suffix
    . Поэтому не исключено, что сочетание одного антиагреганта c полной дозой антикоагулянта по способности предотвращать тромбоз стентов окажется сопоставимым с сочетанием АСК как минимум с клопидогрелом при сохранении преимущества в профилактике кардиоэмболических и венозных тромбоэмболических осложнений.
    (check this in PDF content)

  45. Start
    40951
    Prefix
    Кроме того, оптимальная продолжительность двойной антиагрегантной терапии после коронарного стентирования окончательно не определена, в особенности при применении современных типов стентов, ряд из которых, судя по всему, обладает существенно меньшей тромбогенностью по сравнению со стентами, выделяющими сиролимус или паклитаксел
    Exact
    [47, 48]
    Suffix
    . Однако как бы то ни было, очевидно, что накопленных данных пока недостаточно для отказа от сложившихся стереотипов. Так, исследование WOEST было сравнительно небольшим и объединяло очень разные категории больных и многочисленные особенности их ведения, оставленные на усмотрение лечащего врача.
    (check this in PDF content)

  46. Start
    41379
    Prefix
    Так, исследование WOEST было сравнительно небольшим и объединяло очень разные категории больных и многочисленные особенности их ведения, оставленные на усмотрение лечащего врача. Изучение возможностей уменьшения длительности тройной антитромботической терапии продолжается
    Exact
    [47]
    Suffix
    . Так, помимо сопоставления 3 и 6-месячной, 6-месячной и более длительной тройной антитромботической терапии оценивается возможность ее сокращения вплоть до 6 недель (исследование ISAR-TRIPLE) [49].
    (check this in PDF content)

  47. Start
    41598
    Prefix
    Так, помимо сопоставления 3 и 6-месячной, 6-месячной и более длительной тройной антитромботической терапии оценивается возможность ее сокращения вплоть до 6 недель (исследование ISAR-TRIPLE)
    Exact
    [49]
    Suffix
    . Добавление пероральных антикоагулянтов к сочетанию АСК с прасугрелом или тикагрелором не изучено (в исследованиях TRITON и PLATO, доказавших приемлемость применения подобной комбинации лекарственных средств у ряда категорий больных с ОКС, потребность в использовании пероральных антикоагулянтов являлась одним из критериев невключения).
    (check this in PDF content)

  48. Start
    42699
    Prefix
    , и в дальнейшем применялась терапия, включающая АСК, антагонист витамина К и клопидогрел или прасугрел, оказалось, что частота крупных и мелких кровотечений у 21 больного, получавшего прасугрел, существенно выше, чем на клопидогреле (28,6 и 6,7% соответственно; ОР при учете наличия других предрасполагающих факторов 3,2 при 95% границах ДИ 1,1−9,1; p = 0,03)
    Exact
    [50]
    Suffix
    . При этом существенной разницы по частоте ишемических событий у пациентов, получавших прасугрел и клопидогрел, отмечено не было. Особенности практического использования антагонистов витамина К Чтобы обеспечить наилучший клинический результат при использовании антагонистов витамина К, необходимо учитывать, что их эффективность и безопасность критически зависят о
    (check this in PDF content)

  49. Start
    43719
    Prefix
    , смертность, частота суммы случаев инсульта и артериальных тромбоэмболий, ИМ, крупных кровотечений и геморрагического инсульта были наименьшими в случаях, когда на протяжении в среднем 16,6 месяцев МНО удерживалось в границах терапевтического диапазона (2−3) более, чем 75% времени, и оказались наиболее высокими, когда этот показатель не достигал 60%
    Exact
    [51]
    Suffix
    . Аналогичные наблюдения имеются и при использовании антагонистов витамина К по другим показаниям [52]. Известно, что более успешному поддержанию МНО в границах целевого диапазона, снижению частоты кровотечений и даже смертности способствует регулярное определение МНО самим больным с помощью портативных приборов (по крайней мере, в случаях, когда пациент
    (check this in PDF content)

  50. Start
    43834
    Prefix
    и геморрагического инсульта были наименьшими в случаях, когда на протяжении в среднем 16,6 месяцев МНО удерживалось в границах терапевтического диапазона (2−3) более, чем 75% времени, и оказались наиболее высокими, когда этот показатель не достигал 60% [51]. Аналогичные наблюдения имеются и при использовании антагонистов витамина К по другим показаниям
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Известно, что более успешному поддержанию МНО в границах целевого диапазона, снижению частоты кровотечений и даже смертности способствует регулярное определение МНО самим больным с помощью портативных приборов (по крайней мере, в случаях, когда пациент может быть этому обучен) [53].
    (check this in PDF content)

  51. Start
    44147
    Prefix
    Известно, что более успешному поддержанию МНО в границах целевого диапазона, снижению частоты кровотечений и даже смертности способствует регулярное определение МНО самим больным с помощью портативных приборов (по крайней мере, в случаях, когда пациент может быть этому обучен)
    Exact
    [53]
    Suffix
    . Особенно опасен период подбора дозы антагонистов витамина К, когда возможны существенные колебания МНО в ту или иную сторону. Этот уязвимый период может продолжаться вплоть до 3 месяцев от начала лечения.
    (check this in PDF content)

  52. Start
    44643
    Prefix
    Так, у больных с неклапанной фибрилляцией предсердий, ранее не принимавших антагонисты витамина К, в первые 3 месяца после начала подбора дозы частота крупных кровотечений была выше, чем при использовании антиагрегантов (сочетания АСК с клопидогрелом)
    Exact
    [41]
    Suffix
    . Согласно данным метаанализа 33 исследований, в первые 3 месяца лечения венозных тромбоэмболических осложнений частота крупных и внутричерепных кровотечений на фоне использования антагонистов витамина К была существенно выше, чем при более длительном их использовании [54].
    (check this in PDF content)

  53. Start
    44937
    Prefix
    Согласно данным метаанализа 33 исследований, в первые 3 месяца лечения венозных тромбоэмболических осложнений частота крупных и внутричерепных кровотечений на фоне использования антагонистов витамина К была существенно выше, чем при более длительном их использовании
    Exact
    [54]
    Suffix
    . Аналогичная закономерность отмечена и при начале использования варфарина в коагуляционной клинике, при этом особенно уязвимыми оказались больные старше 80 лет [55]. В целом представляется, что частота серьезных кровотечений в первые 3 месяца после начала лечения антагонистами витамина К как минимум сопоставима с ежегодной частотой подобных осложнений
    (check this in PDF content)

  54. Start
    45117
    Prefix
    венозных тромбоэмболических осложнений частота крупных и внутричерепных кровотечений на фоне использования антагонистов витамина К была существенно выше, чем при более длительном их использовании [54]. Аналогичная закономерность отмечена и при начале использования варфарина в коагуляционной клинике, при этом особенно уязвимыми оказались больные старше 80 лет
    Exact
    [55]
    Suffix
    . В целом представляется, что частота серьезных кровотечений в первые 3 месяца после начала лечения антагонистами витамина К как минимум сопоставима с ежегодной частотой подобных осложнений в дальнейшем.
    (check this in PDF content)

  55. Start
    46029
    Prefix
    мг) при ожидаемой повышенной чувствительности к нему, обусловленной, например, высоким риском кровотечений, старческим возрастом, хронической сердечной недостаточностью, болезнями печени, недавно перенесенной крупной операции, приемом препаратов, повышающих чувствительность к варфарину (в частности, амиодарона), а также неизвестной генетической чувствительностью
    Exact
    [52, 56]
    Suffix
    . Появляются свидетельства нежелательности замены одного препарата варфарина на другой. Так, при ретроспективном анализе сведений о 37 756 больных с фибрилляцией предсердий в базе данных страховых компаний США, включающей сведения о выписанных рецептах, оказалось, что любая смена производителя варфарина в процессе лечения была сопряжена с повышенным риском воз
    (check this in PDF content)

  56. Start
    46664
    Prefix
    компаний США, включающей сведения о выписанных рецептах, оказалось, что любая смена производителя варфарина в процессе лечения была сопряжена с повышенным риском возникновения геморрагических осложнений, с одной стороны, и тромботических, с другой, по сравнению с продолжением выписывания рецептов на препарат одного и того же производителя (оригинальный или генерик) (рис. 4)
    Exact
    [57]
    Suffix
    . Эта закономерность наиболее отчетливо проявлялась у больных с достаточно тяжелой сопутствующей патологией (значениями индекса сопутствующих заболеваний Charlson ≥ 3). Очевидно, такой результат заставляет сомневаться по крайней мере в сопоставимости доз препаратов варфарина разных производителей, необходимых для поддержания целевых значений МНО.
    (check this in PDF content)

  57. Start
    48129
    Prefix
    соблюдение двух условий: отмена парентерального введения антикоагулянта возможна (1) как минимум через 5 суток после начала приема антагониста витамина К и (2) не ранее, чем в при двух последовательных определениях с интервалом примерно в сутки МНО будет находиться как минимум на нижней границе терапевтического диапазона (для большинства показаний – 2 и выше)
    Exact
    [52]
    Suffix
    . Новые пероральные антикоагулянты Низкие дозы новых пероральных антикоагулянтов. Уже результаты предварительного изучения новых пероральных антикоагулянтов при ОКС, полученные в контролируемых клинических исследованиях 2 фазы, оказались настораживающими [58, 59].
    (check this in PDF content)

  58. Start
    48422
    Prefix
    Уже результаты предварительного изучения новых пероральных антикоагулянтов при ОКС, полученные в контролируемых клинических исследованиях 2 фазы, оказались настораживающими
    Exact
    [58, 59]
    Suffix
    . Так, при добавлении апиксабана или ривароксабана к АСК дозозависимо увеличивался риск клинически значимых кровотечений, хотя положительное воздействие на частоту ишемических осложнений в целом «перевешивало» это неблагоприятное воздействие.
    (check this in PDF content)

  59. Start
    49261
    Prefix
    Крупное исследование 3 фазы APPRAISEII с использованием апиксабана в дозе 5 мг 2 раза/сут было преждевременно остановлено после включения 7 392 больных с ОКС, имевших как минимум 2 дополнительных фактора риска неблагоприятного течения заболевания
    Exact
    [60]
    Suffix
    . Причиной послужило существенное увелиГеморрагические осложнения Тромботические осложнения Оригинальный→генерик Генерик→оригинальный Генерик→генерик Один генерик без перехода Только оригинальный препарат (сравнение) 1,51 Рисунок 4.
    (check this in PDF content)

  60. Start
    49669
    Prefix
    существенное увелиГеморрагические осложнения Тромботические осложнения Оригинальный→генерик Генерик→оригинальный Генерик→генерик Один генерик без перехода Только оригинальный препарат (сравнение) 1,51 Рисунок 4. Клинические последствия смены препарата варфарина у больных с впервые выявленной фибрилляцией предсердий. Ретроспективный анализ базы данных страховых компаний в США (n = 37 756)
    Exact
    [57]
    Suffix
    чение частоты крупных кровотечений (включая внутричерепные) на апиксабане, которое не компенсировалось снижением частоты повторных ишемических событий (суммы случаев сердечно-сосудистой смерти, ИМ и ишемического инсульта).
    (check this in PDF content)

  61. Start
    50405
    Prefix
    При этом в 81% случаев больные, по крайней мере в начале исследования, одновременно получали сочетание АСК и блокатора P2Y12 рецептора тромбоцитов (преимущественно клопидогрела). Более обнадеживающими оказались результаты многоцентрового двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с использованием ривароксабана ATLAS ACS 2–TIMI 51
    Exact
    [46]
    Suffix
    . 15 526 больных, недавно перенесших ОКС, были рандомизированы к приему ривароксабана в дозе 2,5 мг 2 раза/сут, 5 мг 2 раза/сут или плацебо длительностью до 31 (в среднем 13) месяцев.
    (check this in PDF content)

  62. Start
    52366
    Prefix
    Кроме того, смертельных кровотечений при использовании более высокой дозы ривароксабана возникало больше, чем у рандомизированных к приему 2,5 мг 2 раза/сут. В итоге при обсуждении возможности добавления ривароксабана к сочетанию АСК с клопидогрелом рассматривают только очень низкую дозу препарата (2,5 мг 2 раза/сут)
    Exact
    [8]
    Suffix
    . Причины такого несовпадения результатов двух крупных клинических испытаний до конца не ясны. Среди возможных объяснений – более «удачные» критерии отбора больных ATLAS ACS 2–TIMI 51 (включение больных без чрезмерно высокого риска кровотечений), а также выбор более «подходящей» (не слишком высокой) дозы препарата.
    (check this in PDF content)

  63. Start
    53199
    Prefix
    Очевидно, если указанный подход в принципе оправдан, для реализации его преимуществ требуется особая тщательность при отборе больных, для которых соотношение пользы и риска кажется приемлемым
    Exact
    [8]
    Suffix
    . «Портрет» такого больного еще предстоит детализировать. На основании исследования ATLAS ACS 2–TIMI 51 представляется, что кандидаты для добавления к сочетанию АСК и клопидогрела очень низкой дозы ривароксабана после окончания стандартного периода лечения парентеральными антикоагулянтами – это стабилизированные больные с ОКС без стойких подъемов сегмента
    (check this in PDF content)

  64. Start
    55801
    Prefix
    В 2012 г. опубликован метаанализ баз данных 7 рандомизированных плацебоконтролируемых исследований новых пероральных антикоагулянтов, включавших в совокупности 31 286 больных с ОКС
    Exact
    [61]
    Suffix
    . Показано, что хотя их добавление к антиагрегантам способствует умеренному снижению риска совокупности ишемических событий (ОР 0,86 при 95% границах ДИ 0,79−0,94) и случаев определенного или возможного тромбоза стентов (ОР 0,72 при 95% границах ДИ 0,56−0,92), этому положительному эффекту противостоит диспропорциональное («драматическое») увеличение ОР крупных кровотечений по крите
    (check this in PDF content)

  65. Start
    56975
    Prefix
    В 2013 г. опубликован еще один метаанализ 7 опубликованных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований 2 и 3 фаз, включавших в совокупности 30 866 больных с ОКС, у 13,4% из которых использовалась монотерапия АСК, а у 86,6% применялось сочетание АСК с клопидогрелом
    Exact
    [62]
    Suffix
    . При учете суммы случаев смерти, ИМ или инсульта, с одной стороны, и совокупности крупных и некрупных кровотечений, требующих медицинского внимания, с другой, добавление новых пероральных антикоагулянтов к монотерапии АСК ассоциировалось со снижением риска сердечно-сосудистых осложнений (ОР 0,70 при 95% границах ДИ 0,59−0,84), с одной стороны, и умер
    (check this in PDF content)

  66. Start
    58332
    Prefix
    В итоге авторы полагают, что полученные данные могут свидетельствовать о перспективности изучения добавления новых пероральных антикоагулянтов к монотерапии эффективными антиагрегантами, или при укороченном использовании сочетания АСК и клопидогрела
    Exact
    [62]
    Suffix
    . Вместе с тем с учетом многочисленных факторов, способных повлиять на результат применения новых пероральных антикоагулянтов, представляется, что данные метаанализов характеризуют общую тенденцию, но не исключают возможности использования некоторых препаратов этой группы при определенных обстоятельствах, если в соответствующих клинических исследованиях для ни
    (check this in PDF content)

  67. Start
    59128
    Prefix
    Высокие дозы новых пероральных антикоагулянтов при фибрилляции предсердий Доказано, что применение достаточно высоких доз новых пероральных антикоагулянтов по меньшей мере не уступает варфарину с целевым МНО 2−3 в профилактике кардиоэмболических осложнений при фибрилляции предсердий
    Exact
    [63−65]
    Suffix
    . Можно ли рассматривать их как альтернативный варфарину способ предотвращения тромботических осложнений также после недавно перенесенного ОКС (в качестве монотерапии или в добавление к АСК)?
    (check this in PDF content)

  68. Start
    60693
    Prefix
    Кроме того, при столь редких событиях надежность сопоставления их встречаемости с точки зрения статистики вызывает серьезные сомнения. В настоящее время любой из новых пероральных антикоагулянтов разрешено использовать в качестве монотерапии через 1 год после ОКС
    Exact
    [9]
    Suffix
    . Однако очевидно, что судить о возможности их применения в более ранние сроки после выраженного обострения коронарной болезни сердца не представляется возможным. В исследованиях апиксабана и ривароксабана при фибрилляции предсердий запрещалось одновременное использование сочетания АСК и производного тиенопиридина (клопидогрела).
    (check this in PDF content)

  69. Start
    61358
    Prefix
    В исследовании RE-LY сочетание дабигатрана с антиагрегантами (преимущественно монотерапией АСК) использовалось во время исследования у 27% больных; сочетание АСК с производным тиенопиридина (клопидогрелом) было возможным и к началу исследования применялось у 812 (4,5%) больных
    Exact
    [66]
    Suffix
    . Согласно полученным данным при сочетании и дабигатрана и варфарина с одним антиагрегантом увеличивался риск крупных кровотече•АСК75-100 ×1 + клопидогрел75 ×1 или прасугрел10 ×1* или тикагрелор90 ×2* (* если показаны; эффективнее, но чаще кровотечения) или • Антагонист витамина К с МНО 2-2,5 + АСК75 ×1 или • Антагонист витамина К с МНО 2,5-3,5 Наиболее эффективно, но больше кровотечени
    (check this in PDF content)

  70. Start
    67933
    Prefix
    Примечания: представленный подход предложен для больных с фибрилляцией предсердий, но, очевидно, может быть распространен и на другие случаи, когда есть необходимость в неопределенно долгом использовании антикоагулянтов (цит. по
    Exact
    [44]
    Suffix
    , с изм.); при использовании комбинированной антитромботической терапии следует осуществлять защиту желудка с помощью ингибитора протонного насоса; * по возможности следует избегать имплантации стентов, выделяющих лекарства; если подобный стент все-таки установлен, необходима более длительная тройная антитромботическая терапия. представляется неприемлемо высокой или его ожидаемые последс
    (check this in PDF content)